MALT et Lymphomes du tube digestif

SYSTEMES DE DEFENSE DU TUBE DIGESTIF

• Défense non spécifique : barrière muqueuse– flore microbienne– sécrétions digestives– membrane basale– péristaltisme intestinal

• Défense spécifique : plus importante– Système immunitaire

Le système immunitaire du tube digestif est formé de 2 compartiments

1. Un compartiment de cellules effectrices situées dans la muqueuse– Lymphocytes à IgA– LT thymo-dépendants et -indépendants

2. Un réservoir de cellules précurseurs– Plaques de Peyer– Ganglions mésentériques

Système immunitaire du tube digestif(GALT, MALT)

• Plaques de Peyer• Ganglions mésentériques

• cellules isolées de la muqueuse– lymphocytes intra-épithéliaux (LIE)– lymphocytes du chorion

MALT normal (GALT)

• Plaques de Peyer (follicules B)

• Chorion

• Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE)

Follicules lymphoïdeset plaques de Peyer

• Localisation : . Appendice. Iléon

• Structure : 4 zones– épithélium associé aux follicules (EAF)

cellules M+ cellules immunitaires– zone du dôme : lymphocytes B et T, macrophages

= zone marginale– follicule lymphoïde– zone inter-folliculaire

Origine et migration des cellules IgA et des lymphocytes T

• Rôle des plaques de Peyer

• Cycle hémo-lymphatique

Follicules lymphoïdeset Plaques de Payer

Leur structure (EAF : cellules M et cellules immunitaires) favorise :– l’entrée élective des antigènes– l’initiation de la réponse immunitaire digestive

cycle entéro-entérique

Plaque de Peyer

• épithélium associé aux follicules (EAF)– cellules M + cellules immunitaires

• zone du dôme : lymphocytes B et T, macrophages (zone marginale)

• follicule lymphoïde• zone inter-folliculaire

Epithélium Epithéliumassocié aux follicules villositaire

Cellules épithéliales Cellules absorbantes ++ ++Cellules mucosécrétantes ± ++Cellules M ++ -

Cellules immunitairesLymphocytes ++ +Plasmocytes + -Macrophages - -

Membrane basale discontinue continue

• Cellule absorbantebordure en brosselysosomes

dégradation des Ag luminauxtransport d’IgAsynthèse de la pièce sécrétoire

• Cellule Mcourtes villositéspeu de lysosomesétroit contact avec les cellules

immunitaires

transport d’IgA??

Épithélium associé Epithéliumaux follicules villositaire

Lymphocytes T CD8 + +++CD4 ++ +

Lymphocytes B IgM + -Macrophages + -

A. Mowat, Nature Reviews, 2003,3;331-339Système immunitaire intestinal

Epithélium associéaux follicules lymphoïdes

• Cellules M : absorption et transport d’antigènes

• cellules immunitaires– lymphocytes T CD 4– lymphocytes B IgM– macrophages

rôle dans les réponses immunitaires locales

Dômezone marginale

• Lymphocytes B (cellules «CCL» d ’Isaacson)• plasmocytes IgM• lymphocytes T CD 4• macrophages

Follicules lymphoïdes

= Zone de prolifération des lymphocytes BIgMIgA

Lymphocytes intestinaux

• Lymphocytes du chorion

• lymphocytes intra-épithéliaux ( LIE)

Migration des lymphocytesdans l ’intestin

• Interactions entre les récepteurs membranaires des lymphocytes et ceux de l’endothélium des vaisseaux de la muqueuse intestinale– les cellules endothéliales intestinales expriment MAdCAM-1– Le ligand de MadCAM est l’intégrine α4β7– α4β7 est exprimé par les cellules mononucléées et les

polynucléaires éosinophiles de la muqueuse digestive– souris β7-/- : MALT atrophique alors que les autres organes

lymphoïdes sont normaux

Tissu lymphoïde associé au tube digestif

• Principal système de défense intestinal• Volume important• Cellules immunitaires :

lymphocytes B et T, macrophages

• Rôles :– système immun local autonome– interactions avec le système immunitaire central– interactions avec les cellules épithéliales

Cellules lymphoïdes du chorion

• Cellules B– Lymphocytes B (IgM de surface)– Plasmocytes : IgA 80%

IgM 15%IgG 2%IgE 2%

• Cellules T : Lymphocytes T CD 4+ : 60-70%CD 8+ : 30-40%

IgA

PROPRIÉTÉS DES Ac IgA• Bloque l’absorption des Ag par cellules épithéliales

obstacle à la pénétration des agents infectieux

• Ac agglutinant• Adhère aux micro-organismes

– limite croissance et multiplication des bactéries

• se combine avec toxines• inactive des virus• forme des complexes immuns bile

Lymphocytes intra-épithéliaux

LIE normaux : phénotype

• 3 populations– CD3+, TCRαβ+, CD8+: 75%– CD3+, TCRγδ+: 15%, CD4-, CD8-– CD7+, CD3-

• Tous expriment CD103Intégrine αEβ7: son ligand est la E-cadhérine

Antigène HML1 (CD103)

• Absent des lymphocytes T du sang et des organes lymphoïdes périphériques au repos

• Exprimé par tous les LIE normaux et tumoraux• Exprimé dans les épithéliums

– normaux (intestin, bronches, glande mammaire…)– inflammatoires (peau du psoriasis…)– ou tumoraux (carcinomes digestifs)

• Intégrine αEβ7: son ligand est la E-cadhérine

Rôle du lymphocyte T intestinal

• Pathologie : 2 exemples– Déficits immunitaires : diarrhées, infections …

– activation : maladie cœliaque : corrélations entre l’augmentation des lymphocytes T et l ’atrophie villositaire

Fonctions des lymphocytes T

1. Protection de la muqueuse

Déficits profonds de l ’immunité T

– pullulation à germes gram -– candidoses– parasitoses sévères (cryptosporidies)– infections virales (CMV/ adénovirus)

MACROPHAGES de la muqueuse digestive

• Abondants dans le chorion et les plaques de Peyer

• fonctions habituelles des macrophages :– phagocytose– présentation des antigènes aux lymphocytes

initiation de la réponse immunitaire

MASTOCYTES de la muqueuse digestive

• Différents des mastocytes séreux (granulations)

• proviennent de la moelle osseuse• dans allergies, parasitoses, maladie

cœliaque …• prolifération et maturation sous l’influence de

l ’IL3 synthétisée par lymphocytes T CD 4

CONCLUSION

• Populations lymphoïdes Tube Digestif = VOLUME• INTERACTIONS avec d’autres cellules :

– cellules épithéliales– système immunitaire central

• = système immun LOCAL AUTOMNE• rôle de défense contre agents pathogènes• contrôle de la distribution des «produits» de

l’environnement.

REGULATION DE LA REPONSE IMMUNE LOCALE :

← contacts permanents avec Ag→ nécessité de systèmes régulateurs

1) Réponse LOCALE après immunisation par voie LOCALE :← réponse IgA locale

2 ) Réponse INTESTINALE après immunisation PARENTERALE 3) Réponse SYSTEMIQUE après immunisation ORALE

la tolérance immunitaire :le même Ag après administration répétée n’entraîne pas de réponse Ac ni de R. d ’hypersensibilité cutanée.Mécanismes responsables :

complexes immuns circulantsrôle des cellules T suppressives

ROLES DES CELLULES EPITHELIALES DANS LA REPONSE IMMUNE DIGESTIVE

Participation active :• exclusion des antigènes ← barrière• présentation des antigènes : molécules HLA-DR ; cf

macrophages• transport des antigènes :

– cellules absorbantes– cellules M ; transport bidirectionnel

• dégradation des antigènes : cellules épithéliales et macrophages

• modulation de l’absorption des antigènes

Fonctions des cellules immunitaires intestinales

Immunopathologieet maladies intestinales

Physiologie système immunitaire du tube digestif (MALT = GALT)

Mécanismes impliqués maladies intestinales

Déficits immunitaires primitifs ou acquis• 1) D.I. humoraux

– IgA : diarrhée rare• hyperplasie compensatrice cellules IgM et IgG

– IgA + IgG2 et/ ou IgG 4 : diarrhée++– surtout hypo ou agammaglobulinémie

• Giardia• infections microbiennes

• 2) D.I. cellulaires (SCID, SIDA)– Diarrhée : 70% cas– mécanismes ? Infections intestinales (germes Gram-, candidoses,

parasitoses, CMV, adénovirus) ? cf SIDA– IgA + IgG2 et/ ou IgG 4 : diarrhée++– Atrophie villositaire

Déficits immunitaires et pathologie intestinale

• Déficits immunitaires congénitaux et acquis (SIDA)• Diarrhée• Syndrome de malabsorption ± atrophie villositaire• Infections :

– germes Gram - : Shigelles, salmonelles …– mycoses candidat albicans– parasitoses : cryptosporidiose, microsporidiose– mycobactéries atypiques– virus : :CMV, herpès

Adéno-virus

Plaques de Peyer

• Attention à ne pas dire « hyperplasie des plaques de Peyer » dans certaines circonstances :– Dans l’iléon terminal : physiologique– Chez l’enfant : physiologique

Lymphomes digestifsLymphomes du MALT

Intérêt d’une classification

PG Isaacson, M-Q Du. J Pathol 2005;205:255-274

Lymphomes

• Différentes manifestations cliniques : ganglionnaire ou extra-ganglionnaire…

• Diagnostic anatomo-pathologique (cytologie + phénotype : CD20 et CD3)

• Etudes complémentaires utiles au diagnostic dans les cas difficiles : 30% des cas (matériel frais ou congelé)

• Recherche des facteurs cliniques, biologiques ou moléculaires de mauvais pronostic

• Protocoles prospectifs : confirmation du diagnostic

LymphomesMoyens du diagnostic

Approche multidisciplinaire :• cyto-histologique• immunohistochimique• cytogénétique• moléculaire• microbiologique

Traitement des lymphomes

Traitement adapté– au type histologique : grandes cellules versus petites cellules– aux facteurs pronostiques cliniques : âge, performans status, extension,

LDH– au terrain : immunodéprimé, VIH, HTLV-1, topographie– aux facteurs pronostiques biologiques :

• B versus T• cytogénétique et biologie moléculaire

– cycline D1, ALK, apoptose (bcl2) …

• virus (EBV, HCV, HHV-8), bactéries (Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni…)

Lymphomes : épidémiologie• Hypothèse infectieuse

– Helicobacter pylori et lymphome du MALT de l’estomac– Campylobacter jejuni et M. des chaînes alpha (IPSID)– Chlamydia psittaci et lymphome des annexes oculaires– Borrelia burgdoferi et lymphome cutané

• Hypothèse virale– virus du groupe herpès

• EBV (lymphome, maladie de Hodgkin)• virus herpès-6 humain (HHV-6)• HHV-8 (lymphome des séreuses)

– HIV (+ EBV et HHV-8)– HTLV-1 et leucémie/lymphome T de l’adulte (ATL)– HCV et lymphome splénique

Lymphomes digestifs primitifs

• Fréquence : 10 à 15% des L. non hodgkiniens• Phénotype B (95%), T (5%)• Siège, le plus souvent gastrique :

– phénotype B– association à l’Helicobacter pylori

• Lymphome intestinal– phénotype B ou T– lymphome T :

• association fréquente avec une entéropathie : M. coeliaque• sprue réfractaire

Lymphomes digestifsPrincipales localisations

• Estomac : 50%• Intestin grêle : 30%• Région iléo-colique : 15%• Colon-rectum : 10%

Classification des lymphomes primitifs digestifs (d’après P.G. Isaacson, 1988)

Phénotype B- Lymphome B du MALT («mucosa-associated lymphoid tissue»),

de faible degré de malignité- Lymphome B du MALT de haut degré de malignité (à grandes

cellules), avec ou sans composante de faible degré de malignité- Lymphome méditerranéen (IPSID, maladie des chaînes α)- Polypose lymphomateuse- Lymphome de Burkitt- autres types (cf. ganglions périphériques)

Classification des Lymphomes B (OMS, 2001)

• Précurseurs B– Leucémie aiguë / Lymphome lymphoblastique B

• Cellules B matures– Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome à petits

lymphocytes

– Lymphome des zones marginales (MALT, rate, ganglionnaire)

– Lymphome du manteau– Lymphome folliculaire– Lymphome diffus à grandes cellules B– Lymphome de Burkitt– Plasmocytome et myélome

Centroblastes CentrocytesCell BNaïve

Cellules B mémoire

ManteauBcl6-, CD5+

CD10-, CD23-

BurkittBcl2-, Bcl6+

CD10+ , MIB 100%

B à grandes cellules

Bcl2+/-, CD10+/-Zone marginale

/ MALTBcl2+, Bcl6-,CD10-,

CD5-, CD23-

LLCBcl2+, Bcl6-

CD5+, CD23+

??Folliculaire

Bcl2+, Bcl6+, CD10+, CD5-

HodgkinCD30+, CD15+

Centre germinatifZone sombre

Centre germinatifZone claire Zone du Manteau

Lymphomes dérivant duFollicule lymphoïde

Lymphome de la zone marginale de l’estomac (MALT)

• Définition histologique (ancien «pseudo-lymphome»)• Age moyen : 55 ans. 1,5 H /1 F• Symptômes : douleurs épigastriques + dyspepsie• Longue durée des symptômes avant le diagnostic :

– 1 à 3 ans• Amélioration clinique et endoscopique après

traitement anti-HP

Lymphome gastrique de la zone marginaleFacteurs prédisposants

A.C.WOTHERSPOON, Lancet, 1991

• Histoire clinique longue : douleurs épigastriques avec dyspepsie• Endoscopie : gastrite, ulcère, masse tumorale• Lésions longtemps confinées à l’estomac

• Rôle de l’infection à l’Helicobacter pylori :• Gastrite aiguë gastrique chronique avec hyperplasie

folliculaireLymphome Carcinome

P. Isaacson, Nature 2004

Gastrite chronique et Helicobacter pylori

• Présence de follicules lymphoïdes

• Présence de cellules lymphoïdes B dans l’épithélium glandulaire au contact des follicules lymphoïdes (différent des lésions lympho-épithéliales)

Gastrite chronique

Helicobacter Pylori

ORIGINE

• Cellule lymphoïde B située dans l’épithéliumet le dôme surplombant les follicules lymphoïdes (zone externe de la couronne des follicules ou zone marginale)

CD 20

Lymphome B des zones marginalesextra-ganglionnaires

• Lymphome à petites cellules du MALT (estomac)

• Cellules de la zone marginale• Lésions lympho-épithéliales constantes : infiltration

de l'épithélium par les cellules lymphoïdes• Immuno-phénotype :

CD20+ CD5- CD10- bcl6-

Plaque de Peyer Lymphome du MALTP. Isaacson, Nature, 2004

Lésion lympho-épithéliale

Lymphome gastrique du Malt : protocole thérapeutique

• Bilan d’extension :– Biopsies, BM, écho-endoscopie

• Traitement éradicateur H. pylori• Contrôle à 2, 6, 12 mois• Si régression : surveillance• Si persistance ou aggravation : chirurgie ou

chimiothérapie• Survie : 90% à 5 ans ; 75% à 10 ans

Score de Wotherspoon

Grade Description

0 Normal1 Gastrite chronique active2 Hyperplasie lymphoïde folliculaire3 Infiltrat lymphoïde suspect du chorion,

probablement réactionnel4 Infiltrat lymphoïde suspect du chorion,

probablement tumoral5 Lymphome B de bas grade de type Malt

Wotherspoon AC, et al. Lancet 1993;342:575-577

L du MALT Gastrique de Bas Grade TraitéGrading Histologique

• Rémission complète histologique• absence d’infiltrat lymphoïde• absence de LLE• chorion normal ou peu c/ et/ou fibreux

• Maladie résiduelle minime probable• amas de c/ lymphoïdes et/ou follicules• absence de LLE• chorion peu c/ ou fibreux

• Maladie résiduelle répondant au traitement• infiltrat lymphoïde dense diffus ou nodulaire• LLE focales ou absentes• chorion focalement peu c/ et/ou fibreux

• Pas de modification• infiltrat lymphoïde dense diffus ou nodulaire• LLE• chorion non modifié C. Copie-Bergman. Gut 2003;52:1656

Surveillance histologique d’un lymphome du MALT gastrique après antibiothérapie

• Le traitement éradicateur de l’HP entraîne des signes de régression :– Une disparition rapide de l’activité– Une diminution de l’infiltrat lymphoïde– Une atrophie des follicules lymphoïdes– Une fibrose du chorion

Lymphome du MALT de l’estomacAnomalies cyto-génétiques

• Trisomie 3 : 50 à 60 % : non spécifique• Translocation t(11;18) : 30 % : fusion entre les

gènes AP12 et MALT1• Translocation t(1;14) :gène bcl-10 : fonctions pro-

apoptotiques et transformantes• Translocation t(14;18)• Identifie des groupes à risque différent

P. Isaacson, Nature, 2004,4:644-653

Lymphome du MALT de l’estomacAnomalies cyto-génétiques et

conséquences

• Si t(11;18) : absence de réponse au traitement anti-HP

Lymphome gastriquede faible malignité : évolution

• Très lente évolution spontanée sur plusieurs années• Récidives locales• Extension à distance : autres localisations du MALT

(ORL, bronches)• Risque de transformation en lymphome B à grandes

cellules• Faible sensibilité au traitement par chimio ou

radiothérapie

Lymphome B à grandes cellules de l’estomac

• 60 % des lymphomes gastriques• Age moyen : 65 ans (10 ans de plus que L. petites c.)• Signes cliniques : cf adénocarcinomes• Grandes cellules B• Rechercher une composante à petites cellules• Niveau d’invasion pariétale• Ganglions para-gastriques et régionaux

Lymphome gastriqueà grandes cellules

CD 20

Lymphome gastrique

à grandes cellules B

Guérison Fatal

Support biologique à la diversité évolutive ?

Lymphome B à grandes cellules

Lymphochip NIH (LLMPP)L. Staudt et al.

Rosenwald et al, NEJM 2002

•274 patients

•3 groupes = Germinal center B Cells= Activated B-cells= Type 3 DLBCL (hétérogène)

Unsupervized clusteringAlizadeh et al., Nature (2000), 403, p503-511

GC

Non-GC

Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray

(C Hans et al. Blood, 2004, 103;275-82)

Le diagnostic de LYMPHOME B à grandes cellules peut être difficile, posant le problème dudiagnostic différentiel avec un CARCINOME

indifférencié

Tumeur «anaplasique» du tube digestif

Carcinome Lymphome

• Bleu Alcian, PAS +/- -• Cytokératine + -• CD 20 (CD45 ?) -

+

Cyto-kératine

Activation immunitaire anormale par stimulation Ag intra-luminale

• Cellules B : IgA : IPSID, M. Chaînes α :synthèse d’une chaîne lourde α anormale

• Cellules T : maladie cœliaque

P. Isaacson, Nature 2004

Maladie des chaînes alphaIPSID

• Prolifération diffuse du système lymphoïde B du tube digestif (grêle, parfois estomac et côlon), sans intervalle de muqueuse saine

• Maladie immuno-proliférative de l’intestin grêle (IPSID)• Pathogénie : Campylobacter jejuni

Lecuit M. N Engl J Med 2004;350:239-244

Maladie des chaînes alpha

• 3 stades histologiques (A. Galian, 1977) :– Stade A : infiltration intra-muqueuse, «non invasive», diffuse

plasmocytes «matures»– Stade B : aspect intermédiaire : infiltrat invasif et polymorphe– Stade C : lymphome immunoblastique

Les 3 stades peuvent- se succéder dans le temps- s’observer simultanément dans le même segment ou dans un

segment digestif à l‘autre

Polypose lymphomateuse

• Un type rare de lymphome digestif (<10%)• Un groupe hétérogène incluant :

– le lymphome du manteau – le lymphome folliculaire– le lymphome du MALT

T. Kodama, Histopathology 2005;47:467-78

Polypose lymphomateuse digestive

• Décrite par Cornes en 1961• Fréquence : < 10% lymphomes primitifs digestifs• Age : > 40-50 ans• Sexe : H/F : 2• Symptomatologie non spécifique

Lymphome du manteauAtteinte gastro-intestinale

• isolée : localisation secondaire

• multiple : polypose lymphomateuse

Polypose lymphomateuse digestive

• Topographie des lésions– disséminées dans le tube digestif– atteinte colique constante (rectum)– extension fréquente au grêle (iléon terminal)– rarement estomac

• Dissémination extra-abdominale– ganglions, foie, rate, moelle,sang

Polypose lymphomateuseHistopathologie

• Aspect caractéristique• Prolifération monomorphe

– cellules de taille petite à moyenne– noyaux irréguliers, clivés ou ronds

• Architecture nodulaire– présence de centres germinatifs non tumoraux

• Pas de lésion épithéliale

Polypose lymphomateuse, de type lymphome du manteau

Immunohistochimie

• B CD20+• IgM +, IgD +• CD5+• Cycline D1+• CD 10-, bcl-6-• centres germinatifs bcl-2 -, polytypiques

Polypose lymphomateuse,de type lymphome du manteau

• t (11;14)• réarrangement du locus bcl-1 dans 50% des cas• Sur-expression de la cycline D1 : produit de

l ’oncogène bcl-1

Cycline D1

Polypose lymphomateusede type lymphome folliculaire (LF)

• Lésions unifocales dans 50% des cas• Aspect identique à celui de la polypose

lymphomateuse dans 50% des cas• Follicules tumoraux, de grade 1 de l’OMS,• Les cellules tumorales expriment CD 20, CD 10,

bcl-2 et bcl-6 (CD 5-)• Réarrangement IgH - bcl-2

G. Damaj, Ann Oncol, 2003,14:623-629

Polypose lymphomateusede type lymphome folliculaire (LF)

• Age médian : 56 ans (44-71)• Sex ratio F/M : 2• Symptômes révélateurs : douleur abdominale,

occlusion• Grêle : siège principal atteint

Polypose lymphomateusede type lymphome folliculaire (LF)

• LF: type fréquent de lymphome chez l’adulte• LF: siège dans ganglions, aussi rate, foie et moelle

osseuse• LF : localisations extra-ganglionnaires primitives :

rares• LF : < 7% des lymphomes du tube digestif

Polypose lymphomateuse

• Doit être distinguée de l’hyperplasie lymphoïde nodulaire diffuse : – Décrite chez l’enfant et l’adulte– Associée ou non à un déficit immunitaire– Multiples nodules surtout dans l’intestin grêle– Centres germinatifs bien définis– Hyperplasie lymphoïde folliculaire polyclonale

Lymphome de Burkitt

• Enfant et adulte jeune• Masse de l’iléon terminal• Cytologie caractéristique• Mitoses et apoptoses fréquentes• Phénotype caractéristique : CD20+, CD10+,

bcl-6+, bcl-2-, Mib 1 = 100% • Réarrangement de l’oncogène c-myc

CD20 CD10

Lymphome de Burkitt

Mib1 +++Bcl6+

Lymphome de Burkitt

Bcl2-

Lymphocytes intestinaux

• Lymphocytes du chorion : B

• Lymphocytes intra-épithéliaux ( LIE) : T

Lymphomes

ganglionnaires extra-ganglionnaires

digestifs non digestifs

gastriques : B intestinaux : TMALT + maladie

coeliaqueHelicobacter pylori

Lymphomes T intestinaux

• Lymphomes digestifs : – B : 95% , T : 5%

intestin grêle : +/- M. coeliaque

Lymphomes T rarement estomacexceptionnellement colon

Classification des lymphomes (OMS 2001)

• Lymphomes B– .....

• Lymphomes T– ......– Lymphome T associé à une entéropathie (EATCL)

Classification des lymphomes T (OMS 2001)

• Précurseurs T– Leucémie aiguë / Lymphome lymphoblastique T

• Cellules T matures / NK– Leucémie à grands lymphocytes à grains– Leucémie à cellules NK– Lymphome T/NK extra-ganglionnaire, nasal et type nasal– Mycosis fongoïde et syndrome de Sézary– Lymphome T angio-immunoblastique– Lymphome T périphérique– Leucémie / Lymphome T de l’adulte (HTLV1+)– Lymphome T à grandes cellules anaplasiques– Lymphome cutané à grandes cellules anaplasiques

– Lymphome T intestinal de type entéropathie– Lymphome T γ/δ hépato-splénique

Lymphome T intestinalDéfinition et Classification

• Forme classique associée à une entéropathie (EATCL)• Lymphome T associé à une éosinophilie• Formes plus rares:

– lymphome de faible degré de malignité– nouvelles entités :

• sprue réfractaire : diagnostic différentiel : maladie coeliaque• jéjunite ulcéreuse• syndromes lympho-prolifératifs T intra-muqueux (CD4 ou

CD8)• ….

Lymphome T associé à une entéropathie (ETL)

• Adulte, âge moyen : 50 ans• 5-10% des maladies coeliaques de l’adulte :

– RR x 50-100• Régime sans gluten mal suivi• Diagnostic difficile• Lymphome T

– Ulcères intestinaux (jéjunum+++)– Phénotype CD3+ CD8- CD103+

Maladie coeliaque et lymphome

• Jéjunum• Ulcérations ou nodules• Multifocal• Grandes cellules T• Épithéliotropisme• Extension:

– Tube digestif: estomac, côlon– Extra-intestinale : sang, peau, poumon

• Survie à 5 ans : 10-20%

Lymphome T associé à une entéropathie

• Autrefois appelée « histiocytose maligne »(1978) : granules cytoplasmiques

• Origine LIE : CD3+ CD4- CD8-/+ TCR-CD103+

• Phénotype cytotoxique : TIA1+ granzyme B+• Muqueuse adjacente : LIE augmentés +

atrophie villositaire : maladie coeliaque?

• Epithéliotropisme

CD3+

Granzyme B

CD103+

Lymphome T associé à une entéropathie

• CD3+ CD103+• Dissémination extra-intestinale

– Sang, peau, poumons• Dissémination gastrique et colique• Lésion initiale: sprue réfractaire?• Lien avec la maladie coeliaque?

– Maladie coeliaque asymptomatique?

Maladie coeliaque et lymphomeEtiologie ou conséquence?

• Lymphome, complication d’une maladie coeliaque connue : 50%

• Présentation simultanée : 50%– Lymphome révélant une maladie coeliaque

(maladie coeliaque silencieuse, asymptomatique)

Trier, Gastroenterology 1998

Lymphocytes intra-épithéliaux avec un phénotype anormal

CD3+ CD8-

• Lymphome T associé à une entéropathie (ETL)• Sprue réfractaire• Jéjunite ulcéreuse

Lymphome T intestinal

• Epithéliotropisme :– EATCL– Sprue réfractaire. Lymphome intra-épithélial– Jéjunite ulcéreuse ?

• Chorion :– CD4 + maladie auto-immune + granulomes– CD8– IPSID T

Jéjunite ulcéreuseet lymphome T intestinal

Syndromes lympho-prolifératifs T intra-muqueux (IPSID T)

Infiltration du chorion : – CD8– CD4 + granulomes

Lymphome T intestinal: diagnostic

• Forme “classique”: tumeur invasive :– Grandes cellules : haut grade– Epithéliotropisme– Phénotype : CD3+, CD103+

• Autres formes:– caractères morphologiques, cytologiques,

phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires

Lymphome T intestinalConclusion

• Lymphome très rare• Phénotype caractéristique : CD3+, CD103+• Souvent associé à une entéropathie:

– Recherche systématique d’une maladie coeliaque• Dissémination sang, peau, poumon• Atteinte gastrique et colique souvent associée• Forme débutante : sprue réfractaire?

Lymphome T digestifConclusion

• Phénotype CD103+, épithéliotropisme:– Recherche systématique d’une maladie coeliaque,

quelle que soit la localisation (intestin, estomac ou colon)?

– Intérêt du dépistage des maladies coeliaques asymptomatiques. Rôle du régime sans gluten?

• Phénotype CD103-, CD4+, atteinte du chorion :– Recherche d’auto-immunité...

Lymphomes

ganglionnaires extra-ganglionnaires

digestifs non digestifs

gastriques : B intestinaux : TMALT + maladie

coeliaqueHelicobacter pylori

Lymphomes digestifsConclusion

• Lymphome B du MALT et Helicobacter pylori– Si t(11;18) : pas de réponse au traitement anti-HP

• Lymphome T intestinal et maladie coeliaque• IPSID et Campylobacter jejuni• Les autres lymphomes ??

Pathologie du lymphocyte intra-épithélial (LIE)

• Gastrite lymphocytaire• Colite lymphocytaire, colite microscopique

et colite collagène• Maladie coeliaque• Lymphome T et maladie coeliaque

– Sprue réfractaire– Jéjunite ulcéreuse

Pathologie du lymphocyte T du chorion

• Colite auto-immune, entéropathies auto-immunes (syndrome IPEX)

• RCH, maladie de Crohn• Diarrhée grave rebelle du nourrisson• GVH• Rejet et transplantation intestinale

Pathologie digestive et transplantation

• Réaction du greffon contre l’hôte (GVH)• Rejet de greffe intestinale

Apoptoses

Adéno-virus

Adéno-virus

Apoptose