Lymphomes du sujet âgé - Longue Vie et Autonomie · 7 follicular 22% mantle cell 6% DLBCL 35%...

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Lymphomes du sujet âgé

Corinne HAIOUN

Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor

DIU Hématologie et Cancérologie du sujet âgé

Mai 2010

Lymphomes

• Augmentation de la fréquence des lymphomes non hodgkiniens :

• 12.000 nouveaux cas en France en 2000 (x 2,5 sur 20 ans)

• 25 - 40% des LNH sont extra-ganglionnaires

• Cellules tumorales ressemblent à leurs « contreparties normales » ---->

importance architecture, phénotype, anomalie moléculaire

• Place de la chirurgie réservée à l’étape diagnostique

• Entités reconnues depuis les récentes classifications (REAL, OMS)

• Traitement « adapté », basé sur chimiothérapie,… +/- immunothérapie,

traitement spécifique, …

• Rechutes fréquentes…

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Incidence (1)

• En France, les LNH représentent la 6ème cause de cancers (www.dep-iarc.fr), et l’augmentation constante des taux d’incidence (3-4% par an dans les années 70 et 80, 1-2% dans les années 90), en grande partie inexpliquée, a abouti à un doublement du nombre de cas nouvellement diagnostiqués sur les trente dernières années.

• Dans les pays industrialisés, cette augmentation est plus marquée pour les lymphomes agressifs et chez les sujets de plus de 65 ans. L’incidence des LNH croît de façon exponentielle entre 20 et 79 ans

Incidence (2)

• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.

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lymphomesproliférations monoclonales de cellules

des lignées lymphocytaires B ou Tterritoires lymphoïdes et non lymphoïdes

3 entités:lymphomes de Hodgkinlymphomes non Hodgkiniens indolentslymphomes non Hodgkiniens agressifs

le diagnostic repose toujours sur l ’analyse histolo gique de coupes d’une biopsie

Caractéristiques d’une classification

idéale des lymphomes

Rappaport, 1977

• Reposer sur des critères morphologiquescritères morphologiques précis

• Permettre la classificationclassification de la quasi totalité des cas

• Etre facile à enseignerenseigner et à apprendre

• Etre conforme aux connaissancesconnaissances les plus récentes

• Etre reproductiblereproductible d’un pathologiste à l’autre

• Séparer les lymphomes en soussous--groupesgroupes homogènes de pronostics différents

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Rappaport (1966)WF (1982) Kiel (updated, 1988) Real (94), WHO (01),

WHO (08)________________________________________________

histology histology histologyB/T cell origin B/T cell origin

phenotypic featuresclinical featuresgenetic features

Clinical grouping normal cell normal cell counterpart

counterpart

CLASSIFICATIONS

OUTILS DIAGNOSTIQUES

ANALYSE MORPHOLOGIQUE• HES, Crésyl violet

IMMUNOHISTOCHIMIE • Anticorps, méthodes sensibles

MOLECULAIRES• PCR, RT-PCR, PCR-Q• Hybridation in situ

CYTOGENETIQUE• Conventionnelle• FISH

Biopsies / Pt chirurgical : fixées au FORMOL + CONGELATION

5

Architecture

Diffus

70 %

Nodulaire

30 %

Classification des lymphomes

Cytologie

•• PetitesPetites cellules

•• GrandesGrandes cellules

• Importance du nombre des mitosesmitoses

– (ex : lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt)

6

Cytologie

Petites cellules Grandes cellules

Lymphoblastique

Phénotype

B: CD20 +85 %

T: CD3 +15 %

7

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project Bloo d 1997;89:3909-18)

non-Hodgkin’s lymphomas

Classification des lymphomes B

• Précurseurs B

– Lymphome / Leucémie lymphoblastique B

• Cellules B matures

– Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome lymphocytique

– Lymphome lympho-plasmocytaire

– Lymphome de la zone marginale (MALT, rate, ganglion)

– Lymphome folliculaire

– Lymphome à cellules du manteau

– Lymphome diffus à grandes cellules B (médiastin, SNC, cutané, intra-vasculaire, séreuses)

– Lymphome de Burkitt

– Plasmocytome et myélome

8

Lymphomes B à petites cellules

• Groupe hétérogènehétérogène sur les plans

– Clinique

– Morphologique, immunohistochimique

– Cytogénétique

– Et moléculaire

• Nécessité d’obtenir du matérielmatériel adéquat pour un diagnostic précis

Lymphomes B à petites cellules

• Le diagnostic de lymphome B à petitespetites cellules n’est pas suffisantn’est pas suffisant

• il nécessite de différencier parmi plusieurs entitésplusieurs entités qui ont une

évolution et un pronostic différents

9

Lymphome B à petites cellules

OMS

•• LymphomeLymphome lymphocytique/LLC

•• LymphomeLymphome lympho-plasmocytaire, maladies des chaînes lourdes, tumeurs plasmocytaires

•• Lymphome BLymphome B de la zone marginale

– Extra-ganglionnaire du MALT

– Splénique (+ lymphocytes villeux)

– Ganglionnaire

•• Lymphome folliculaireLymphome folliculaire

•• Lymphome à cellules du manteauLymphome à cellules du manteau

Lymphome B à petites cellules

Diagnostic différentiel

CD5 CD10 CD23 Bcl-6 Anomalies

chromosomiques

LLC + - + - trisomie 12 (30%)

Lympho-plasmocytaire

- - - - NA

Manteau + -/+ - - t(11:14)

Folliculaire - +/- -/+ + t(14;18)

Zone marginale - - -/+ - trisomie 3

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Lymphome diffus à grandes cellules B

• Sous-types cytologiquescytologiques : centroblastique, immunoblastique, ALK+, plasmablastique, riche en c. T/histiocytes ...

• Entités distinctes selon le siègesiège : médiastin, SNC, peau de type jambe, séreuses, intra-vasculaire

• EBV+ du sujet âgé

• Associé à une inflammation chronique

• Granulomatose lymphomatoïde

• Associé à une M. de Castleman multicentrique HHV8+

•• Diagnostic différentielDiagnostic différentiel parfois difficile avec un L. de Burkitt (bcl2-,CD10+) : cytogénétique, Ki67 >95 %

• Valeur pronostique de bclbcl--22 et CD5

Lymphome B à grandes cellules

• Le diagnosticdiagnostic est le plus souvent facile :

– Cytologie

– Phénotype B (CD20+)

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DLBCL OMS 2008

• DLBCL NOS

– Variants morpho/ moléculaires et/ ou IHC• Sous types DLBCL

– TCHRLBCL– DLBCL du CNS– Primitif cutané, de type jambe– EBV sénile

• Entités

– LNH B primitif du médiastin– LNH des séreuses– Lymphome B ALK+ – Etc…

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DLBCL EBV+ sénile

• Entité provisoire OMS • Définition

– >50 ans– Immunocompétent– Éliminer une entité (PEL, Plasmoblastique…)

• Epidémiologie – Disparité géographique+++ (sud est asiatique)– 71 ans (45-92)– Augmentation incidence avec l’âge (25% >90 ans) – Ratio M:F de 1.4:1.

DLBCL EBV+ sénile

• Etiologie : EBV

• Localisation : extraganglionnaire++ (peau, poumon…)

• Présentation clinique agressive >50%

• Morphologie

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2 types histologiques

Polymorphic LPD PLPD et HRS-like cell Diffuse LCL

HE X 10 HE X 37.5

Cas 11-PLPD Cas 3-LCL

Nécrose Angiocentrisme

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IHC

CD20 EBER EBNA2

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LYMPHOMES - CYTOGENETIQUE

• Burkitt t(8; 14) <--------> c-myc

• Folliculaire t(14; 18) <-------> bcl-2

• Manteau t(11; 14) <-------> bcl-1

• Zone marginale, type Malt t(11; 18) <-------> MALT1

• Diffus grandes cell B t(3q27; ?) <-----> bcl-6 (30%)

• Anaplasique T/N, systémique t(2; 5) <-----------> ALK

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lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH)

bilan d ’extension commun:

examen clinique (échelle d’activité, signes générau x)bilan biologique (inflammation, LDH sérique)biopsie médullairetomodensitométrie (et selon les cas TEP 18FDG)[ponction lombaire dans les agressifs][autres explorations selon les signes d ’appel ]

Stades I à IV de la classification d ’Ann Arbor(initialement définie pour le Hodgkin)

Sujet âgé ?

• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans– Mini-allogreffe: 60-65 ans– Autogreffe: 65-70 ans– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans– CHOP: 80-85 ans

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Règle générale

• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge

• L’un des défis majeurs :approcher une définition fonctionnelle de la fragilité permettant de proposer à chaque patient d’âge gériatrique un traitement approprié à sa situation physique, psychique et sociale.

• Sans qu’un outil particulier puisse être recommandé l’utilisation systématique d’une méthode d’évaluation gériatrique globale (comprehensive geriatric assessment) paraît pour les experts devoir être appliquée

Les défis

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Evaluation du contexte• Comorbidités

– CIRS-G (Cumula0ve Illness Rating Scale-Geriatrics), Charlson

• • Activités de la vie quotidienne – Questionnaire ADL (Activities in Daily Living)– Quest. IADL (Instrumental Activities in Daily Living)

• • Évaluation du risque de chutes– Test Timed Get up and Go

• • Troubles cognitifs– Test MMS (MiniMental Status)

• • Troubles dépressifs– Test GDS15

• • Troubles nutritionnels– Test MNA (MiniNutritional Assessment)

Comorbidités (Echelle Charlson)Pondération Affections

1 Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque congestive

Artériopathie périphérique

Maladie cérébro-vasculaire

Démence

Maladie pulmonaire chronique

Connectivite

Maladie ulcéreuse

Maladie hépatique

Diabète

2 Hémiplégie

Maladie rénale modérée ou sévère

Diabète compliqué

Tumeur

Leucémie

Lymphome

3 Maladie hépatique modérée à sévère

6 Néoplasie solide métastasée

SIDA

J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )

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Valeur prédictive des comorbidités?

Arrêt chimio Survie

• Charlson 0-2 30% 25

• Charlson >2 82% 16

semaines

Données de P. Soubeyran

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UPCOG

• Unités Pilotes de Coordination en Oncogériatrie

– En Ile de France:• HEGP - CLCC Curie• CHU La Pitié Charles Foix• CHU Henri Mondor-Albert Chenevier

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%



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L’âge est il un facteur pronostique?


Parameter Threshold International Prognostic Index

Age-adjusted International

Prognostic Index

Age <60 vs. >=60 + -

Performance status 0-1 vs. >=2 + +

Disease stage Localized (I-II) vs. disseminated (III-

IV)

+ +

LDH level Normal vs. >Normal + +

Number of extranodal sites of the disease

0-1 vs. >=2 + -

Prognostic Index in aggressive lymphoma

22

Overall survival by IPI risk group

0

50

100

LLIHI

H

0 2 4 6 8 10

years

adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1

The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993

age-adjusted IPI (<60y or >60y):PS>1III-IV stageLDH >1N

<20 20-35 35-50 50-60

60-70

>=70

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Survival of 2350 Lymphoma Patients treated in CHLS

October 1998B. Coiffier, CHLS

23

une répartition histologique particulière?


Histology (NHL Classification Project)

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

SLL 1 14 18 33 34

MALT 9 14 24 26 27

MZL 6 22 22 34 16

FL 8 22 22 26 22

MCL - 11 31 33 25

DLCL 16 15 16 21 32

PTCL 11 18 17 26 28

ALCL 53 19 6 13 9

BL 78 - 11 11 -

LL 68 14 14 4 -

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au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?


Clinical Characteristics

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

Male 64 51 50 53 45

Stage I 22 17 15 20 22

Stage III-IV 50 65 64 60 59

Poor PS 20 14 17 14 30

>1 ENS 29 33 34 29 30

Bulky 26 23 26 23 20

>Nl LDH 47 37 47 47 49

25

International Prognostic Index

'0-1' '2' '3' '4-5'0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100<35 35-49 50-59 60-69 >=70

The International Non-Hodgkin Lymphoma Classificati on Project

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%



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LymphomeLymphome zonezone MarginaleMarginaleLymphome du ManteauLymphome du Manteau °MALT - type ,

°nodal MZL,°Splenic MZL (?)

LymphomeLymphomeFolliculaireFolliculaire

FOLLICULAR LYMPHOMA

• B-cell PHENOTYPE : - CD10 +, CD5 -, CD23-- bcl-2 + (70-95%), - bcl-6+- FDC network (CD35, CNA-42)

• CYTOGENETICS : - translocation t(14 ; 18)(q32; q21)- bcl-2 gene

• CLINICAL FEATURES :- adults - often stage IV (polyadenopathy, BM: 60%,...)

- indolent, usually not curable- progression to DLBCL

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CD10CD20

Bcl-2 bcl-6

lymphomes folliculaires

• âge médian: autour de 55 ans• en général, évolution lente• peu de signes généraux• stade disséminé III-IV (80% des cas) : moelle,

ganglions périphériques, masse abdominale.• peu d’atteintes extra-nodales• « Faible masse » tumorale asymptomatique: 50%• « Forte masse » tumorale »: 50%

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la décision de traiter se base surl’appréciation de la masse tumorale:

faible masse: abstention sous surveillance

forte masse: le traitement est nécessaire

masse tumorale > 7 cm ou

au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou

symptômes B ou

LDH >1N ou

B2 micro >1N ou

splénomégalie ou

compression ou

épanchement

CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE

études GELF 86, 94, FL2000 et Prima

29

options thérapeutiques de 1 ère ligne

modalitésmodalités

autogreffeautogreffe

abstentionabstention

mabtheramabthera

CVP, CHOP, CVP, CHOP, + + IFN IFN αααααααα

CHOP+mabtheraCHOP+mabthera

chloraminophènechloraminophène

radiothérapieradiothérapie

radioradio--marquésmarqués

fin des années 90, un traitement innovant :

le rituximabanticorps chimérique monoclonal anti-CD20

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potentialisation

cellule B lymphomateuse

CD20

apoptose

CDCCDC Rituximab

cellule cytotoxique effectrice

ADCCADCC

Rituximab: modes d’action

Fcγγγγ

Rituximab

CD20

la cellule « tueuse »

cellule BCD20+

cellule cytotoxique effectrice

31

• fin 1998, le rituximab est autorisé dans les rechutes et les états réfractaires

• on va dès lors tester son incorporation dans des essais cliniques de traitement de 1 ère

ligne

Progression-free survival

100

80

60

40

20

0

50 patients treated with Rituximab 375mg/m2 X 4

time to progression/start date of treatment

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

Time to progression (years)

Solal-Celigny P, et al. Blood 2004;104:169a (Abstra ct 585)

Median PFS 18.4 months

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Une autre option : R-CVP

•Follicular NHL (IWF B,C, D)•Stage III−IV•> 18 yrs.•No prior Rx•Measurable disease•Central histology review

RANDOMISE

CVP x 4 cycles(q 3 weeks)

R-CVP x 4 cycles (q 3 weeks)

RESTAGE

CVP x 4 cycles(q 3 weeks)

R-CVP x 4 cycles (q 3 weeks)

SD,PD off study

CR, PR

rituximab 375 mg/m 2 IV d1cyclophosphamide 750 mg/m 2 IV d1vincristine 1.4 mg/m 2 IV d1prednisone 40 mg/m 2 PO d1–5

Duration of responsemedian FU 42 months

104CVP

R–CVP

Patients at risk:Study month

137

Eve

nt-f

ree

prob

abili

ty

06 12 18 24 30 36 42 48 540 60

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

78

128

53

110

41

100

29

87

25

75

13

54

2

28

0

12

0

1

0

0

R-CVP: median 37.7 months

CVP: median 13.5 months

p < 0.0001

33

Rituximab plus CHOP dansles lymphomes indolents

CHOP (6 cycles)

mabthera (6 perf.) 375mg/m 2/perf.

(Czuczman M et al., JCO 2004)

2 5 8 11 14 17 20

semaines

1 21 22

évaluation

n= 38, 29 en 1° ligneR globale = 100%RC/RCu = 87%FLIPI > 3= 24%TTP médian = 82 mo

Immunochemotherapy in first-line indolent NHL: four randomized trials

1. Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; August 25 (Epub).3. Hiddemann W, et al. Blood 2004; 104:Abstract 161.

4. Herold M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 584.5. Salles G, et al. Blood .

FL = follicular lymphomaMCL = mantle cell lymphomaLC = lymphoplasmacytic lymphoma

Study name and author Randomized Patients Treatment

M39021; Marcus et al. 1 321 FL CVP vs R-CVP

GLSG; Hiddemann et al. 2,3 557 FL CHOP vs R-CHOP *

M39023; Herold et al. 4 358 FL, MCL, LC MCP vs R-MCP **

FL2000; Salles et al. 5 359 FL CHVP IFN vs R-CHVP IFN

* autotransplant or */ ** interferon as consolidati on

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• âge: < 60 vs ≥≥≥≥60

• hémoglobine: 12g/dL vs <12g/dL

• LDH sériques: ≥≥≥≥ 1N

• stade Ann Arbor: I–II vs III–IV

• nombre de ggs atteints: < 4 vs >4

le “Follicular Lymphoma International Prognostic Index” ou “FLIPI”: un modèle à 5 paramètres

The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): Overall survival

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Months

P < 0.0001

Good (0 −−−−1)

Intermediate (2)

Poor (3 −−−−5)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 12 24 36 48 60 72 84

N = 1,795

Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-ye ar (%) Relative risk

Good 0 −−−−1 36 91 71 1.0

Intermediate 2 37 78 51 2.3

Poor ≥≥≥≥ 3 27 53 36 4.3

Solal-Céligny P, et al. Blood 2004; 104:1258−1265.

–AGE < 60 vs. ≥≥≥≥ 60

–HEMOGLOBIN ≥ 12g/dL vs. < 12g/dL

–SERUM LDH LEVEL ≤ ULN vs . > ULN

–ANN ARBOR STAGE I – II vs . III – IV

–NUMBER OF NODAL SITES INVOLVED ≤ 4 vs . > 4

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Traitement des lymphomes folliculaires

• abstention thérapeutique si asymptomatique

• R-CVP si patients âgés symptomatiques, possibilité de recourir à une chimiothérapie orale à type de d’age nts alkylants chez patients très agés ou au rituximab se ul

• R-CHOP si patient plus jeunes (< 80 ans) symptomatique,en règle de forte masse tumorale (programme PRIMA); possibilité de recourir à l’utilisation de la fluda rabine (RFC)


°nodal MZL,

°Splenic MZL (?)

LymphomeLymphomeFolliculaire Folliculaire

36

LYMPHOME DU MANTEAU• MORPHOLOGIE: - zone du manteau

- nodulaire / diffus- petites cell. Irregulières, monomorphes- "blastoid" variant

• PHENOTYPE B : - µ+/δ +, CD5 +, CD10 -, CD23 -

-------> cell B "naives" du manteau

• CYTOGENETIQUE : - translocation t (11 ; 14)- oncogène bcl-1 /cycline D1

• CLINIQUE :

- stade IV (++) (+ "leucémique")- ~~> " polypose lymphomateuse"- traitement: R + chimio

Lymphome du manteau

CD20 BCL-1BCL2

37

Lymphomes du manteaules options thérapeutiques chez le sujet âgé

• En première ligne: pas de consensus– Rituximab seul– RFC à doses ajustées – R- mini-CHOP– R- doses ajustées d’Aracytine; R-GEMOX….

• En rechute – M-TOR inhibiteur (AMM)

protocole européen


°nodal MZL,

°Splenic MZL (?)

LymphomeLymphomeFolliculaire Folliculaire

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LYMPHOME (zone marginale) de type MALT

• HISTOLOGIE : - petites cell. (cc-like, + # plasmocytaire)

- lésions lymphoepitheliales - +/- follicules reactionnels

• PHENOTYPE B : - CD5 -, CD10 -, µ+/δ-, CD23-----------------> phénotype et génotype de cell. B post-CG (cell de la zone marginale du MALT)

• CYTOGENETIQUE : - translocation récurrente t(11; 18)impliquant les gènes API2 et MALT1

- autres : t(1; 14) ---> bcl-10, trisomie 3

• 7% des LNH•

CLINIQUE : EXTRA-GANGLIONNAIRE (MALT acquis) : - digestif (gastrique++)- glandes salivaires, poumon, thyroide,

conjonctive, peau,......- habituellement maladie localisée, - atteinte possible de plusieurs muqueuses - évolution indolente

• PATHOGENIE: - Hélicobacter Pylori (estomac)- rôle d’auto-antigènes ?

LYMPHOME (zone marginale) de type MALT

39

Lymphomes de la zone marginaleles options thérapeutiques chez le sujet âgé

• MALT gastrique:

Traitement antibiotique (amox-clarithromycine) + IPP (a adapter a la sensib. de l’HP si echec d’éradication)– Si échec:

• Rituximab seul• Agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide)• Traitement combinant agent alkylant et rituximab• Radiothérapie

• Autres présentations (pas de consensus)– Agents alkylants, R seul, R + mini-CHOP…

Homme de 78 ans

• Un homme de 78 ans présentant depuis quelques mois une altération progressive de l’état général vous est adressé pour des adénopathies multiples

• Dans les antécédents, HTA modérée traitée et équilibrée, prothèse totale de hanche il y a 2 ans

• Vit avec sa femme, dans sa maison, était très actif il y a encore 6 mois : jardin, sorties, etc…

40

Homme de 78 ans

• A l’interrogatoire :

– 65 kg, amaigrissement de 4 kg, absence de SG

• A l’examen :

– adénopathies dans tous les territoires :

• Cervicales gauches, 2 à 2,5 cm

• axillaires bilatérales, 3 à 4 cm de diamètre

• Inguinales 4 cm à G, 2 cm à dte

– Splénomégalie discrète

Homme de 78 ans

• La biopsie ganglionnaire montre un lymphome folliculaire de grade 1

• La biopsie médullaire montre en envahissement important, paratrabéculaire

• Le scanner TAP montre des adénopathies de 2 à 4 cm dans les régions médiastinales, lombo-aortiques, mésentériques et iliaques, ainsi qu’un épanchement pleural et des nodules spléniques hypodenses

41

Homme de 78 ans

• GB : 8,6 G/L, formule sans particularité

• Hb à 10,4 g/dL

• Plaquettes à 175 G/L

• Ionogramme sanguin : RAS

• Créatinine à 103 µmoles/L

• LDH à 365 (N < 450)

• Béta2-microglobuline à 3,2 mg/L

Homme de 78 ans

• Chez ce patient :– Il s’agit d’une forte masse tumorale– Il s’agit d’une faible masse tumorale– Il y a 2 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 3 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 4 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 5 critères pronostiques du FLIPI

42

Homme de 78 ans

• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie sans progression à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :

– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%

Homme de 78 ans

• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie globale à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :

– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%

43

Homme de 78 ans• Quelles options thérapeutiques discutez-vous de principe ?

– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 8 cures– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– CHOP + anticorps radio-marqué– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois– Fludarabine – endoxan– Fludarabine – endoxan rituximab

Homme de 78 ans

• Quelles sont parmi ces options celles qui ont fait l’objet d’une étude (phase II ou III) publiée dans une population comparable ?

– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois

44

Homme de 78 ans

• Quelle stratégie adoptez-vous (en l’absence de CI) (une seule réponse) ?

– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois

Homme de 78 ans

• Quels sont les éléments de surveillance de l’efficacité du traitement que vous allez adoptez ?

– Scanner TAP après 4-6 mois de traitement

– BM après 4-6 mois de traitement

– Recherche de bcl-2 dans le sang tous les 6 mois

– Surveillance uniquement clinique et biologique

45

Homme de 78 ans

• Vous avez choisi 6 cures de R-CHOP. Quel est l’EFS connu de ce type de stratégie à 5 ans (tous âges, une seule réponse) :

– 75%-90%– 60-75%– 40-60%– < 40 %

Homme de 78 ans

• Vous avez choisi du R-CHOP. Quels traitement adjuvants adoptez-vous de principe :– Aucun– Erythropoiétine– G-CSF– Interféron

46

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)


follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%



48

• It was associated with a good efficacy

• It was easy to use• It gave reproducible results

• But long terms results are insufficient and improvements were needed

CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD

Ove

rall

surv

ival

(%

)

R. Fisher N Engl J Med 1993;328:1002

CHOP-21 was a Gold Standard

0 5 10 15

0

20

40

60

80

100

Years

49

Aggressive lymphoma: International Prognostic Indexoverall survival by IPI risk group

0

50

100

LLIHI

H

0 2 4 6 8 10

years

adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1

The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993

age-adjusted IPI (<60y or >60y):

PS>1III-IV stageLDH >1N

FR CH, Berlin EHA 2009

CH, ASCO 2007

..

....

PET-scan in DLBCL:a new tool for response assesment

Value of interim PET in DLBCL

Good responder

Poor responder

2 cycles

2 cycles

4 cycles

4 cycles

50

Event-free survival and overall survival according to response at 2 cycles on

the basis of PET (n = 90)

PET– (n = 54)

PET+ (n = 36)Pro

babi

lity

of E

FS

p < 0.0001

Years after randomisation

Event-free survival

p = 0.006

median f/u: 2 years

Overall survival100 100

0 1 2 3 0 1 2 3

Years after randomisationpr

obab

ility

of O

S

80

60

40

20

0

80

60

40

20

0

Haioun C, et al. Blood 2005; 106(4): 1376–81

PET– (n = 54)

PET+ (n = 36)

From the 70s until the 90s

How to improve the CHOP-21 standard?

51

Early 2000

R-CHOP-21 as a new gold standard!

Combine CHOP withmonoclonal antibodies

� Two large randomised studies – GELA LNH 98-5 – EORTC 4494

testing 8 cycles of CHOP versus 8 cycles of R-CHOP

� Other supportive studies – retrospective analyses from Canada and Czech Republ ic

� MInT trial with CHOP/CHOEP versus R-CHOP/CHOEP

52

Rituximab plus CHOP versus CHOPin elderly patients with DLBCL

Cyclophosphamide 750 mg/m²Doxorubicin 50 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone 40 mg/m²/day x 5 days

3 weeks 8 cycles

R-CHOP 375 mg/m²

Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235–243.Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.

GELA phase III trial (n = 399)

07–2000

07–2000: Interim analysis (ASH 2000)

LNH-98.5: results have been stable over the years

Years

1.0

0 1 2 3 4 5 6 70.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Eve

nt-f

ree

surv

ival

53

05–200107–2000

07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)


Years

1.0

0 1 2 3 4 5 6 70.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Eve

nt-f

ree

surv

ival

09–200105–2001

07–2000

07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)


Years

1.0

0 1 2 3 4 5 6 70.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Eve

nt-f

ree

surv

ival

54

12–200209–2001

05–200107–2000

07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis


Years

1.0

0 1 2 3 4 5 6 70.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Eve

nt-f

ree

surv

ival

12–2004

07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis12–2004: 5 years analysis (Feugier JCO)


09–200105–2001

07–2000

12–2002

Years

1.0

0 1 2 3 4 5 6 70.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Eve

nt-f

ree

surv

ival

55

LNH98-5: median follow-up 7 yearsPFSEFS

DFS OS

GELA-LNH 98.5: 5-year EFSaccording to IPI

0 1 2 3 4 5 6 7

Rituximab plus CHOP 41%

CHOP 27%P = 0.004

Years

Eve

nt-f

ree

surv

ival

(%

)

in high-aa IPI patients (aaIPI 2/3)in low-aa IPI patients (aaIPI 0/1)

0 1 2 3 4 5 6 7

Eve

nt-f

ree

surv

ival

(%

)

Rituximab plus CHOP 63%

CHOP 34%

Years

P = 0.0008

Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005;23:4117–4126.

56

R-CHOP-14

What exactly do we know about it?

RICOVER 60: trial design

CD20+ DLBCL61–80 years

IPI I–V(n = 828)

RANDOMISATION2 x 2 factorial design

6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)



+ 8 x rituximab


+ 8 x rituximabPfreundschuh et al . Blood 2005;106 (Abstract 13)

57

RICOVER 60First planned interim analysis (n = 402)

05 10 15 20

8x CHOP-14 + R (n = 98)

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0Months

Sur

viva

l

6x CHOP-14 + R (n = 101)

8x CHOP-14 + R (n = 101)

6x CHOP-14 + R (n = 102)

25

CHOP-14 vs R-CHOP-14

Fai

lure

-fre

e su

rviv

al (

%)

8 x (R)-CHOP-14(n = 415)

6 x (R)-CHOP-14(n = 413)

P = 0.000025 αααα-crit* = 0.031

57%

70%64%

62%

P = 0.23100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

6/8 x R-CHOP-14(n = 414)

6/8 x CHOP-14(n = 414)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45Months Months

6 cycles vs 8 cycles

RICOVER 60: time-to-treatment failure

58

LNH 03-6B60–80 years, IPI > 0

R

R-CHOP-21

R-CHOP-14

0 3 6 9 Week12 15 18 21

0 2 4 6 10 14 Week8 12

4 MTX IT

4 MTX IT

317 pts randomisedToxicity: ASH 2006First interim in 2007

* Additional randomisation for darbepoetin prophyla xis

CHOP

Rituximab

Where are we?

• R-CHOP-21 is better than CHOP-21• It is easily feasible• It improves the outcome of good and poor prognosis

patients, both young and elderly• R-CHOP-21 alleviates the need to use other drugs such

as etoposide to improve the outcome

…But we still need to improve the results…

59



Formes localisées

R

CHOP«21» X 4

CHOP«21» X 4 + involved field radiotherapy40 Gy (5x1.8 Gy/wk)

patients stratified according to center and bulk ( > 10 cm) at randomization

the LNH93-4 study

60

93-4 study: Event Free Survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4

CHOP*4 + RT

m f-up: 80 mo

P= 0.7

5y EFS: 68% (62-74)

5y EFS: 66% (60-72)

n=277n=299

FR Bonnet C, JCO 2007

93-4 study: Overall Survival(age >> 70)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4

CHOP*4 + RT

n=122n=125

5y OS: 70% (62-79)

5y OS: 58% (49-67)

P= 0.2

FR Fillet G, ASH 2005

61

GELA Trial in Elderly

• Combination of rituximab to CHOP allowed to improve all outcomes: response, relapse, EFS, PFS, and OS

• Results improved with time• Improvement higher in low risk patients• A plateau is observed: how many patients are

cured?

Etude de phase II évaluant l’efficacité de Etude de phase II évaluant l’efficacité de

l’association minil’association mini--CHOP plus Rituximab CHOP plus Rituximab

chez des patients de plus de 80 ans non chez des patients de plus de 80 ans non

prépré--traités et porteurs d’un lymphome B traités et porteurs d’un lymphome B

à grandes cellules CD20+à grandes cellules CD20+

LNH 03-7BLNH 03-7B

F.Peyrade, A.Thyss

�Etude de phase II, multicentrique, ouverte non rand omisée

62

Objectifs

• OBJECTIF PRIMAIRE

– Efficacité du R-miniCHOP évalué par

la survie globale

• OBJECTIFS SECONDAIRES

– Validité pronostique d’un index

d’activité du sujet âgé

– Survie sans évènement

– Taux de réponse

– Survie sans maladie pour les

répondeurs complets

Aptitude à utiliser le téléphoneAutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait

Les courses (minimum 3 achats)AutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait

Responsabilité à l’égard de son traitementPrépare et gère ses médicamentsPrend ses médicaments s’ils sont préparésNe prend pas ses médicaments et ne les

prépare pasAptitude à manipuler de l’argent

Autonome: gère ses financesBesoin d’aide pour certaines opérationsNe fait pas N’a jamais fait

Schéma de l’étude 03-7B

3 wks

Response3 weeks after the 3 rd cycle

9 weeks

Consolidation Phase

9 weeks

R-miniCHOP +/- G-CSF

3wks3 wks3 wks 3 wks

Induction Phase

I3 wks

C1 C2 C3

R-miniCHOP +/- G-CSF

C4 C5 C6

Evaluation3 weeks after the 6 th cycle

R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5

Prednisone 40 mg/m² X X X X X

Rituximab 375 mg/m² X

Doxorubicin 25 mg/m² X

Cyclophosphamide 400 mg/m² X

Vincristine 1 mg DT X

74 patients inclus au30/09/07

63

LMNH diffus à grandes cellulesPlus de 80 ans

LNHO3-7B et suite

Essai des plus de 80 ans

• Limites liées aux patients– Age– Tares associées…

• Limites liées aux investigateurs– Motivation– Réticence « patient »

• Limites liées aux moyens

64

L NH 03-7B - 5 J anvier 2009 - 147

patients

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Fe

b

Ma

r

Ap

r

Ma

y

Ju

ne

Ju

ly

Au

g

Se

p

Oc

t

No

v

De

c

Ja

n-0

7

Fe

b

Ma

r

Ap

r

Ma

y

Ju

n

Ju

l

Au

g

Se

p

Oc

t

No

v

De

c

Ja

n-0

8

Fe

b

Ma

r

Ap

r

Ma

y

Ju

ne

Ju

ly

Au

g

Se

p

Oc

t

No

v

De

c

inc lus ion réelle

inc lus ionthéorique

LNH O3 7B

• Rapport de tox sur les 74 premiers patients• 11 décès précoces

– 10 à C1– 1 à C2– Et donc aucun après

• 21 décès au total• 11 IADL manquant

65

Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small extracellular loopextracellular loop

• CD20 mAb-binding is dependent on two epitopes on the larger extracellular loop: A170 and P1721,2

• Ofatumumab recognizes residues T159, N163, and N166 on the large loop, and also binds epitopes on the small extracellular loop3

• Stable, high affinity binding to unique CD20 epitope correlates with biological activity of ofatumumab3

1Perosa et al., Blood. 2006; 107: 10702Polyak et al. Blood. 2002; 99: 3256.3Teeling et al., J Immunol. 2006: 177; 362..

Schematic Diagram of the Structure of CD20Schematic Diagram of the Structure of CD20

I

C1 C2

3 w 3 w 3 w

C3 C4 C5 C6

3 w 4 w

FU0

3 months

FU1 FUn

RESPONSE RESPONSE

OncovinPrednisone

O-miniCHOP O-miniCHOP

9 weeks 10 weeks

PRE-PHASE INDUCTION PHASE

(for PS 1,2 patients) CONSOLIDATION PHASE

Clinical evaluation

PS 1,2PS 3,4

1 w

Patient withdrawal

LNH 09-7B> 80 yr, aa-IPI = 1-3

F Peyrade, F Jardin, A Fievet

66

09-7B Sample size calculation

– Primary endpoint: OS

• If we wish to detect a 15% improvement:

– Historical 2y-OS: 25%;

– Assuming that 20% of enrolled patients will have a PS of 3 or 4 and that 25% of these patients will convert into PS 0-2 after prephase,

– 120 patients will be needed to ensure that 100 patients will be treated with O-miniCHOP assuming a drop-out of 5%

– Accrual period = 2.5 y

– Study duration = 3.5 y

The approximate schedule of the final analysis will be 3.5 years after the first patient enrolled.

Lymphomes du sujet âgé - Longue Vie et Autonomie · 7 follicular 22% mantle cell 6% DLBCL 35%...

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