Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO. La Cancérogénèse Un tissu sain est le résultat...

L’origine du CancerL’origine du Cancer

Docteur Jean-Philippe SPANODocteur Jean-Philippe SPANO

La CancérogénèseLa Cancérogénèse

• Un tissu sain est le résultat de la juxta-position d’un grand nombre de cellules identiques

• A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent

• Un gramme de tissu = 109 cellules

• L’organisme = 6 x 1013 cellules

• Un tissu sain est le résultat de la juxta-position d’un grand nombre de cellules identiques

• A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent

• Un gramme de tissu = 109 cellules

• L’organisme = 6 x 1013 cellules

• La naissance d ’un cancer : événement rare

• Un individu sur 3 aura un cancer

• Population de cellules issues d ’une cellule mère originelle

• Rupture de l ’équilibre = perte de l’autocontrôle cellulaire

• La naissance d ’un cancer : événement rare

• Un individu sur 3 aura un cancer

• Population de cellules issues d ’une cellule mère originelle

• Rupture de l ’équilibre = perte de l’autocontrôle cellulaire

Caractéristiques d’une cellule Caractéristiques d’une cellule cancéreusecancéreuse

Caractéristiques d’une cellule Caractéristiques d’une cellule cancéreusecancéreuse

• L’immortalitéL’immortalité• L’autonomisation (division L’autonomisation (division

cellulaire)cellulaire)• L’infiltration - migrationL’infiltration - migration

• L’immortalitéL’immortalité• L’autonomisation (division L’autonomisation (division

cellulaire)cellulaire)• L’infiltration - migrationL’infiltration - migration

L’immortalisationL’immortalisation

• Capacité indéfinie de prolifération• Réactivation de la télomérase• Rôle de certains virus (HPV, EBV)• Accumulation d’anomalies

génomiques

• Capacité indéfinie de prolifération• Réactivation de la télomérase• Rôle de certains virus (HPV, EBV)• Accumulation d’anomalies

génomiques

L’autonomisation (de la division cellulaire)L’autonomisation (de la division cellulaire)

• Perte de l’équilibre entre les molécules institutrices et stimulatrices

• Rôle des oncogènes

• Perte de l’équilibre entre les molécules institutrices et stimulatrices

• Rôle des oncogènes

L’infiltration - migrationL’infiltration - migration

• Perte de l’inhibition de contact• Envahissement des tissus voisins

(sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse)

• Perte de l’inhibition de contact• Envahissement des tissus voisins

(sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse)

Immunologie et CancersImmunologie et Cancers

• La théorie de la surveillance immunitaire est controversée pour les cancers

• Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de la vie

• Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-déprimés

• L ’exemple du sida en est la démonstration.

• La théorie de la surveillance immunitaire est controversée pour les cancers

• Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de la vie

• Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-déprimés

• L ’exemple du sida en est la démonstration.


• Notion de guérisons spontanées observées pour diverses localisations tumorales,

• Infiltration lymphocytaires des tumeurs,• Tentatives d ’immunothérapie (dérivés bactériens

(BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN),

• Activation et prolifération des lymphocytes tueurs induits par l’IL2 (ex :dans les lymphomes)

• Chez l ’animal : – incidence élevée chez les souris sans système

immunitaire– guérison de souris par l’immunothérapie.

• Notion de guérisons spontanées observées pour diverses localisations tumorales,

• Infiltration lymphocytaires des tumeurs,• Tentatives d ’immunothérapie (dérivés bactériens

(BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN),

• Activation et prolifération des lymphocytes tueurs induits par l’IL2 (ex :dans les lymphomes)

• Chez l ’animal : – incidence élevée chez les souris sans système

immunitaire– guérison de souris par l’immunothérapie.


Profil antigénique des cellules tumorales Expression d’un antigène nouveau

Mutation d ’une protéine normale (récepteur de facteur de croissance)

Expression d’un antigène présent dans la vie fœtale (ACE, FP)

Perte de l’expression d ’un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales)

Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et Burkitt).

Profil antigénique des cellules tumorales Expression d’un antigène nouveau

Mutation d ’une protéine normale (récepteur de facteur de croissance)

Expression d’un antigène présent dans la vie fœtale (ACE, FP)

Perte de l’expression d ’un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales)

Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et Burkitt).

Le “multi-hit-multi-step” oula progression par étapes

Le “multi-hit-multi-step” oula progression par étapes

• L ’initiation– phénomène irréversible– mutations de gènes impliqués dans la

croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto-oncogènes Ha-ras)

– rôle des carcinogènes– infection par un onco-virus : introduction

directe dans le génome de la cellule d ’un oncogène déjà activé.

• L ’initiation– phénomène irréversible– mutations de gènes impliqués dans la

croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto-oncogènes Ha-ras)

– rôle des carcinogènes– infection par un onco-virus : introduction

directe dans le génome de la cellule d ’un oncogène déjà activé.

La Promotion et la ProgressionLa Promotion et la Progression

• Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteursrôle des promoteurs

• Les promoteurs tumoraux agissent comme des Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques activateurs géniques expression phénotypique expression phénotypique des modifications génotypiquesdes modifications génotypiques

• Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/ radicaux libres) accélèrent la progressionradicaux libres) accélèrent la progression

• Les aberrations chromosomiques et l ’aneuploïdieLes aberrations chromosomiques et l ’aneuploïdie• Pertes d’anti-oncogènes Pertes d’anti-oncogènes transformation maligne transformation maligne

• Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteursrôle des promoteurs

• Les promoteurs tumoraux agissent comme des Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques activateurs géniques expression phénotypique expression phénotypique des modifications génotypiquesdes modifications génotypiques

• Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/ radicaux libres) accélèrent la progressionradicaux libres) accélèrent la progression

• Les aberrations chromosomiques et l ’aneuploïdieLes aberrations chromosomiques et l ’aneuploïdie• Pertes d’anti-oncogènes Pertes d’anti-oncogènes transformation maligne transformation maligne

Mode d ’action des cancérogènes Les virus oncogènes

Mode d ’action des cancérogènes Les virus oncogènes

On peut distinguer 3 grandes stratégies :

Protéines virales transformates : cas des virus à ADN

Protéines transformates virales d ’origine cellulaire (oncogènes rétroviraux)

Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus)

Le pouvoir oncogène est dépendant de l’hôte.

On peut distinguer 3 grandes stratégies :

Protéines virales transformates : cas des virus à ADN

Protéines transformates virales d ’origine cellulaire (oncogènes rétroviraux)

Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus)

Le pouvoir oncogène est dépendant de l’hôte.

Les virus oncogènes à ADNLes virus oncogènes à ADN

• Le génome de ces virus contient des gènes dont le produit est directement oncogène.

• Les protéines virales peuvent :– intervenir dans la réplication de l’ADN– être répresseur transcriptionnel– activateurs de l’expression des gènes cellulaires– avoir des propriétés biochimiques et

enzymologiques (phosphorylations multiples)– liaison avec d’autres protéines de la cellule comme

la p53 (ex : antigène T, E1A, E6, E7)

• Le génome de ces virus contient des gènes dont le produit est directement oncogène.

• Les protéines virales peuvent :– intervenir dans la réplication de l’ADN– être répresseur transcriptionnel– activateurs de l’expression des gènes cellulaires– avoir des propriétés biochimiques et

enzymologiques (phosphorylations multiples)– liaison avec d’autres protéines de la cellule comme

la p53 (ex : antigène T, E1A, E6, E7)

Principaux virus oncogènes à ADNPrincipaux virus oncogènes à ADN

Virus Hôte Maladies naturelles Remarques

Virus de la maladie de Marek

Virus de Lucké

Virus d’Epstein-Barr

CMV

poule

grenouille

Homme

Homme

Neurolymphamatose de lapouleAdénocarcinome rénal dela grenouilleMononucléose infectieuse,lymphome de Burkitt,cancer du nasopharynxchez l’Homme

Sarcome de Kaposi (?)

Maladiecontagieuse

I mmortalité descellules lymphoïdesB in vitro

Transforme descellules humainesin vitro

Herpès virusHerpès virus


AdénovirusAdénovirus

Virus Hôte Maladiesnaturelles

Remarques

37 types classés en 5 groupes

24 types chez le singe

Homme

singe

Néant

?

Oncogène pour lehamster transformeles cellules de rateet de souris


PapillomavirusPapillomavirus

Virus Hôte Maladies naturelles Remarques

Papillomavirus humain

Papillomavirus bovins

Homme

Bovin

Tumeurs bénignes (verrues, condylomes)

Rôle éthiologique de certains typesdans le cancer du col de l’utérus

Verrues, cancer du tube digestif etde la vessie

Papillome de ShopeSV40

Papovavirus humainBKV J CV

singe

Homme

Néant

Néant

Transformation defi broblastes denombreuses espèces

Virus Hôte Maladies naturelles

Hépatites BWHBVG SHVD HBV

Hommemarmotteécureuilcanard

Carcinome hépatique

Hépatite


HépadnavirusHépadnavirus

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènes

Cancers ou leucémies Maladies auto-immunes Maladies dégénératives Maladies du système immunitaire (déficit

immunitaire) 3 sous-familles :

oncovirusspumavirus lentivirus

Cancers ou leucémies Maladies auto-immunes Maladies dégénératives Maladies du système immunitaire (déficit

immunitaire) 3 sous-familles :

oncovirusspumavirus lentivirus

Ils peuvent produire différents types de maladiesIls peuvent produire différents types de maladies

Recombinaison génétique : rapprochement des séquences virales et cellulaires (ou d ’autres séquences virales)

Coexpression et co-empaquetage du génome viral complet et de l ’information réarrangée

Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant :

mutationdélétion réarrangement

Recombinaison génétique : rapprochement des séquences virales et cellulaires (ou d ’autres séquences virales)

Coexpression et co-empaquetage du génome viral complet et de l ’information réarrangée

Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant :

mutationdélétion réarrangement


Le mécanisme de transformation ou transduction :Le mécanisme de transformation ou transduction :

• Une transcriptase inverse• une Rnase• une protéase• une intégrase• les protéines de structure (nucléocapside, ag

de surface du virion)• les “long terminal repeat” ou LTR (promoteur,

activateur de transcription : TATA box)

• Une transcriptase inverse• une Rnase• une protéase• une intégrase• les protéines de structure (nucléocapside, ag

de surface du virion)• les “long terminal repeat” ou LTR (promoteur,

activateur de transcription : TATA box)


Le génome viral comprend :Le génome viral comprend :

• Intégration de la forme provirale au sein du génome Intégration de la forme provirale au sein du génome cellulairecellulaire

• Insertion aléatoire Insertion aléatoire mutagènes potentiels puissants mutagènes potentiels puissants

• Dysrégulation de l ’expression des gènes cellulairesDysrégulation de l ’expression des gènes cellulaires

• Insertion de gènes intervenant dans la physiologie Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire.cellulaire.

Insertion de proto-oncogènes Insertion de proto-oncogènes (notion d’oncogène viral).(notion d’oncogène viral).

• Intégration de la forme provirale au sein du génome Intégration de la forme provirale au sein du génome cellulairecellulaire

• Insertion aléatoire Insertion aléatoire mutagènes potentiels puissants mutagènes potentiels puissants

• Dysrégulation de l ’expression des gènes cellulairesDysrégulation de l ’expression des gènes cellulaires

• Insertion de gènes intervenant dans la physiologie Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire.cellulaire.

Insertion de proto-oncogènes Insertion de proto-oncogènes (notion d’oncogène viral).(notion d’oncogène viral).

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesPhysiopathologiePhysiopathologiePhysiopathologiePhysiopathologie

Les facteurs de croissance :Les facteurs de croissance :

• le prototype = oncogène “v-sis” du sarcome simien le prototype = oncogène “v-sis” du sarcome simien (SSV)(SSV)

• l ’équivalent cellulaire code pour la chaîne l ’équivalent cellulaire code pour la chaîne du du PDGFPDGF

• produit viral = fusion entre env et séquence c-sisproduit viral = fusion entre env et séquence c-sis

effet mutagène et multiplication cellulaire effet mutagène et multiplication cellulaire (cellules du mésenchyme, cellules gliales)(cellules du mésenchyme, cellules gliales)

Les facteurs de croissance :Les facteurs de croissance :

• le prototype = oncogène “v-sis” du sarcome simien le prototype = oncogène “v-sis” du sarcome simien (SSV)(SSV)

• l ’équivalent cellulaire code pour la chaîne l ’équivalent cellulaire code pour la chaîne du du PDGFPDGF

• produit viral = fusion entre env et séquence c-sisproduit viral = fusion entre env et séquence c-sis

effet mutagène et multiplication cellulaire effet mutagène et multiplication cellulaire (cellules du mésenchyme, cellules gliales)(cellules du mésenchyme, cellules gliales)

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes oncogènes rétrovirauxLes oncogènes rétroviraux

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes oncogènes rétrovirauxLes oncogènes rétroviraux

Les récepteurs transmembranaires (RTM) de Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance :facteurs de croissance :– protéines semblables aux récepteurs de facteurs de protéines semblables aux récepteurs de facteurs de

croissance (à fonction tyrosine kinase)croissance (à fonction tyrosine kinase)– activation de la fonction kinaseactivation de la fonction kinase– phosphorylation de protéines cellulaires, d ’autres phosphorylation de protéines cellulaires, d ’autres

RTMRTM

signal mitotiquesignal mitotique..(Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de (Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hématopoïétique MPLV croissance hématopoïétique MPLV leucémies chez la souris) leucémies chez la souris)

Les récepteurs transmembranaires (RTM) de Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance :facteurs de croissance :– protéines semblables aux récepteurs de facteurs de protéines semblables aux récepteurs de facteurs de

croissance (à fonction tyrosine kinase)croissance (à fonction tyrosine kinase)– activation de la fonction kinaseactivation de la fonction kinase– phosphorylation de protéines cellulaires, d ’autres phosphorylation de protéines cellulaires, d ’autres

RTMRTM

signal mitotiquesignal mitotique..(Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de (Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hématopoïétique MPLV croissance hématopoïétique MPLV leucémies chez la souris) leucémies chez la souris)

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènes

Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans l’origine de plusieurs tumeurs de par :– l’activation de la transcription de certains gènes– mécanismes de signalisation intra-cellulaire reliés

à la PKC et à d’autres voies métaboliques

Les protéines kinases non transmembranaires (ex : = scc)

– situés à la face interne de la membrane cytoplasmique

fonction enzymatique type tyrosine kinase

Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans l’origine de plusieurs tumeurs de par :– l’activation de la transcription de certains gènes– mécanismes de signalisation intra-cellulaire reliés

à la PKC et à d’autres voies métaboliques

Les protéines kinases non transmembranaires (ex : = scc)

– situés à la face interne de la membrane cytoplasmique

fonction enzymatique type tyrosine kinase


Les protéines nucléairesLes protéines nucléaires– le produit de transduction est localisé dans le le produit de transduction est localisé dans le

noyau des cellulesnoyau des cellules• (ex : le virus de l ’érythroblastose aviaire (ex : le virus de l ’érythroblastose aviaire

contenant l ’oncogène v-erbA associé à erbB, contenant l ’oncogène v-erbA associé à erbB, version activée et tronquée du récepteur de version activée et tronquée du récepteur de l ’EGF)l ’EGF)

– certaines de ces protéines nucléaires sont des certaines de ces protéines nucléaires sont des facteurs de transcription directs ou indirectsfacteurs de transcription directs ou indirects• quelques ex. = jun, myc, mybquelques ex. = jun, myc, myb


La promotion d ’aval :La promotion d ’aval :– intégration du rétrovirus en position 5 ’ du gène intégration du rétrovirus en position 5 ’ du gène

cellulaire et dans la même orientationcellulaire et dans la même orientation– le promoteur cellulaire est remplacé par le le promoteur cellulaire est remplacé par le

promoteur viral (LTR)promoteur viral (LTR)

Activation transcriptionnelle :Activation transcriptionnelle :– les séquences activatrices présentes au sein du LTR les séquences activatrices présentes au sein du LTR

(ou du génome viral)(ou du génome viral)

Augmentation de l ’expression des gènesAugmentation de l ’expression des gènesle virus peut être intégré soit en 5 ’ du promoteur soit en le virus peut être intégré soit en 5 ’ du promoteur soit en 3 ’ du gène, soit au sein d’un intron3 ’ du gène, soit au sein d’un intron

La promotion d ’aval :La promotion d ’aval :– intégration du rétrovirus en position 5 ’ du gène intégration du rétrovirus en position 5 ’ du gène

cellulaire et dans la même orientationcellulaire et dans la même orientation– le promoteur cellulaire est remplacé par le le promoteur cellulaire est remplacé par le

promoteur viral (LTR)promoteur viral (LTR)

Activation transcriptionnelle :Activation transcriptionnelle :– les séquences activatrices présentes au sein du LTR les séquences activatrices présentes au sein du LTR

(ou du génome viral)(ou du génome viral)

Augmentation de l ’expression des gènesAugmentation de l ’expression des gènesle virus peut être intégré soit en 5 ’ du promoteur soit en le virus peut être intégré soit en 5 ’ du promoteur soit en 3 ’ du gène, soit au sein d’un intron3 ’ du gène, soit au sein d’un intron

Les rétrovirus oncogènesMutagénèse insertionnelle et Mécanismes de

l ’activation

Les rétrovirus oncogènesMutagénèse insertionnelle et Mécanismes de

l ’activation

Elimination de séquences régulatrices du gène Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire :cellulaire :– intégration dans la région 3 ’, non traduite du gène cellulaireintégration dans la région 3 ’, non traduite du gène cellulaire– si même orientation que le gène si même orientation que le gène augmentation du niveau de augmentation du niveau de

transcription (par les séquences activatrices de la LTRtranscription (par les séquences activatrices de la LTR)) (ex : lymphome T des souris)(ex : lymphome T des souris)

Interaction à distanceInteraction à distance (ex : (ex : de l ’expression du gène c-myc) de l ’expression du gène c-myc)

Modification qualitative de la structure de la protéineModification qualitative de la structure de la protéine

Inactivation d ’anti-oncogènesInactivation d ’anti-oncogènes

Elimination de séquences régulatrices du gène Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire :cellulaire :– intégration dans la région 3 ’, non traduite du gène cellulaireintégration dans la région 3 ’, non traduite du gène cellulaire– si même orientation que le gène si même orientation que le gène augmentation du niveau de augmentation du niveau de

transcription (par les séquences activatrices de la LTRtranscription (par les séquences activatrices de la LTR)) (ex : lymphome T des souris)(ex : lymphome T des souris)

Interaction à distanceInteraction à distance (ex : (ex : de l ’expression du gène c-myc) de l ’expression du gène c-myc)

Modification qualitative de la structure de la protéineModification qualitative de la structure de la protéine

Inactivation d ’anti-oncogènesInactivation d ’anti-oncogènes

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesMutagénèse insertionnelle et Mécanismes de Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de

l ’activation l ’activation ((22))

Les rétrovirus oncogènesLes rétrovirus oncogènesMutagénèse insertionnelle et Mécanismes de Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de

l ’activation l ’activation ((22))

Système (facteur de croissance)

Récepteur membranaire du signal

Système de transmission du signal de la membrane au noyau

frein

m-ARN m-ARN frein

chromosome

+

+

Proto-oncogèneProto-oncogèneStimulation mitogène

Stimulation mitogène

Division

Différenciation

Apoptose (mort)

Schématisation de la transmission d’un ordre de division à l’intérieur d’une celluleSchématisation de la transmission d’un ordre de division à l’intérieur d’une cellule

Oncogène Anti-oncogène

chromosome

noyau

Principales étapes de l’évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse

Principales étapes de l’évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse

initiationinitiation promotionpromotion progressionprogression métastasemétastase

Dommage à l’ADN/mutation

ponctuelle

Dommage à l’ADN/mutation

ponctuelle

• agents génotoxiques• radiations• virus

• agents génotoxiques• radiations• virus

• cytokines• facteurs de croissance• hormones

• cytokines• facteurs de croissance• hormones

hyperplasie / selection clonale / instabilité génétique invasionhyperplasie / selection clonale / instabilité génétique invasion

• amplification de gènes• perte d’hétérozygotie• activation d ’oncogènes• perte de gènes suppresseurs de tumeurs• réarrangements chromosomiques• expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire)

• amplification de gènes• perte d’hétérozygotie• activation d ’oncogènes• perte de gènes suppresseurs de tumeurs• réarrangements chromosomiques• expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire)

••••••

Carcinoïde Cancer in situ Cancer bronchique

à petites cellules

CellulesnormalesGen°(S°)

Tumeurs

bénignes

Gen°(S°)

Tumeursmalignes

Gen+(S+)

Cancer du testicule

Cancer du colon

Cancer de la vessiesquirrhe

C- C+ I- I+

M- M+ R- R+

AngiogénèseAngiogénèse

La place primordiale de la néo-angiogénèse repose sur les travaux de J. Folkman

La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti-angiogéniques

La néo-angiogénèse tumorale résulte : facteurs angiogéniques par le stroma tumoral– recrutement des cellules impliquées.

La place primordiale de la néo-angiogénèse repose sur les travaux de J. Folkman

La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti-angiogéniques

La néo-angiogénèse tumorale résulte : facteurs angiogéniques par le stroma tumoral– recrutement des cellules impliquées.

• Facteurs angiogéniques : Fibroblast Growth Factor ( FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

• Inhibiteurs de l ’angiogénèse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-récepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12

• Facteurs angiogéniques : Fibroblast Growth Factor ( FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

• Inhibiteurs de l ’angiogénèse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-récepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12

AngiogénèseAngiogénèse

Passage du phénotype non angiogénique au phénotype angiogénique

une 1ère phase “pré-angiogénique” = dormante (<1mm)

une 2ème phase “angiogénique” = croissance exponentielle

l ’angiostatine serait le facteur responsable de cette “balance-angiogénique”

les applications thérapeutiques reposent sur les molécules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine)

Passage du phénotype non angiogénique au phénotype angiogénique

une 1ère phase “pré-angiogénique” = dormante (<1mm)

une 2ème phase “angiogénique” = croissance exponentielle

l ’angiostatine serait le facteur responsable de cette “balance-angiogénique”

les applications thérapeutiques reposent sur les molécules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine)

Angiogénèse - “Angiogenic Switch”Angiogénèse - “Angiogenic Switch”

Radiations ionisantesRadiations ionisantes

• Les principaux cancers décrits :– les leucémies radio-induites (effet-dose)– les cancers du sein– les cancers de la thyroïde (effet-dose)– les sarcomes osseux– les cancers broncho-pulmonaires

(ex : les mineurs exposés au Radon)

• Les principaux cancers décrits :– les leucémies radio-induites (effet-dose)– les cancers du sein– les cancers de la thyroïde (effet-dose)– les sarcomes osseux– les cancers broncho-pulmonaires

(ex : les mineurs exposés au Radon)

Les lésions directes ou indirectes via la génèse de radicaux libres

Altérations des bases

Destruction du désoxyribose

Rupture simple brin

Rupture double brin

Les lésions directes ou indirectes via la génèse de radicaux libres

Altérations des bases

Destruction du désoxyribose

Rupture simple brin

Rupture double brin


Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protéine

Modification des propriétés biophysiques des systèmes membranaires

Interactions avec le cytosquelette.

Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protéine

Modification des propriétés biophysiques des systèmes membranaires

Interactions avec le cytosquelette.


Facteurs de croissance cellulaire et Cancers

Oncogène Protooncogène Origine

v-sis PDGF simian rétrovirus

v-ERBB EGF récepteur Avien rétrovirus

v-ERBB2 (c-ebB2) Récepteur Neuroblastomedu Rat

MET HepatocyteGrowth FactorReceptor

Ostéosarcomehumain

EGF (I GF) EGF-R(I GF-R)

Cancer du sein

YYTT

TT YY

Z

ZZ

Z

Z

TT TTTT 1

YY

TTTT 2

3

3

4

5

6

6 7

8

9

Cellule cancéreuse

Cellules stromales et endothéliales

normales

Facteurs de croissance et traitements

CONCLUSIONCONCLUSION

Le nombre de cancers augmente avec l’âge

Existence d’une période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue

TROIS étapes prouvées expérimentalement : initiationpromotionprogression

Le nombre de cancers augmente avec l’âge

Existence d’une période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue

TROIS étapes prouvées expérimentalement : initiationpromotionprogression

Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO. La Cancérogénèse Un tissu sain est le résultat...

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