Lymphomes agressifs du sujet âgé

Louise ROULIN

Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor Université Paris Est Créteil

DIU Hématologie et Cancérologie du sujet âgé

Mai 2019

RAPPELS SUR LA LYMPHOPOIESE

mature

Faible prolifération

immature

Forte prolifération

Myéloïde Lymphoïde

Aigue

Chronique

Myéloïde Lymphoïde

Globules rouges, Plaquettes, PNN, P Eosino, P Baso,

Monocytes, Macrophages Lymphocytes B, T, NK

Cellules jeunes = précurseurs

=Blastes

Cellules Matures

1 2

3 4

Leucémies aigues Myéloblastiques

Syndromes myelodysplasiques Anémie réfractaire Anémie réfractaire avec excès de blastes Syndrome 5q- Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée

Leucémies aigues Lymphoblatiques = Lymphomes lymphoblastique

Polyglobulie primitive

=maladie de vaquez

Thrombocytémie essentielle

Myélofibrose primitive = splénomégalie myeloïde

Leucémie myéloïde Chronique

Pathologies lymphocytaires : Lymphomes

Lymphome Hodgkiniens Hodgkin classique paragranulome de popema

Lymphome non Hodgkiniens Agressifs = grandes cellules = haut grade B diffus à gdes cellules Burkitt Manteau

Pathologies plasmocytaire

Syndrome myéloprolifératifs

Myélome Complication des Ig monoclonales : Amylose, Etc….

Indolents= petites cellules = bas grade Folliculaire Zone Marginale (MALT, Splénique, gg) Waldenström (lympho plasmocytaire) LLC (leucémie lymphoïde chronique)

LMMC Burkitt =LAL 3

LA Biphénotypiques

Aigue

Chronique

Lymphocytes

• B : réponse immunitaire humorale par les anticorps – BCR – CD19, CD20 – Naïfs (IgM et IgD de surface) puis activés – Mémoire ou plasmocytes

• T : réponse immunitaire cellulaire (cancer, virus), sécrétion de cytokines – CD 2,3,5,7 – T4 (=helper), liaison au CMH de classe II, T8 (=cytotoxiques), liaison au

CMH classe I, Treg, NKT (pas besoin du CMH), MAIT, gamma delta – En fonction de l’antigène oriente la réponse immune

• NK : cellules de l’immunité innée pouvant être cytotoxiques sans activation préalable par une CPA CD56

Lymphopoïèse B

Rencontre avec

antigènes du soi

IgM puis IgD de surface

Rencontre avec antigène soit dans le tissu soit via une CPA

dans organe lymphoide => cooperation B/T

- Hypermutation somatique

- Commutation isotypique

- Sélection d’affinité

circulante

medullaire

Lymphome lymphoplasmocytaire

et Myélome

Zone du manteau : Lymphome du manteau

t(11;14) Centre germinatif :

- Lymphome de Hodgkin - Lymphome B diffus à grandes cellules t(3;14)

- Lymphome de Burkitt t(8;14) - Lymphome folliculaire (t14;18)

Zone marginale : - Lymphome de la zone marginale

- Lymphome de MALT

Kuppers, nat rev cancer, 2005

Leucémie à tricholeucocytes

Réponse primaire= zone T

Follicule primaire puis

secondaire

Lymphopoièse T

Lymphomes T

GÉNÉRALITÉS SUR LES LYMPHOMES

Incidence des hémopathies malignes

Lymphomes = diversité histologique et clinique

Lymphomes

• Environ 12 000 nouveaux cas par an en France

• Les cellules tumorales ressemblent à leur contrepartie normale : importance de l’architecture, morphologie, phénotype, expression génique, profil mutationnel

• 25 à 30% sont des lymphomes extra-ganglionnaires

• La chirurgie est réservée à l’étape diagnostique

• Le traitement repose essentiellement sur de la chimiothérapie +/- immunothérapie

• Les rechutes sont fréquentes et parfois tardives

Incidence (1)

• En France, les LNH représentent la 6ème cause de cancers (www.dep-iarc.fr), et l’augmentation constante des taux d’incidence (3-4% par an dans les années 70 et 80, 1-2% dans les années 90), en grande partie inexpliquée, a abouti à un doublement du nombre de cas nouvellement diagnostiqués sur les trente dernières années.

• Dans les pays industrialisés, cette augmentation est plus

marquée pour les lymphomes agressifs et chez les sujets de plus de 65 ans. L’incidence des LNH croît de façon exponentielle entre 20 et 79 ans

Incidence (2)

• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés.

• On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.

Phénotype

B: CD20 + 85-90 %

T: CD3 + 10-15 %

Le diagnostic d’un lymphome est

HISTOLOGIQUE !!!

• Biopsie ganglionnaire

• Exérèse du ganglion

• Acte chirurgical

• À l’état frais au

Laboratoire

d’anatomopathologie

• Sous scanner

• Fragments de ganglions

Cytoponction ganglionnaire

Laboratoire de cytologie

Biopsie ganglionnaire à l’aiguille

Examens médullaires

Biopsie ostéo-médullaire (BOM) = ANAPATH

Myélogramme = CYTOLOGIE

Outils diagnostiques

• Prélèvements histologiques - de bonne taille +++ - Fixation au FORMOL - Frais pour congélation + étude cytogénétique

+/- Cytométrie en flux (CMF) • Analyse morphologique HES, Giemsa • Immunohistochimie/CMF • Moléculaires PCR, RT-PCR, PCR-Q, RTMLPA, Nanostring NGS • Cytogénétique Conventionnelle et moléculaire Hybridation In Situ Fluorescente (FISH)

interphasique

Cycline D1

Cytogénétique = étude du caryotype

- Biopsie-exérèse d’un ganglion périphérique chaque fois que

possible

- Biopsie d’un ganglion sous échographie/TDM sinon

- autre tumeur extra nodale accessible (cavum, estomac,

peau…), parfois

- Biopsie médullaire (rarement)

Etre le moins invasif possible, mais disposer de matériel tumoral

en quantité suffisante

Procédures diagnostiques chez le sujet âgé

LYMPHOMES B DIFFUS À GRANDES CELLULES

Guérison Fatal

Comment mieux prédire la réponse au traitement ?

DLBCL

Centroblastic

Immunoblastic

Plasmablastic

Anaplastic

Hist/T cell-rich

• Distinct

entities

• Several

molecular

subtypes

• Prognostic

/predictive

biomarkers

Diagnostic en règle facile

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

• DLBCL ne ressemblant pas à des DLBCL (HTR-DLBCL)

• DLBCL n’exprimant pas CD20

- Lymphome plasmablastique,

- Lymphomes des séreuses,…

• DLBCL ayant des aspects en commun avec d’autres

lymphomes, le plus souvent reflet de processus ou voies

oncogéniques partagés :

- « High grade B-cell lymphomas » avec ou sans réarrangements de MYC,

BCL2 et/ou BCL6 (Ex: « B-cell lymphoma with features intermediate

between DLBCL and Burkitt (2008) »)

- « B-cell lymphoma with features intermediate between DLBCL and cHL »

• Prélèvement inadéquate (biopsies à l’aiguille!)

Avec cependant quelques pièges ….

• Hétérogénéité • Importance clinique, indépendante de l’ index pronostique international (IPI)

analyse du transcriptome

C Hans et al, Blood 2004, 103:275

GC

Non-GC

Algorithme immunohistochimique de Hans

Impact pronostic controversé!

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS) Germinal-centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC)

DLBCL subtypes T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma

Primary DLBCL of the CNS

Primary cutaneous DLBCL, leg type

Epstein-Barr virus–positive DLBCL, NOS of the elderly EBV+ mucocutaneous ulcer

Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma

Intravascular large B-cell lymphoma

DLBCL associated with chronic inflammation

Lymphomatoid granulomatosis ALK-positive DLBCL

Plasmablastic lymphoma

Primary effusion lymphoma

HHV8-positive, DLBCL, NOS

B-cell lymphoma, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma

B-cell lymphoma, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma

High grade B-cell lymphoma, With MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements NOS

DLBCL - WHO Classification (2008-2016)

Bilan d’extension

• examen clinique (échelle d’activité ECOG, signes généraux)

• bilan biologique, (formule sanguine, LDH, B2 microglobuline, sérologies

Hépatites B et C, VIH)

• Tomodensitométrie cervico-thoraco-abdomino-pelvien

• PET scan 18FDG surtout si traitement à visée curative

• biopsie médullaire, ne pas faire en l’absence d’impact

• ponction lombaire, ne pas faire en l’absence d’impact

• Bilan des comorbidités (cœur en Echo: FEVG , fonction rénale, diabète, HTA, fonctions cognitives)

HI

100

75

50

25

0 0 2 4 6 8 10

100

75

50

25

0 0 2 4 6 8 10

0-1 2 3

4-5

0

1

2

3

Age-adjusted IPI <60 years

Stage LDH PS

IPI

Stage LDH PS

N Xnodal sites Age

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993

LYMPHOMES DU SUJET ÂGÉ

Une répartition histologique particulière ?

Histology (NHL Classification Project)

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

CLL 1 14 18 33 34

MALT 9 14 24 26 27

MZL 6 22 22 34 16

FL 8 22 22 26 22

MCL - 11 31 33 25

DLBCL 16 15 16 21 32

PTCL 11 18 17 26 28

ALCL 53 19 6 13 9

BL 78 - 11 11 -

LL 68 14 14 4 -

Au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?

International Prognostic Index

'0-1' '2' '3' '4-5' 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

The International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project

HI

100

75

50

25

0 0 2 4 6 8 10

100

75

50

25

0 0 2 4 6 8 10

0-1 2 3

4-5

0

1

2

3

Age-adjusted IPI <60 years

Stage LDH PS

IPI

Stage LDH PS

N Xnodal sites Age

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993

39

Proportion des ABC/non-GCB = +7-13 % / 10 ans

3345

5363

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

N =666*

• Lenz et al. NEJM 2009, Mareschal et al. Haematologica 2011, • Thunberg et al. Haematologica 2012

50-60 ans 60-70 ans 70-80 ans >80 ans

Un phénotype plus agressif avec l'âge

Traitements

A visée curative chaque fois que l’état général

et les comorbidités le permettent. Dans l’idéal,

évaluation gériatrique préalable

Dans les DLBCL, passe par l’obtention d’une

une rémission

Limiter la toxicité: doses adaptées, facteurs de

croissance: G CSF, EPO

Savoir prévenir et traiter les complications

liées au traitement (Diabète, HTA notamment)

It was associated with a good

efficacy

It was easy to use

It gave reproducible results

But long terms results are

insufficient and

improvements were needed

CHOP

MACOP-B

ProMACE-CytaBOM

m-BACOD

Overa

ll s

urv

ival

(%)

R. Fisher N Engl J Med 1993;328:1002

CHOP-21 was a Gold Standard

0 5 10 15

0

20

40

60

80

100

Years

Rituximab: An Anti-CD20

Monoclonal Antibody

• Genetically engineered chimeric

• Murine/human antibody – Variable light- and heavy-

chain regions from murine anti-CD20 antibody

– Linked to human IgG1-κ constant regions

• First FDA-approved monoclonal antibody therapy for treatment of cancer en 2000

Impact de l'Age

• Une dichotomie « rigide »

– 60 - 80 ans

– > 80 ans

• Les essais cliniques utilisent le plus souvent ces bornes

• Mais aussi études rétrospectives…

- 50% de DLBCL

- 50% ont reçu un traitement systémique

- Survie globale 7 mois

- Survie globale impactée par l’absence de

traitement et l’hypoalbuminémie

Intérêt de traiter même chez les très âgés

GELA LNH-98.5: study design

Patients 60–80 years old with

untreated DLCL

Primary endpoint: event-free

survival

– events: progression,

relapse, new alternative

treatment, death from any

cause

Intent-to-treat analysis

399 patients with a median

follow-up of 4 years

3 weeks 8 cycles

Cyclophosphamide 750mg/m2

Doxorubicine 50mg/m2

Vincristine 1.4mg/m2

Prednisone 40mg/m2/d x 5 days

CHOP

MabThera 375mg/m2

63%

6%

31%

CHOP

CR PR No resp.

75%

7% 18%

R-CHOP

CR PR No resp.

197 patients 202 patients

P = 0.005

Coiffier B, et al., N Engl J Med 2002.

CHOP21 vs R-CHOP21 Response to treatment

Age : 60 – 80 y

GELA study: 10 year follow-up

Mounier N & Coiffier B Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012

LNH98-5: Overall survival according to age

60-69 years 75-80 years 70-74 years

60-69 70-74 75-80

CHOP 40 41 21

R-CHOP 58 55 41

7-year OS (%)

Months

0.1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.0

Pro

po

rtio

n

0 10 20 30 40 50 60 70 80

6 x CHOP-14

8 x CHOP-14

6 x CHOP-14 + 8 x R

8 x CHOP-14 + 8 x R

RICOVER : 6 CHOP14 vs 8 CHOP14

Age: 60 – 80 y

Pfreundschuh Lancet Oncol 2008

0.1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

6 x CHOP-14

8 x CHOP-14

6 x CHOP-14 + 8 x R

8 x CHOP-14 + 8 x R

Months

Overall survival Event-free survival

LNH 03-6B : RCHOP21 vs RCHOP 14 60–80 years, IPI > 0

R

R-CHOP-21

R-CHOP-14

0 3 6 9 Week 12 15 18 21

0 2 4 6 10 14 Week 8 12

4 MTX IT

4 MTX IT

* Additional randomisation for darbepoetin prophylaxis

CHOP

Rituximab

Delarue R et al, Lancet Oncol 2013;14:525-33.

LNH 03-6B- Progression-free survival

3y-PFS : 60% vs 62% HR: 0.99 (95%CI: 0.78-1.26); p=0.94

8 R-CHOP 21

6 R-CHOP 14 + 2R 8 R-CHOP 14

6 RCHOP 21 = 8 RCHOP 21

• Sous analyse de GOYA (ASH 2018)

– RCHOP vs GCHOP => pas de différence

– 6 cycles vs 8 cycles => pas de différence en terme de survie

Une place pour de nouvelles drogues plus ciblées? Exemple du lenalinomide

Cancer Cell 2012

35%

79%

65%

21%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

<80 y > 80y

ABC

non-ABC

Program LNH 03

F Jardin, personal communication

ReMaRC : Lenalidomide en maintenance aged 61-80

Induction Maintenance 2 years

SD, PD off

study

Registration

S T R A T I F I C A T I O N

R A N D O M I S A T I O N

Lenalidomide 25mg / day 3 weeks every 4 weeks for 24 months

Placebo By day 3 weeks every 4 weeks for 24 months

R-CHOP x 8/6

Arm 1

Arm 2

ClinicalTrials.gov NCT01122472 Thieblemont C, JCO 2017

C

1

C

2

C

3

C

4

C

5

C

6

C

7 C

8

CR

PR C6 C12 C21

Maintenance: 24 months

R-CHOP 6 or 8 cycles

Available from: https://clinicaltrials.gov NCT01122472

Lenalidomide

Placebo

Induction

25 (or 10) mg/day for 21/28 days

Registration 1 Registration 2

Response evaluation

1:1

RA

ND

OM

IZA

TIO

N

REMARC Study

At a median follow-up of 40 months, median PFS was

not reached (NR) for Lenalidomide and 58.8 months for Placebo

REMARC: Progression-Free Survival (Central Review)

0.00

0

PFS (months)

Su

rviv

al

Pro

ba

bilit

y

6 12 18 24 30 48 54 60 66 72 78 42 36

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Placebo

Lenalidomide

Log-rank P = 0.0135

HR 0.708 (0.537-0.933)

291 323 Lenalidomide

Placebo

0 1 137 172 214 250 265

290 327 0 1 137 173 213 250 259

97

94

70

62

42

42

23

19

6

8

Gain en PFS, pas de gain en OS

Toxicité du traitement ?

REMARC PFS: GCB vs ABC (GEP)

*318/432 (74%) DLBCL NOS patients had

COO results available for assessment.

0.00

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 6 12 18 24 30 48 54 60 66 72 42 36

PFS (primary criterion; months)

ABC

Log-rank P = 0.5282

0.00

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 6 12 18 24 30 48 54 60 66 72 42 36

PFS (primary criterion; months)

GCB

Log-rank P = 0.0742

0.00

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 6 12 18 24 30 48 54 60 66 78 42 36

PFS (primary criterion; months)

72

Unclassified

Log-rank P = 0.2864

Placebo

Lenalidomide

+ Censored

78 66

Lenalidomide Placebo

64 59

56 47

53 46

46 41

36 30

25 22

18 18

13 12

7 7

3 2

0 1

0

90 112

Lenalidomide Placebo

84 99

78 92

73 88

64 76

50 64

44 45

33 28

25 19

13 13

8 6

3 3

0 0

29 28

Lenalidomide Placebo

26 24

26 21

26 21

23 18

20 15

18 15

14 10

10 7

8 5

4 3

1 0

1

0

DLBCL NOS only*

Pas de différence

en fonction de la

cellule d’origine

LNH 03-7B Phase II R-miniCHOP

3 months

C5

FU1

C1

Inclusion

R-miniCHOP

C2

C3

FU0

3 w

C4

3 w 3 w 3 w 3 w 4 w

C6

R-miniCHOP

FUn

RESPONSE RESPONSE

Primary endpoint: overall survival

GCSF OPTIONAL

R - miniCHOP Dose

Prednisone 40 mg/m²

Rituximab 375 mg/m²

Doxorubicin 25 mg/m²

Cyclophosphamide 400 mg/m²

Vincristine 1 mg DT

• Age > 80 y

• Diffuse large B-cell lymphoma

• No previous treatment

• All stages and IPI

• Performance status 0 to 2

• IADL measurement

F Peyrade, Lancet Oncol 2011

150 patients were included from january 2006 to january 2009

Median Age 84 (min 80- max 95)

149 patients treated

108 patients received 6 cycles of

R mini CHOP

1 withdrawal

41 early withdrawal Progression = 10 Toxicities = 10 Voluntary withdrawal = 2 Other reasons = 1 Death = 18

Treatment Period

Median follow-up: 20 months

Patient Characteristics

N %

Male 51 34

PS >1 50 34

Ann Arbor stage III/IV 112 75

Serum albumin < 35 g/L 69 50

aaIPI >1 98 65

Limited IADL scale 72 54

Overall survival Median: 29 months At 2 years: 59%

At two years: 57% (CI 42-68) Median not reached

Disease free survival Population obtaining CR or CRu : 98 pts

Median FU: 20 months

>35 g/l

<=35 g/l

P =0.0001

Albumin is the single statistically significant prognostic factor in a multivariate analysis

Univariate Analysis / Overall Survival Albumin level

LNH 09-7B Om (Ofatumumab) + CHOP

I

C1 C2

3 w 3 w 3 w

C3

C4 C5 C6

3 w 4 w

FU0

3 months

FU1 FUn

RESPONSE RESPONSE

Oncovin

Prednisone O-miniCHOP O-miniCHOP

9 weeks 10 weeks

PRE-PHASE

INDUCTION PHASE

(for PS 1,2 patients)

CONSOLIDATION PHASE

Clinical

evaluation

PS 1,2 PS 3,4

1 w

Patient

withdrawal

• Ju 2010 - Nov2011

• 120 Patients enrolled

• 41 centers in France

and Belgium

• Biological ancillary programs

LNH 09 7B – OS / PFS

LNH 09 7B - DFS

LNH 09 7B - toxicity

SENIOR Study Design

Primary objective: overall survival Expected number of patients: 252

MNA >17 /IADL/G8 score

• Phase III

• N = 250 patients

(OS-2y 58% > 74%, 79 évènements)

• Période de recrutement = 2,5 ans

• Durée de l’étude = 4,5 ans

SENIOR

SENIOR

• End of inclusions on September 13rd, 2017

72 15/12/ 2017 LYSA Celgene SENIOR Study

Ancillary study I - SENIOR

- LymphoPanel RELYSE - RT-MLPA GCB/ABC BCL2/MYC FFPE

GCB

ABC

Courtesy Jardin F, PI of Senior study

Ancillary study II - SENIOR

Anthropometric score

Muscle Adiposité

sous cutanée

Adiposité

visérale

Tomovision SliceOmatic 5.0 ?

Camus V et al.Eur J Haematol. 2014 Feb 12. EJH [Epub ahead of print]

Sarcopenia and adipopenia are associated with poor survival in elderly patients with DLBCL

Camus V et al.Eur J Haematol. 2014 Feb 12. EJH [Epub ahead of print]

« Chemo free » ?

• Morphosys (tafasitamab) : anti CD19

• En première ligne seul

• En association avec lenalidomide (étude L-MIND : DLBCL réfractaires)

Evaluation gériatrique avant traitement ?

• Pathologie agressive avec altération rapide de l’état général

• Intérêt d’un régime à base d’anthracyclines même chez les plus âgés

• Efficacité rapide du traitement

• Ne pas sous traiter même après 80 ans

• Fragilité=impact pronostique péjoratif car traitement souvent incomplet

• Adapter +++ le traitement en fonction de la tolérance

Mieux redéfinir la fragilité

Abel, Blood, 2018, Hamaker, Lancet Oncol 2013 ; Lin, Blood, 2017

ADL/IADL

Soubeyran P, Best Practice & Research Clinical Haematology 25 (2012)

CIRS

Early death from toxicity

P Soubeyran et al. J Clin Oncol 2012; 30:1829

MNA and Get up and go

The G8 screening

Total score 0–17. Patients with G8 scores <14 need global geriatric assessment

• 8 questions

• By a trained nurse

• 5 to 10 min to perform – Appetite, Weight loss, BMI

– Mobility

– Mood and cognition

– Number medications

– Patient-related health

– Age categories

• Abnormal if ≤14

Abel, Blood, 2018

CGA (comprehensive geriatric assesment)

Chiapella, exp rev haem 2017

Conclusions

• DLBCL : forme histologique la plus fréquente

• Le sous type ABC est le plus fréquent

• Peu de caractéristiques cliniques spécifiques

• Presence de comorbidités

• Curable avec le régime R-CHOP à doses ajustées

• Besoin de drogues plus ciblées: lenalinomide?