LYMPHOMES NON HODGKINIENS

Quelques notions pour l’Interniste

Christophe BONNETHématologie Clnique

CHU Liège

Bruxelles, 15 décembre 2012

• Epidémiologie• Présentation clinique• Agents étiologiques• Classification• Diagnostic• Bilan initial • Facteurs pronostiques• Options thérapeutiques• Evaluation de la réponse• Conclusions

La TEP au 18FDG

Sommaire

EPIDEMIOLOGIE

• LNH = 5ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux cas en Belgique chaque année)

• LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe• Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le

siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation après 1995).

• Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de l’espérance de vie situation médicale de plus en plus fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o patients de plus de 60 ans).

Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:6524-6534

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

1. Adénopathie périphérique

• Circonstance de découverte la plus fréquente• Diagnostic différentiel

– Infection bactérienne/virale– Toxoplasmose– Lymphomes– Métastases d’une néoplasie «solide»

• Quand biopsier?

1. Adénopathie périphérique• Quand biopsier?

– Localisation– Diamètre, consistance, mobilité– Nombre, symétrie– Sensibilité– Signes inflammatoires généraux– Radiographie thoracique– Splénomégalie associée– Evolution, histoire clinique– Age

• Gastroscopie• Endoscopie digestive basse• Examen ORL• Examen neurologique• Altération de l’état général Symptômes généraux

• Altération de l’hémogramme• …

2. Autres

- Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois- Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois- Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse

AGENTS ETIOLOGIQUES

• Immunodeficience: -congénitale,-transplantation,

-agents immuno-suppresseurs, -maladies auto-immunes,

-VIH,• Pesticides• Agents infectieux:

-EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?)-helicobacter pylori, borrelia, chlamydia,

campylobacter, • Obésité• Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ?

Bosly A., BHS 2010

CLASSIFICATIONS

Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues

B CELL’S LYMPHOMAS: 90% T CELL’S LYMPHOMAS: 10%

-OMS 2008: Classification actuelle -Plus 50 entités différentes

Pronostics différents Traitements différents

DIAGNOSTIC

Diagnostic• Etape très importante• Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à

l’aiguille• Biopsie ganglion cervical APRES examen ORL comportant endoscopie• Travail d’équipe

Diagnostic: quelques exemples…• Histologie:

– Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la population tumorale, …

• Immunophénotype:

• Données de cytogénétique:– t (11;14)(q13;q32): L. à cellules du manteau– t (14;18)(q32;q21): L. folliculaire– t (8;14)(q24;q32): L. de Burkitt– t (2;5)(p23;q35): L. T anaplasique à grandes cellule ALK+

• Données de biologie moléculaire:– Cycline D1: L à cellules du manteau– c-MYC: L. de Burkitt

BILAN INITIAL

détermine la stade de la maladie évalue le pronostic évalue l’état général du malade

Stadification d’Ann Arbor

MALADIE LOCALISEE

MALADIE AVANCEE

Considérations générales • Antécédents personnels• Symptômes généraux• Examen clinique complet• Analyses sanguines

– Sang complet– Orientation générale (LDH)– Hépatites B & C, HIV, EBV – Β2 micro-globuline– Electrophorèse protéines sériques

• Aspiration médullaire et biopsie osseuse• CT scan thoraco-abdo-pelvien• ECG & ETT (anthracyclines!)• PET scan cf ci-dessous

Situations particulières• Ponction lombaire:

– L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite, mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH)

– L. à cellules du manteau “blastoïde”– L. de Burkitt et lymphoblastique

• Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité• L. à cellules du Manteau:

– Envahissement fréquent du tube digestif endoscopies hautement recommandées

– Examen ORL• L. de la Zone Marginale:

– Gastrique Helicobacter Pylori– Cutané Borrelia Burgdoferi – Intestinal Campylobacter Jejuni – Oculaire Chlamidia Psytaci

Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25:579-86

La TEP au 18 FDG

Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas

FACTEURS PRONOSTIQUES

Lymphomes T versus B

LBDGC Index Pronostique International (IPI)• IPI

– Stade III ou IV– ECOG >1– LDH > No– EN > 1– Age > 60 ans

• aaIPI – Stade III or IV– ECOG >1– LDH > No

HI

100

75

50

25

00 2 4 6 8 10

100

75

50

25

00 2 4 6 8 10

0-123

4-5

0

1

23

En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer l’intensité du traitement à administrer à chaque patient.

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:987-994

LYMPHOME FOLLICULAIREFollicular Lymphoma International Prognostic Index

• Low: 0-1 point• Intermediate: 2 points• High: ≥ 3 points

• Age > 60 ans• Stade III or IV• Taux d’Hb < 12 gr/%• LDH > No.• Sites ggl. > 4

Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004

LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAUMantle Cell International Prognostic Index• MIPI score = [0.03535 x age (yrs)] x age (yrs)] + 0.6978 (if ECOG > 1) +

[1.367 x log10(LDH/ULN)] + [0.9393 X log10(WBC count)]

• MIPI score “simplifié” Points Age (ans) ECOG (PS) LDH/No GB (Cell./mm³)

0 < 50 0 - 1 < 0.67 < 6700

1 50 – 59 --- 0.67 – 0.99 6700 - 9999

2 60 -69 2 – 4 1.00 – 1.49 10,000 – 14,999

3 ≥ 70 --- ≥ 1.50 ≥ 15,000

0-3

4-56-11

MIPI score OS médian (mois)

Low Risk 0 -3 Not reached

Intermediate Risk 4 - 5 51

High Risk 6 - 11 29

Blood 2008; 111: 558-565

DLBCL

FL (Dupuis et al. ASH 2011)

N: 118 PFS @ 2 years OS @ 2 years

Interm. PET (n=111)

Neg (76%) 86% ND

Pos (24%) 61% ND

Final PET (n=106)

Neg (78%) 87% 100%

Pos (22%) 51% 88%

En pratique clinique:Pas d’adaptation

thérapeutique.

La TEP au 18 FDG:réponse métabolique précoce

TRAITEMENT

Lymphomes indolents Lymphomes agressifsL. Folliculaire – L. de la Zone Marginale - …

Diffuse Large B cell L – Burkitt L - …

Incurable (sauf si maladie localisée)

Curable

Traitement peut, dans certains cas, être différé par rapport au diagnostic

Traitement initié immédiatement après le diagnostic

Objectif principal: prolonger la PFS obtention de la RC non absolument nécessaire.

Obtention de la RC indispensable

Considerations générales

Modalités thérapeutiquesW. and W. Chimiothérapie

Rituximab

AutogreffeAllogreffe

Radio Immuno Thérapie

Radiothérapie

Antibody-drug conjugate

?Les nouvelles molécules

Radiothérapie• Lymphomes indolents localisés curatrice• Conditionnement avant greffe de moelle (TBI)• Traitement symptomatique (douleur, TTM

palliatif)Effets secondaires:

-aigus: nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, fatigue-tardifs: tumeurs solides, incidents cardio-vasculaires

Surveillance attentiste

• Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques »

• Lymphomes du manteau en phase leucémique ??

WaW / Inf / predmustine

(Poly)-chimiothérapie

Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone)

Adriamycine

Vincristine

Cyclophosphamide

Prednisone

Rituximab

Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années

L. B diffus à grandes cellules

Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années

CHVP

CVP

CHOP

L. Folliculaire

INDUCTION

MAINTENANCE

Rituximab/2 mois x 12

Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Années

1996-2004

1975-1996

Fortes doses d’aracytineAutogreffe en première ligne

Utilisation du rituximab

L. à cellules du Manteau

Nouveaux monoclonauxOfatumumab (ARZERRA) Obinituzumab (GA101)

• Lymphome indolent en rechute • Schouten H et al., J. Clin. Oncol 2003.

• Lymphome du manteau en première ligne• Dreyling M et al., Blood, 2005.

• Lymphome B diffus à grandes cellules – En rechute

• Philip T et al., NEJM, 1995.• Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010

– En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE• Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007

Autogreffe

Avec RITUX

Sans RITUX

(le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur)– LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe– LF & L à cellules du manteau en rechute après

autogreffe

Allogreffe

Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003

Radio-Immuno-Thérapie (RIT)

Z-BEAM

RIT

UX

IMA

B

d-21 d-14Z

EV

AL

INY90 : 0,4 mCi/Kg

d-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d0

B E E E E

A A A A M

GR

AF

T

Rituxan 250 mg/m2

111In Zevalin 5 mCi

Rituxan 250 mg/m2

90Y Zevalin 0.4 mCi/kg (maximum 32 mCi)

Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte

Antibody-drug conjugateHODGKIN LYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES

Les « nouvelles » molécules

EVALUATION DE LA REPONSE

Cheson 1999Critères scanographiques

Cheson 2007Critères métaboliques

R. complète ↓ 100% TEP négative

R. complète incertaine ↓ >75% DESUET

R. partielle ↓ >50% Persistance d’une lésion(site connu)

Mal. stable = =

Progression-Nouvelle lésion-↑ >25% taille lésion connue

-Nouvelle lésion-↑ taille ancienne lésion

Attention aux faux positifs BIOPSIE !!!

Evaluation de la réponse

CONCLUSIONS

• LNH: cancer hématologique le plus fréquent.• Diagnostic précis indispensable• Bilan initial: étape très importante pour définir le

stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement le plus adéquat.

• Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du manteau)

• Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de phénotype B (avec modification des lignes de conduites thérapeutiques pour plusieurs entités histologiques.

Conclusions (1)

• Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B diffus à grandes cellules, pronostic favorable en présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau restent associés à un pronostic sombre

• Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de l’allogreffe de cellules souches.

• Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres que les anaplasiques ALK+ restent décevant.

Conclusions (2)