Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre...
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Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques
Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre 2013
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Cancer colorectal dans le monde
Prédominance dans les pays industrialisés
Plus forte incidence en Australie, Nouvelle Zélande et Europe de l’ouest
En France :3ème cancer le plus fréquent chez l’homme après le cancer de la prostate et celui du poumon
2ème cancer chez la femme après le sein
2ème cause de mortalité par cancer
Quelques chiffres
Incidence élevée
0 10 000 20 000 30 000 40 000 50 000
5- VADS
4- Poumon
3- CCR
2- Prostate
1- Sein
36 257
Nombre estimés de cas de cancers par localisation en France en 2000, Remontet et al.Hommes et femmes
41 845
40 309
27 743
15 388
1975 1985 1995 2000
24 900 26 200 33 400 36 300
+ 50%
PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE
Cancer colorectal en France
Incidence élevée
Nombre estimés de cas de CCR par tranche d’âge et par sexe en France en 2000, Remontet et al.
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500
3 000
3 500
4 000
0-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >85
hommes femmes
6% des cas avant 50
ans
52% des cas entre 50 et 74
ans
Le cancer du colon est- sporadique dans 95% des cas- héréditaire dans 5% des cas
Cancer colorectal en France
Survie relative à 5 ans – Eurocare III
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Modèle de Vogelstein: Séquence adénome-cancer
• Le cancer colique passe par des stades successifs marqués par une augmentation de la vitesse de croissance et une dédifférenciation.
• Vogelstein et al. en 1996: analyses de séries de polypes et de tumeurs sporadiques du colon pour des mutations de gènes candidats.
1 000 adénomes
100 adénomes >1cm
composante villeusedysplasie sévère
25 cancers
Deux mécanismes de carcinogénèse colique
• Mutations précoces/stade tardif • Activation de proto-oncogène favorisant la croissance; ex: K-RAS• Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance cellulaire; ex: APC, TP53
• Mécanismes épigénétiques: hyperméthylation de promoteurs impliqués dans la réparation de l’ADN, dysrégulation de microARNs
Instabilité chromosomique
Instabilité des microsatellites
Instabilité chromosomiqueCancers LOH+
Instabilité des microsatellites Cancers MSI+
-80-85% des cancers coliques sporadiques- Aneuploïdie, pertes
chromosomiques fréquentes (5q, 17p, 18q )
- Mutations fréquentes des gènes APC, KRAS et p53
- Retrouvé dans PAF
-15% des cancers coliques sporadiques- Anomalies des gènes
du système MMR (mismatch repair)
- Rôle: détecter et réparer les erreurs de réplication de l’ADN survenues au cours de la mitose
- Retrouvé dans Syndrome HNPCC
Deux mécanismes de carcinogénèse colique
• Atteinte séquences répétées dans régions codantes • >80% des cancers MSI+: Hyper méthylation gène
hMLH1-> inactivation du gène et du système MMR
• Mutation gène BRAF
Instabilité des microsatellites
• Méthylation des cytosines contenues dans les ilots CpG situés au niveau des promoteurs de certains gènes-> inhibe leur expression
• Par l’intermédiaire de l’ADN-méthyltransférase DNMT
• La sur-expression de la DNMT-1 peut conduire à la transformation cellulaire maligne
Figure 2. : 1, 2 et 3 : exons ; cercles blancs : CpG non méthylés ;cercles noirs : CpG méthylés ; DNMT : DNA méthyl-transférase,MBP : methyl-binding protein et HDAC : histone déacétylase.
Contrôle de l’expression génique
en régulant directement ou indirectement
la transcription des gènes
Mécanismes épigénétiques
• PAF• Tumeur LOH+• Mutation germinale du gène APC• Maladie autosomique dominante à pénétrance élevée
• HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer)
• Tumeur MSI+• Mutation constitutionnelle d’un des gènes du système
MMR (hMSH2, hMLH1)• Autosomique dominant
Syndromes de prédisposition génétique
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
• 5 FU, 5-fluoro-uracile,
(fluoropyrimidine, inhibiteur de la thymidilate synthase) associé à l’acide folinique -> seul traitement jusqu’en 1996
• Irinotecan: inhibiteur de topoisomerase I
• Oxaliplatine
Combinaison -> amélioration survie des patients
Chimiothérapies conventionnelles
5-FU
TS=Thymidylate synthétase
• Voie K-ras et PI3K/Akt• Voie APC/β-caténine• Voie du TGF-β• Voie p53
Principales voies de carcinogénèse
Voie K-ras et PI3K/Akt et Anti EGF-R • Anti-epidermal growth factor receptor:
– Cetuximab/ERBITUX® anticorps monoclonal chimérique IgG1– Panitumumab/VECTIBIX® anticorps monoclonal humanisé IgG2
• AMM: Cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant l’EGF-R– Cetuximab: en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie après échec
d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan – Panitumumab: en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie
conventionnelle
• Gène KRAS muté = résistance aux anti EGF-R
Voie K-ras et PI3K/Akt EGFR exprimé dans 60-80%
des cancers coliques
Fixation Ligand
Activation domaine tyrosine kinase: autophosphorylation
Activation voies de transduction intracellulaire
Activation gènes cibles(ex: c-MYC)
métastases
MAPK
Fixation Cmab, Pmab
internalisation et dégradation du Rp, empêchant son autophosphorylation
inhibition transduction du signal
PanitumumabCetuximab
Anti EGF-R
MAPK
Anti EGF-R
En cas de mutation, la protéine RAS possède une activité GTPase
réduite: Phosphorylation permanente de la protéine RAS
Activation des voies de transduction intracellulaire
(RAS,RAF, MAPk)= Transformation maligne
Mutation KRASLa famille RAS= famille de proto-oncogènes codant pour des protéines G
Résistance aux anti EGF-R
Mutation activatrice shunte l’action des Ac anti-EGFR car située en aval de l’EGF-R
Activation EGF-R -> fixation GTP sur protéine RAS 1
2
Mutation KRAS
Mutation KRAS et cancer colorectal
Mutation KRAS dans 40% les cancers sporadiques (20 à 50% selon les études)
Mutations de KRAS et réponse à l’ERBITUX®
Progression-free survival: NM=31.4 weeks v M=10.1 weeks; p=.0001Overall survival: NM=14.3 months v M=10.1 months; p=.026
Principale mutation activatrice= B-RAF-V600E
mutations activatrices de PI3K ou perte de fonction de PTEN (gène suppresseur de tumeur)
-Taux de phosphorylation
-Amplification génique
-Différence d’affinité entre les
récepteurs et leurs cibles
Mutation activatrice de K-RAS
Résistance aux Anti EGF-R
PTEN
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
ANGIOGENESE
ASPHYXIE DE LA CELLULE !
VEGF et anti-angiogénique
VEGF et Anti-angiogéniques
PLAN
• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies– Immunothérapies
• Anti EGF R• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Perspectives thérapeutiques
• Immunothérapie– Anticorps monoclonaux :
• Régorafénib
– Vaccination thérapeutique : stimuler la réponse immunitaire naturelle contre la tumeur
• Interférence avec MiRNA– Restaurer l’inhibition sur des ARNm de gènes pro-oncogènes– Lever l’inhibition d’ARNm de gènes suppresseurs de tumeurs : TP53
RégorafénibInhibiteur de kinases à large spectre qui bloque plusieurs voies de transduction cellulaire vers pro-oncogènes
Actuellement en ATU, en 2e ligne après avoir utilisé Iri, 5 FU, anti VEGF et/ou EGFR
Etudes cliniques de phase III en cours
Autorisation de la FDA en déc 12
Vaccination thérapeutique
Favoriser la réponse immunitaire de l’organisme en lui présentant des antigènes tumoraux
Interférence miRNA
• Prix Nobel de Médecine 2006• Le principe
– Micro-ARN (ou miRNA) = simple brin qui vient se fixer sur ARNmessager pour former un double brin qui ne peut être transcrit
– Soit miRNA bloque transcription protéine proto-oncogènes soit protéine suppresseurs de tumeur
• Le principe thérapeutique : amener des miRNA exogènes ou stimuler la création de miRNA endogènes pour faire pencher la balance vers le côté suppresseur de tumeur
Enfin,