L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR

Jean SibiliaRhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

Les objectifs :

• Réduire l'évolutivité

• Réduire l'handicap

• Bloquer la destruction

Les moyens :

1) Traiter "tôt"

2) Traiter "bien"

3) Traiter "fort"

L'efficacité d'un traitement précoce

• DMARDs conventionnels : FinRACO, COBRA, STIVEA

• Anti-TNF : ASPIRE, PREMIER, GUEPARD, COMET, ERA

L'efficacité d'un traitement précoce

Méta-analyse de 12 études comparant un traitement précoce vs retardé

Les PR les plus "agressives" sont les plus bénéficiairesRéduction du taux annuel de progression de 33% (IC 95% -50, -16) si traitement précoce

Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:864–72.

L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF

0

1

2

3

4

MTX IFX3+MTX IFX6+MTX

1 yr ASPIRE 1

0

1

2

3

4

5

6

MTX ADA ADA+MTX

1 yr PREMIER 4

MTX ETA ETA+MTX-1

0

1

2

3

4

5

6Early sub analysis

1 yr TEMPO 3

-5

0

5

10

15

20

25

MTX IFX 3q8+MTXall MTX+IFX

Early sub analysis2 yr ATTRACT 2

Mea

n p

rog

ress

ion

vH

SS

1. St Clair et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432–43. 2. Breedveld et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:149-55. 3. Van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60. 4. Breedveld et al. Arthritis Rheum 2006; 54 :26–37.

L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante

20 PR récentes (< 12 mois) sévères (CRP : 42 mg/l)

• ACR70 : (1) 67% vs (2) 30% à M12• IRM : pas de nouvelles érosion des MCP dans le groupe IFX (1)

M0 (1) 14 (2) 12M12 (1) 14 (2) 22Pas de différence M0/M12 du score de Sharp dans les groupes (1) et (2)

• Dose totale de corticoïdes à M12 : (1) 110mg vs (2) 275mg Quinn et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 27-35.

MTX+ IFX (1) (n=10)

M12% IFX M24

+ placebo (2) (n=10) IRM

!

L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente

PR < 3 ans• MTX naïfs• NAG 10• NAD 12• FR ou 3 érosions• VS > 28mm, CRP > 20 mg/l• Prednisone 10 mg/j• DMARDs antérieurs (HCQ, SZ)• Score de Sharp

(1) 2.4 +/- 15.8(2) 11.2 +/- 14.8(3) 12.9 +/- 13.8

(1) Eta 2x25 mg/sem (n=207)

(2) Eta 2x10 mg/sem (n=208)

(3) MTX 15 à 20 mg/sem (n=217)

12 moisACRRX

n=632

Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.

Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.

L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente

L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente

632 PR récentes (< 3 ans) FR+ et/ou érosions +

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 6 12 18 24Etanercept

25mgEtanercept

10mgMethotrexate

mois

Genovese et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1443-50

Evaluation structurale : score de Sharp

ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)

• Essai contrôlé randomisé dans la PR récente (< 6 mois), active (DAS28 > 5,1)- 65 patients ; DAS28 moyen : 6,2 ; FR+ : 74% ; anti-CCP+ : 73% ; érosions : 34%- MTX : 0,3 mg/kg/semaine (d’emblée), seul ou associé à l’ADA pendant 3 mois - Critère principal : activité de la maladie (DAS28) sur 1 an (aire sous la courbe)

L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante

Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (1)

• L’ADA permet une action plus rapide : résultat significatif sur le critère principal

MTX seul

MTX + ADA

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

DA

S28

0

1

2

3

4

5

6

7

p = 0,049 (aire sous la courbe 0-12 mois)

p < 0,001 p = NS

MTX seul

MTX + ADA

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

DA

S28

0

1

2

3

4

5

6

7

p = 0,049 (aire sous la courbe 0-12 mois)

p < 0,001 p = NS

ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)

• Pas de différences sur : - réponses ACR ou fréquence de patients en faible activité- consommation d’anti-TNF- progression radiologique (moyenne SHS ou pourcentage non-progresseurs)

L’intérêt de l’adalimumab en cure courte dans une PR débutante sévère n’est pas démontré

Réponse ACR à 12 mois

Pa

tie

nts

(%

)81

6858

85

67

42

0

20

40

60

80

ACR20 ACR50 ACR70

100

MTX seul

MTX + ADA

L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante

Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (2)

Existe-t-il une fenêtre d'opportunité en cas d'arthrite indifférenciée ?

L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo

• Critères d’inclusion - Naïf de MTX- Durée < 2 ans- ≥ 1 érosion- FR + ou anti-CCP2 +

ACR 2008 - D’après Westhovens (1213)

• Critère principal : rémission (DAS28) et progression radiographique (score total Sharp/Genant) à 1 an

• Patients - Âge moyen : 50 ans- Durée de la PR : 6,5 mois - DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/l

• 90 % des patients ont fini l’étude à un an

Placebo + MTX (n = 253)

Abatacept + MTX (n = 256)R

Durée : 1 an, augmentation progressive du MTX, à 20 mg/semaine à la S8

Placebo + MTX (n = 253)

Abatacept + MTX (n = 256)R

Durée : 1 an, augmentation progressive du MTX, à 20 mg/semaine à la S8

• Amélioration significative du HAQ et SF-36 dans le groupe abatacept par rapport au placebo

• Tolérance : comparable entre les deux groupesACR 2008 - D’après Westhovens (1213)

Abatacept + MTX (n = 256) Placebo + MTX (n = 253)

41,4

23,3

p < 0,001

0

20

40

60

80

100

Pro

port

ion d

e p

atie

nts

en rém

issi

on

DA

S28 (

%)

Taux de rémission DAS28 à 1 an

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

6 mois 1 an

0,47(n = 234)

0,74(n = 235) 0,63

(n = 242)

1,06(n = 242)

p = 0,040

Va

riatio

n m

oye

nne

du s

core

de S

harp

NS

Variation moyenne du score total de Sharp modifié par Genant à 1 an

Abatacept + MTX (n = 256) Placebo + MTX (n = 253)

41,4

23,3

p < 0,001

0

20

40

60

80

100

Pro

port

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e p

atie

nts

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DA

S28 (

%)

41,4

23,3

p < 0,001

0

20

40

60

80

100

Pro

port

ion d

e p

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nts

en rém

issi

on

DA

S28 (

%)

Taux de rémission DAS28 à 1 an

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

6 mois 1 an

0,47(n = 234)

0,74(n = 235) 0,63

(n = 242)

1,06(n = 242)

p = 0,040

Va

riatio

n m

oye

nne

du s

core

de S

harp

NS

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

6 mois 1 an

0,47(n = 234)

0,74(n = 235) 0,63

(n = 242)

1,06(n = 242)

p = 0,040

Va

riatio

n m

oye

nne

du s

core

de S

harp

NS

Variation moyenne du score total de Sharp modifié par Genant à 1 an

L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo

L'efficacité d'un traitement contrôlé

• avec DMARDs classiques MTX per os versus SC : TICORA, CAMERA

• avec anti-TNF : BEST

• Étude randomisée – 18 mois 110 patients : âge moyen 52 ans - Femmes 70 %

• PR récentes (20 mois en moyenne) actives – DAS 4,8- CRP moyen 41 mg/l- Facteur rhumatoïde 74 %

A la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA (Tight Control in RA)

Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

Évaluation finale à 18 mois

Symptomatique : DAS28 – Structurale : score de Sharp

Suivi trimestriel non codifiéSuivi mensuel par DAS28

Pas de recommandation

Traitement selon

habitude du rhumatologue traitant

1 – SSZ jusqu’à 3 g/j

2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ

3 – MTX jusqu’à 25 mg

4 – SSZ jusqu’à 5 g/j

5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j

6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j)

7 – Passage à autres DMARD

Stratégie routineStratégie intensive

Etude TICORA : efficacité structurale à 18 mois

• Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle structural de la maladie

• Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle structural de la maladie

00

22

44

66

88

1010

Score érosionScore érosion Score pincementScore pincement Score total de SharpScore total de Sharp

p < 0,002p < 0,002

p < 0,02p < 0,02

Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

3

0,5

4,5

3,25

8,5

4,5

Groupe 1n=126

MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j

MTX + IFX 6mg

MTX + IFX 7.5 mg

Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg)

MTX + IFX10 mg

MTX 25-30 mg/sem

MTX 7.5 15 mg/sem

MTX 25 mg/sem + IFX 3 g/kg

leflunomide 20 mg/j

SSA

AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j

MTX + IFX 7.5 mg

MTX + IFX10 mg

Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg)

leflunomide 20 mg/j

MTX 25 mg/sem + SSA + pred 7.5

MTX 7.5 mg/sem + SSA + pred 60 7.5 mg/j

MTX + inflix 6 mg/kg

MTX + inflix 3 mg/kg

MTX+ CsA + pred

Groupe 3 n=133

MTX 25 mg/sem + CSA + pred 7.5

Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg)

AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j

MTX+inflix 6 mg/kg

MTX 7.5 25 mg/sem + inflix 3 mg/kg/8 sem

leflunomide 20 mg/j

SSA

MTX+inflix 10 mg/kg

Groupe 4n=128

MTX+ inflix7.5 mg/kg

Groupe 2n=121

MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j

MTX 25 mg/sem + IFX 3 mg/kg/8 sem

MTX + IFX 6mg

MTX + IFX10 mg

MTX + IFX 7.5 mg

MTX 25 mg/sem

MTX 7.5 15 mg/sem

MTX+SSA+HCQ + pred 7.5 mg/j

MTX+SSA+HCQ 200 mg/j

MTX + SSA

leflunomide 20 mg/jGoekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.

Étude BeST : résultats cliniques à 4 ans

ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

Aucune différence significative entre les 4 bras mais une efficacité plus rapide des stratégies « agressives » (bras 3 et 4)

L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF

Stratégie successive

Stratégie additive

Stratégie de combinaison

Stratégie anti-TNF

00

6 12 18 24 30 36 42 48

0,4

0,8

1,2

1,6

HA

Q m

oy

en

Temps (mois)

0

0

6 12 18 24 30 36 42 48

25

50

75

DA

S <

1,6

(%

)

• 61/120 (51%) ont un DAS44 < 2.4 malgré l'arrêt de l'IFX (depuis 35 mois en moyenne) dont : + 20 (17%) ont un DAS44 < 1.6 malgré l'arrêt du MTX (depuis 12 mois en moyenne)+ 41 (34%) ont un DAS44 < 1.6 sous MTX seul

0

20

60

80

100

40

0 20 40 60 80 100

SDD = 4,6

Pro

gre

ss

ion

(p

oin

ts*)

Mois

Étude BeSt : progression radiographique à 4 ans

ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

• Progression radiologique sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde

Stratégiesuccessive

Stratégieadditive

Stratégie de combinaison

Stratégieanti-TNF

Patients progresseurs (%) 51 54 38 31Progression moy./médiane (points*) 11,7 (5,0) 9,7 (5,5) 6,7 (3,0) 5,4 (2,5)

p < 0,05

L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF

Les stratégies « agressives » permettent un meilleur contrôle de la progression structurale

Best : évolution score radiographique sur 4 ans

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4

Années

Var

iati

on

sco

re t

ota

l S

har

p

Séquentielle

Additive

COBRA

Infliximab

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4

Années

Var

iati

on

sco

re t

ota

l S

har

p

Séquentielle

Additive

COBRA

Infliximab

Etude BeSt: Modele matriciel predictif de la progression radiographique ( SHS ≥ 5 / an)

RF and anti-CCP status

+/++/- or -/+-/-

321

321

41-40

1063<10

431

631

41-40

149410-35

1283

15104

41-40

34241135

Erosions (number)

Initial combination with IFX

CRP (mg/L)

RF and anti-CCP status

+/++/- or -/+-/-

321

321

41-40

1063<10

431

631

41-40

149410-35

1283

15104

41-40

34241135

Erosions (number)

Initial combination with IFX

CRP (mg/L)

Allaart CF 2008 pers communication

<10%10-20%20-30%30-40%>40%

Risque dePPR* (%)

*PPR= Progression Radiographique Rapide

RF and anti-CCP status

+/++/- or -/+-/-

17115

21146

41-40

433216<10

23167

29209

41-40

54422210-35

493719

564424

41-40

78694735

Erosions (number)

Initial monotherapy

CRP (mg/L)

RF and anti-CCP status

+/++/- or -/+-/-

17115

21146

41-40

433216<10

23167

29209

41-40

54422210-35

493719

564424

41-40

78694735

Erosions (number)

Initial monotherapy

CRP (mg/L)

En cas d'échec au MéthotrexateAssociation de DMARDs ou anti-TNF ?

Etude SWEFOT

ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)

• Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX - 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 4 mois

- À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) * A : MTX + SSZ + HCQ (si échec, recours à la ciclosporine A) ; n = 130

* B : MTX + IFX (si échec, recours à l’ETN) ; n = 128

• Réponses ACR et bonne réponse EULAR (critère principal)

Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT

50

36

17

26

66

52

30

42

0

10

20

30

40

50

60

70

ACR20 ACR50 ACR70 EULAR

Bras ABras B

* p < 0,02

*

*

*

*

62

ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)

La place des associations de traitements de fond conventionnels semble limitée après réponse inadéquate au MTX.Elles sont moins efficaces que les anti-TNF et sont associées à un maintien thérapeutique moindre.

63

• Maintien thérapeutique

MTX + IFX (B)

MTX + SSZ + HCQ (A)

0 2 4 6 8 10 12 14 Mois

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Tau

x d

e m

ain

tien

(%

)

p < 0,02 (Mantel-Cox)

MTX + IFX (B)

MTX + SSZ + HCQ (A)

0 2 4 6 8 10 12 14 Mois

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Tau

x d

e m

ain

tien

(%

)

MTX + IFX (B)

MTX + SSZ + HCQ (A)

0 2 4 6 8 10 12 14 Mois

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Tau

x d

e m

ain

tien

(%

)

p < 0,02 (Mantel-Cox)

!

Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT

Quel impact médico-économique des nouveaux traitements et des nouvelles stratégies dans la PR ?

• Données d’une assurance maladie aux USA :- salariés de 9 compagnies américaines - coût de la prise en charge de la maladie et des conséquences professionnelles à

court terme

ACR 2005 – Ozminkowski (1029)

Fréquence (%) Coûts médicaux Absentéisme Arrêt maladie Total

(dollars US)

Insuffisance rénale 0,003 17 417 642 238 18 296

PR 0,01 7 337 2 981 802 11 120

Maladies cardiaques 0,06 4 152 300 201 4 653

Trouble bipolaire 0,02 1 649 1 324 401 3 374

Cancers 0,02 3 069 223 123 3 415

Dépression 0,05 2 279 253 109 2 642

Diabète 0,04 1 917 493 107 2 517

BPCO 0,03 1 201 730 168 2 099

Lombalgies 0,05 997 425 281 1 703

Hypertension 0,1 737 377 60 1 174

Asthme 0,08 842 26 77 945

Impact économique élevé de la PR dans la population active

Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulaires

ACR 2007 – D’après Descalzo (834)

Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes

• Institut d’information sur la santé en Espagne - Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (codage PMSI)- Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR

Nom

bre

de p

roth

èses

pos

ées

6 000

4 000

2 000

0

Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

Disponibilitédes biothérapiesArthrose

Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

100

80

60

40

20

Disponibilité des biothérapiesPR

PR : aspects médico-économiques