Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes
d’immunoglobuline
Type Randall
Prise en charge thérapeutique
B. Arnulf
Immuno-hématologie
Hôpital Saint Louis
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Randall RE, 1976 (AmJMed):
2 malades insuffisants rénaux terminaux,1 myélome à chaîne légère
Atteinte neuro et foie (2/2); gastrointestinale et cœur (1/2)
2/2 (kappa)
Atteinte rénale glomérulaire symptomatique ++++ (révélatrice)
syndrome néphrotique +hématurie microscopique, HTA
Insuffisance rénale
Atteinte cœur, foie, tube digestif, plexus choroïdes, poumon
LIGHT CHAIN DEPOSITION-RANDALL ET AL, Am J Med 1976
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Sicard et al, NDT 2014
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall sans proteinurie glomerulaire
• Présentation clinique
Age moyen : 54 ans
Insuffisance rénale : 90-100 %
HTA : 25-80 %
Protéinurie > 1 g/j : 75 %
Syndrome néphrotique : 20- 65 %
Hématurie microscopique : 30-60 %
En moyenne 2.7 ans avant dialyse, survie sans dialyse à 5 ans: 37%
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Ronco PM et al. In : Schrier, Gottschalk. Diseases of the Kidney, 2001 : 2205; Pozzi,AmJ KD, 2003
Dépôts extra rénaux
hépatiques (parfois HTP), cardiaques, SNP,
moëlle osseuse, rate, pancréas,thyroïde, glandes salivaires,
tractus gastro-intestinal, peau, poumons ….
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Atteinte Cardiaque
ECG: trouble rhytme et conduction, microvoltage
Echo: Hypertrophie, Aspect brillant, Septum épaissi >12 mm
IRM ?
NT-ProBNP et Troponine
Parfois cliniquement isolée et révélatrice
Rechercher amylose associée (30%)
Transplantation +++
3 formes
Nodulaire (12/22), 55 ans 0.7 à 4 cm, M/F 2/3
Diffuse (10/22), 58 ans M/F 2/1
Bulleuse/Kystique, 29 ans M/F 1/3
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
1 ou plusieurs nodules, Meilleur
pronostic,Myelome,MGUS,Lymphoplasm.
Macro W, MALT (50%)
Association à Amylose, Insuf. Rénale
Myelome,MGUS,Lymphoplasmo/Macro W,
MALT (67%)
Femme>homme jeune, rapidement
progressif (# LAM), transplantation
Hv4-34/Kappa V1, BALT localisé, Ag driven ?
Localisations pulmonaires
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Localisations pulmonaires
http://ajrccm.atsjournals.org/content/vol173/issue7/images/large/777fig1.jpeg
- Hémopathie associée : - Myélome multiple (30 - 65 %) (série autopsique L/HCDD dans 5% des myélomes ) - MGUS/MM stage I - Waldenström - Plasmocytose médullaire > 5 % : 50 - 90 % Toujours rechercher: Amylose associée (cœur, poumon +++) ( 10%) Néphropathie à cylindres myélomateux ( 30-50%)
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Myeloma cast
nephropathy Light chain
precipitation
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
Tamm-Horsfall
protein
AL amyloidosis
LCDD
• Histologie - M.O.: Epaississement et dépôts (rouge Congo-) des membranes
basales tubulaires (distales ++) , glomérulaires, vasculaires
Glomérulosclérose nodulaire (constante si HCDD)
- IF: Dépôts linéaires
Membranes basales tubulaires > glomérulaires,
vasculaires et capsule de Bowman
LCDD: k (65%) > l
HCDD : g1 > g3 > g4 (délétion CH1 ± CH2). a rare
- M.E: Dépôts granulaires amorphes
Versant externe membranes basales tubulaires
Versant interne MBG ou lamina densa
- Association amylose AL (10 %), NCM (33-50 %)
Mougenot B, Ronco P. In: La biopsie rénale. Droz D, Lantz B, eds. 1996 ; 237-65.
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
HE IF
ME HCDD. Anti-gamma x 400
LCDD. Microscopie électronique
x 2000 x 5.000
Néphropathies et Ig monoclonales de type Randall
Néphropathies avec dépôts non-organisés (granulaires
amorphes) d’Ig monoclonales
Dépôts amorphes de type Randall (MIDD) Dépôts amorphes non-Randall
Chaîne légère Chaîne lourde Chaine légère IgM IgG1 Chaîne légère l
(k > l) délétion CH1 ou + chaîne lourde IgA IgG2
délétion CH1 + CH2 tronquée IgG3
(k > l)
LCDD HCDD LHCDD - Dépôts d’Ig monoclonales
de type non-Randall
- Maladie de Waldenström
Preud’homme et coll. Kidney Int 1994, Meier et al., Hématologie 2002
- Composant monoclonal sérique et/ou urinaire : 70- 80 % ( # 100% avec
FLC)
Ratio k/l: 3-4/1
LCDD : fréquence du sous-groupe de variabilité Vk IV
Glycosylation (polymerisation), résidus hydrophobes (matrice extracellulaire)
HCDD : chaîne g délétion constante CH1 (+ CH2 possible)
Chaîne lourde g tronquée formant une Ig entière (LHCDD) ou
circulante seule
Activation fréquente du complément : CH50, C3, C4 (Cgamma3)
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Myeloma cast
nephropathy Light chain
precipitation
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
Tamm-Horsfall
protein
Fanconi
syndrome
AL amyloidosis
LCDD
The time has come for a term that separates MM and MGUS from monoclonal
gammopathies that result in renal damage.
MGRS: the monoclonal protein is playing a direct role in the kidney disease
MGUS: cases where no connection to end organ damage can be demonstrated.
This distinction will hopefully alert the physician to the seriousness of these conditions
and clarify the role of chemotherapy.
Leung et al., Blood 2012
Age
Degré d’insuffisance rénale au diagnostic
Syndrome tumoral (MGRS, MM, MW)
Atteinte extra-rénale (cœur+++)
Réponse hématologique et rénale au traitement
Maladie des dépôts d’Ig/type Randall (MIDD)
Facteurs pronostiques
MM Extra rénale Pozzi,AmJ KD, 2003
Lin., AmJ N, 2001
LCDD vs LCDD+NCM LCDD vs LCDD+NCM
OS OS
OS RS
Randall (MIDD): Facteurs pronostiques
Dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Traitement •Traitement symptomatique
HTA
Insuffisance rénale
Syndrome néphrotique
•Traitement de la prolifération plasmocytaire associée
MGRS
Myélome
Waldenström/MALT
•Traitement d’ « organe »
Transplantation rénale, cœur….poumon
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’Ig/ Type Randall
Traitement
Référence: Traitement intensif
n Age/
sex
MLP Réponse
Immuno
Réponse
organe
Follow up
Saint Louis
2004
11 (10 MM)
42
7H
140(7)
TBI(4)
PR: 7/10
VGPR:3
CR: 1
Rein 4/11
Cœur 4/4
Foie 2/2
51 mois
3 patients
Retraités (MM)
Boston
2006
5 (2MM)
44,5
5H
200(4)
140(1)
CR
83%
Rein 2/5
Cœur 1
12 (4-29)
New York
2008
7 50
6H
140 6CR
Renal 5/7 23.6 mois
Mayo clinic
2008
6 (3MM)
43.5
4H
140 VGPR
92%
Rein 5/6
95%
31.7 mois
Toronto
2011 8 (2MM)
48 140(7)
200(1)
PR 40%
CR: 1
Rein 7/8
26 mois
(2-40)
Mayo Clinic
2012
16 55 - - Rein 57% 25 mois
Dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Traitement
Mayo clinic, 2008
http://ndt.oxfordjournals.org/content/vol23/issue6/images/large/gfm918fig1.jpeghttp://ndt.oxfordjournals.org/content/vol23/issue6/images/large/gfm918fig2.jpeg
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Traitement
Bortezomib ? Bortezomib-Endoxan-Dex ?
Rationnel : inhibition protéasome
-Inhibition de la réponse au «stress »: Unfolded Protein Response
Inhibition de l’activation d’XBP1
-Inhibition de l’activation de NFkB
Diminution de la prolif. cell. mésangiales et de la glomérulosclérose
Pas d’adaptation de doses en cas d’insuffisance rénale
VD: 4 malades , 2 au diagnostic
6 cures
2CR, 2PR, reponse creat ¾
3 pts: HDT post velcade, vivants à 18 mois
1 non HDT rechute 2 mois ap velcade
Maladie des dépôts de chaînes légères/lourdes d’immunoglobuline
Type Randall
Traitement
Bortézomib (Velcade°)
Kastritis et al, 2009
Kastritis et al, 2009 vers V (C) D x3 cures +/- High dose Melphalan
Bortezomib / LCDD
Bortezomib / LCDD
all LCDD HCDD LHCDD
Patients (n=) 49 35 (71.5%) 12 (24.5%) 2 (4%)
Age (years) 64.2 (54.8-71.4) 63.3 (54.3-68.3) 66.7 (59-74) 53.7 (51.8-55.6)
Male/female ratio 1.2 0.94 3 1
MGRS (n=)
38
26
12
0
Symptomatic
Myeloma (n=) 10 (20%) 7 1 2
Waldenstrom
macroglobulinemia 1 1 0 0
Number of cycles (n=) 4.5 (3-6) 4 (3-6) 6 (4.5-6) 6.5 (5.25-7.75)
BD 25 (51%) 20 (57%) 6 (50%) 0
CyBorDex 18 (36.7%) 12 (34%) 5 (41.7%) 1 (50%)
BTD 5 (10%) 3 (8.6%) 1 (8.33%) 1 (50%)
BRD 1 (2%) 1 (2.9%) 0 0
ASCT 18 (36.7%) 13 (37%) 3 (25%) 2 (100%)
Traitement
Cohen et al., unpublished 2014
Cohorte française (7 centres dont CDR Poiters, Limoges et CDC Amiens, Saint-Louis + Necker,)
Bortezomib / LCDD all LCDD HCDD LHCDD
Number of patients 49 35 (71.5%) 12 (24.5%) 2 (4%)
Hematological
response CR (n=5), VGPR
(n=27), PR (n=8),
NR (n=4)
>VGPR 65%
CR (n=3), VGPR
(n=20), PR (n=6),
NR (n=3)
>VGPR 65%
CR (n=2), VGPR
(n=5), PR (n=2), NR
(n=1) >VGPR 65%
VGPR (n=2),
Renal response 26 (53%) 18 (51%) 7 (58%) 2 (100%)
Median serum
creatinin at last follow
up (mmol/L)
166.5 ( 140-263) 168 (144-259) 132 (112-164) 122 (112.5-131.5)
Median 24 hour
proteinuria at last
follow up(g)
0.21 (0.17-0.77) 0.21 (0.18-0.87) 0.23 (0.13-0.73) 0.135 (0.02-0.7)
ESRD at last follow up 9 (18.75%) 7 (11.4%) 2 (16.7%) 0
death 5 (10%) 3 (8.5%) 2 (16.7%) 0
Follow up (months) 54 (10- 84) 60 (7-84) 22 (11-32) 6 (4.8-7.2)
Peripheral
neuropathy
Grade
MIDD: survie rénale et survie globale
Pozzi,AmJ KD, 2003, Cohen, unpublished
survie rénale survie globale
2014: Etude prospective phase II
Schéma thérapeutique
• Induction : VCD 3 à 4 cycles / 21j
(Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexa) V1.3 mg/m2 S/Cut + Dexa 20 : J1-2 J4-5 J8-9 J11-12; C: 500 mg J1 J8 per os
• Analyse de la réponse hématologique et rénale :
- Réponse hématologique et rénale (créat < 170 μmol/l) Et plasmocytes ≥10% au diag, âge
Insuffisance rénale
HTA ? Hématurie ?
signes extra rénaux
Protéinurie
EPU Alb
Albuminurie >40%
(>1g/24h)
Albuminurie < 30-40%
(
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
AL amyloidosis
MIDD, others
Fanconi
syndrome Myeloma cast
nephropathy
Petit clone B
sans hémopathie avérée
+ néphropathie
= MGRS (« Monoclonal Gammopathy
of renal significance»)
Hematologic and Renal
Response by Therapy (MM) Hematologic Renal
OR/> VGPR
MP/VAD/VCMP 39% 26%
MP 35%/4% 34%
VMP 71%/30% 44%
BDD 72%/53% 62%
RD 55%/29% 72%
TD + ASCT 74%*/42% 74%
MYRE
Prise en charge thérapeutique de l’IR dans le MM
1 – Insuffisance rénale modérée et MM au diagnostic:
• 200 patients randomisés: CBD vs BD
2 – Insuffisance rénale sévère et MM au diagnostic:
• 90 patients dialysés (PBR = néphropathie à cylindres)
déplétion CLL par membrane HPC vs HD standard
Frank Bridoux + Jean Paul Fermand
POEMS Syndrome
Prise en charge thérapeutique
- Polyneuropathie
- Organomégalie
- Endocrinopathie
- gammapathie Monoclonale
- Signes cutanés
rare ( Europe/U.S.
mean age # 50 yrs, M/F 2/1
POEMS syndrome
Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale
Critères majeurs Critères mineurs
Polyneuropathie Organomégalie (splénomégalie,
hépatomégalie ou lymphadénopathie
Hémopathie B monoclonale (presque toujours λ) Oedèmes, épanchements pleuraux ou
ascite
Lésions osseuses ostéocondensantes Endocrinopathie (anomalies thyroïdiennes,
insuffisance surrénales, hypophysaire ou
gonadique, hyperparathyroïdie, diabète)
Maladie de Castleman Anomalies cutanées (hyperpigmentation,
hypertrichose, angiomes cutanés
gloméruloïdes, érythroses, acrocyanose,
flush, ongles blancs)
Elévation du taux sérique de VEGF Œdèmes papillaires
Thrombocytose/polyglobulie
POEMS: diagnostic
Dosages VEGF (pg/ml)
3760 700 1400 432 561 pg/ml
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
(A.Jaccard, Limoges, 2008)
POEMS : polyneuropathie
• 100 % (Pas de POEMS sans neuropathie)
• le + svt = le premier symptôme
• D’abord sensitive puis motrice,
distale, symétrique, d’évolution progressive et ascendante
• Pfs très invalidante
• ± œdème papillaire
hyperprotéinorachie sans hypercytose
uncompacted myelin
• EMG: neuropathie le + svt mixte axonale & démyelinisante
POEMS: Monoclonal plasma cell proliferation
• Asymptomatique
• Lésion(s) osseuse(s) (50-100%)
ostéocondensante totalement ou partiellement
unique (50%) or multiple pelvis +++, rachis et/ou côtes
Multiple osteosclerotic lesions of the pelvis
+++ bone window of CT scan
POEMS
Lésions ostéocondensantes
Habituellement, infiltration plasmocytaire (PC) médullaire < 5%
rarement, infiltration PC ou lympho-PC sans lésion osseuse
Ig monoclonale : 75-100%
IgA (45%), IgG (35%),
taux serique median # 10g/L
le + svt taux normal des Ig polyclonales
CL : (presque) toujours l
POEMS: Monoclonal plasma cell proliferation
POEMS
Prolifération plasmocytaire
Polyneuropathie
Autres manifestations
Organomégalie (foie, rate, adénopathies)
endocrinopathie (hypothyroïdoe, diabète,hypogonadisme)
atteintes cutanées (angiome, hypertrichose,scleroderm., hyperpigmentation
œdèmes (papillaire, fuite capillaire, sereuses, ascite)
signes généraux
HTAP
POEMS : manifestations hématologiques
Thrombocytose (60-90%)
Polyglobulie (#15%)
Thromboses artérielles et veineuses
n=18/99, 10 veineuses, 11 artérielles (Mayo Clinic)
• Pas d’activité auto-anticorps connu
• Pas de dépôt d’Ig
• +++ augmentation du taux sérique de VEGF ds la majorité des cas
critère de diagnostic « majeur » (Mayo clinic)
POEMS syndrome: physiopathologie un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)?
Angiogenesis
angiomas
VEGF
Osteoblast sclerotic bone lesions
Endothelial lesion arteriopathy, pulmonary hypertension
Vascular permeability
neuropathy, edema
J Neurol, 2007
Pourquoi tjrs CL lambda?
préférentielle de 2 gènes Vl (Vl1 40*01 ou Vl1 44*01)?
28/35 pts
POEMS syndrome: Traitement?
• Maladie détectable dans la moelle ou non
• Au maximum 2 lésions osseuses ou non
POEMS: prise en charge thérapeutique
IMW 2013 – D’après Dispenzieri A et al., abstr. S5-1, actualisé
46
Correspondances en Onco-
Hématologie
Plasmocytose clonale médullaire ?
Évalu
ati
on
in
itia
le a
pp
rofo
nd
ie
Oui Non
> 2 lésions osseuses
Traitement
systémique
Irradiation des sites
concernés à dose curative
Me
ille
urs
so
ins
de
su
pp
ort
Oui Non
plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées) irradiation loco-régionale (au moins 40 grays)
POEMS syndrome: traitement
Traitement efficace amélioration des ≠ manifestations
lente pour les signes neuro., rapide pour les autres même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète
correlée au taux de VEGF
lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse)
high dose melphalan
+ autotransplantation
Standard dose chemo (alkylating
agents, dexamethasone, lenalidomide)
traitement “systémique” +++ diagnostic précoce
pour prévenir évolution
neuro irréversible
POEMS : traitement • Lésions osseuses non irradiables ou plasmocytose
médullaire ou pas de lésion osseuse
traitements intensifs avec autogreffe de
cellules souches
POEMS syndrome: traitement
Irradiation
locorégionale
45 Gys
(15-30 séances)
38/142 POEMS (1999-2011)
Humeniuk et al., Blood 2013
Mayo Clinic
• Survie à 4 ans : 97 %
• PFS à 4 ans : 52 %
• Facteurs de risque de rechute
- DLCO < 70 %
- Existence d’une protéinurie
• 100% des patients évaluables répondeurs
• Réponses hématologiques et cliniques +++++
Traitemement “classique” Autogreffe
POEMS syndrome: traitement
IMW 2013 – D’après Dispenzieri A et al., abstr. S5-1, actualisé
Correspondances en Onco-
Hématologie
Patients autogreffés pour un POEMS à la Mayo Clinic
SG
SSP
➜ Entre mars 1999 et octobre 2011 ; ASCT : n = 59
➜ Suivi moyen : 40 mois (0-147 mois)
(facteurs de risque de
rechute : IgG lambda
et PET +)
POEMS syndrome: autogreffe
POEMS: Nouveaux traitements
• Anti-VEGF
• Thalidomide
• Bortezomib
• Lenalidomide
POEMS: traitement par anti-VEGF (Bevacizumab)
(Badros et al, Blood, 2005)
POEMS: Avastin : toxicité
Chez 3/7 des patients publiés l’Avastin entraîne une
baisse du taux de VEGF mais
– aggravation neurologique et apparition
syndrome de fuite capillaire
– décès dans un tableau de défaillance multi-
viscérale dans les 4 à 9 semaines après la
première injection d ’Avastin
Kanai, Int J Med 2007
Chute brutale du taux de VEGF : • aggravation neurologique : apoptose
neurones
• fuite capillaire : apoptose des
cellules endothéliales et collapsus
d ’une grande quantité de néo-
vaisseaux
POEMS traitement:
Lenalidomide (Revlimid°)
• 1 cas publié dans Blood (A Dispenzieri) avec excellente évolution
• Série française rétrospective de 20 pts (15 centres)
11 hommes et 9 femmes, âge # 60 ans Lésions condensantes: 17 pts
IgA l: 13 pts, IgA k : 1 pt, IgG l 5 pt, FLC l : 1 pt
Royer et al, Am J Haematol, Mar 2013
Réponses : médiane 9 cycles tt (2 à 12)
Hémato : 19 / 20 évaluables, > 25%
Cliniques : 16 /20
VEGF : mesuré chez 17 pts Avant tt : 2400 pg/l (1196 – 10100)
A 1 an : 537 pg/l (304-3270)
(nle < 500 pg/l)
POEMS: Lenalidomide série française 20 malades
• Tolérance :
– 1 cas de thrombose, 1 DRESS syndrome, 8 neutropénie
• Survie :
– Avec un suivi médian de 19 mois (6-48) après le début
du Revlimid tous les patients sont vivants
4 pts ont rechuté de 9 à 18 mois après l’arrêt du Revlimid
Royer et al, Am J Haematol, Mar 2013
Patients éligibles:
vérification des
inclusions
Groupe 1: patients pouvant
être traité par irradiation ou
traitement intensif:
2 cycles Len-Dex
Groupe 2: tous les autres patients:
9 cycles Len-Dex
Irradiation
Traitement
intensif
Suivi
avec Len seul
(maintenance)
pendant un an
Suivi
pendant un an
(sans traitement)
Essai de phase II: association Revlimid-Dexamethasone dans
le syndrome POEMS
PHRC 2011
Protocole POEMS: Rev-Dex
Après 2 cycles de Revlimid
Temps de marche 10 mètres:
Avt tt : 15 sec
Après 1 cycle : 12 sec
Après 2 cycles : 10 sec
Après irradiation: 8 sec
• 20 patients inclus (+ 2 en attente)
• Mediane VEGF n=14
Avant traitement : 1618 pg/l (705-4517)
Après 1 cycle : 461 pg/l (132-2029)
Devant une neuropathie périphérique inexpliquée:
recherche d’une Ig monoclonale (IEF)
si IgG, IgA, BJ ou hypogammaglobulinémie
radiographies du squelette axial (bassin ++)
Devant un plasmocytome condensant ou mixte:
recherche d’une Ig monoclonale
recherche des signes d’un POEMS (EMG)
Diagnostic d’extension
incluant IRM du rachis et myélogramme
Dosage VEGF
POEMS syndrome: diagnostic
POEMS syndrome: Conclusions
• Traitement – importance d ’un diagnostic précoce
– Recherche d ’une lésion osseuse localisée ( irradiable)
– Traitement de référence = Intensification + autogreffe
• si lésions osseuses multiples
• si plasmocytose médullaire
• si irradiation d ’une lésion unique non efficace
– Si TT intensif impossible ou rechute : Lenalidomide?
– Dans tous les cas : protocole Revlimid/Dex
POEMS syndrome: Perspectives
• Traitement
Anticorps monoclonaux ?
anti CD38 (Daratumumab…)
• Physiopathologie
lien chaîne légère lambda et VEGF, autres
symptomes VEGF « indépendants »
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