Infections au cours des maladies systémiques ...

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Revue Marocaine de Rhumatologie

RésuméLes maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques (MS) constituent un ensemble hétérogène d’affections. Les complications infectieuses restent une source importante de morbimortalité. Il apparaît que les infections représentent un des motifsprincipaux d’admission en réanimation et une des sourcesprincipales de décès. Le rapport bénéfice/risque des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des biothérapies doit toujours être pris en compte avant la mise en route d’un traitement. Des mesures préventives simples comme la vaccination antipneumococcique et la prescription de cotrimoxazole en prophylaxie doivent être envisagées dès lors qu’une corticothérapie au long cours associée ou non à un traitement immunosuppresseur est envisagée. La survenue d’une fièvre chez un patient atteint d’une MS peut être liée à une poussée de la maladie de fond mais la règle est de considérer qu’il s’agit d’une infection jusqu’à preuve du contraire.

Mots clés : Maladies systémiques; Infections; Mortalité; Facteurs de risques; Prévention.

Abstract

The systemic inflammatory and autoimmune

diseases (AD) are a heterogeneous group of

affections. Infectious complications remain a

significant source of morbidity and mortality.

It appears that infections are one of the main

reasons for intensive care unit admission

and one of the major causes of death.

The benefit / risk ratio of corticosteroids,

immunosuppressive and biologic therapies

should always be considered before the

initiation of treatment. Simple preventive

measures such as pneumococcal vaccine and

prescription of cotrimoxazole prophylaxis must

be considered when a long-term corticosteroid

with or without immunosuppressive therapy is

planned. The occurrence of fever in a patient

with AD may be related to a disease flare but

the rule is to consider it as an infection until

proven otherwise.

Key words : Systemic dseases: Infections;

Mortality; Risk factors; Prevention.

Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie systémique et lupus érythémateux disséminé.Infections during connective tissue diseases: systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus

Amina Abdessemed, Naoual Khaldoun, Nadjia Brahimi, Aicha Ladjouze-Rezig.Service de rhumatologie, EHS Ben Aknoun, Alger - Algérie.

Rev Mar Rhum 2015; 31: 49-59

DOSSIER RhuMAtISMES Et InfEctIOnSDisponible en ligne sur

www.smr.ma

Les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques (MS) constituent un ensemble hétérogène d’affections. Elles ont en commun leurs modalités thérapeutiques ; celles-ci reposent en effet le plus souvent sur la corticothérapie parfois associée à un traitement immunosuppresseur auxquels vient s’ajouter depuis quelques années l’utilisation croissante de biothérapies. Les complications infectieuses restent une source importante de morbimortalité. La gravité et la fréquence des complications infectieuses au cours des MS sont corroborées par les études sur le pronostic des

patients porteurs de MS, admis en unité de soins intensifs.

Il apparaît que les infections représentent un des motifs principaux d’admission en réanimation et une des sources principales de décès. De même, les patients porteurs d’une MS admis en réanimation pour pathologie infectieuse, ont un risque de décès supérieur à ceux admis pour poussée évolutive de la MS [1].Nous abordons dans cet article les complications infectieuses de la sclérodermie systémique et du lupus érythémateux disséminé.

Correspondance à adresser à : Pr. A. Abdessemed Email : [email protected]

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fActEuRS fAvORISAntS Et/Ou pRéDIctIfS DE lA SuRvEnuE D’InfEctIOnS chEz lES pAtIEntS AttEIntS DE MAlADIES SyStéMIquES

Les risques infectieux liés à la corticothérapie sont proportionnels à sa dose et à sa durée. Dans l’étude de Noël et al, la dose cumulée de corticoïdes apparaissait comme le facteur de risque principal d’infection[2]. Le risque existe chez les patients recevant une corticothérapie à faible dose (5 à 10 mg par jour d’équivalent prednisone) pendant plus de deux à trois mois. Ce risque est d’autant plus élevé que les corticoïdes sont associés à un traitement immunosuppresseur. Le taux d’infection serait deux fois plus élevé chez des patients recevant de 1 à 20 mg de prednisone et quatre fois plus élevé chez les patients recevant 50 mg par jour ou plus, comparativement à des patients ne recevant pas de corticoïdes [3]. Une lymphopénie marquée (inférieure à 800/mm3) et/ou une hypogammaglobulinémie (gammaglobulines inférieures à 5 g/L) peuvent être causées par une corticothérapie prolongée. Elles exposent respectivement à des infections opportunistes et/ou à germes encapsulés (Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenzae) ou à des infections virales.

Certaines anomalies immunologiques « intrinsèques » inhérentes aux MS, mais également certaines atteintes viscérales spécifiques, peuvent contribuer à des degrés divers à accroître le risque infectieux.

InfEctIOnS DAnS lA SclERODERMIE SyStEMIquE

La sclérodermie systémique (SSc) est une affection auto-immune rare de cause inconnue caractérisée par un épaississement fibreux du derme. Cette affection comporte une atteinte microvasculaire dont l’expression majeure est le phénomène de Raynaud, et une composante immunologique dont une des expressions est la présence fréquente d’autoanticorps particuliers (anticorps anti-topoisomérase I, anti-centromères et anti-RNA polymérase III).

1. Rôle des agents infectieux dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique

La sclérodermie systémique reste une affection de cause inconnue. L’ensemble des travaux expérimentaux réalisés plaide pour une origine multifactorielle, impliquant des facteurs génétiques, encore peu élucidés, et l’exposition à des facteurs environnementaux. Une fois initié, le processus pathogénique se développe probablement progressivement, en plusieurs étapes. Il aboutit finalement à

un dysfonctionnement conjoint des fibroblastes, des cellules endothéliales (CE) et des cellules du système immunitaire.

De l’ADN de parvovirus B19 a été détecté dans la peau et la moelle osseuse de patients atteints de sclérodermie systémique. Ce virus reste un important candidat, en raison de sa capacité à activer les fibroblastes [4]. Des arguments plus convaincants suggèrent une possible implication du CMV dans la sclérodermie systémique : il existe une homologie de structure entre la protéine virale UL 94 et une protéine membranaire humaine exprimée par les CE et les fibroblastes normaux, NAG 2 [5]. Il a été montré que des anticorps anti-UL94 étaient ainsi capables de se lier à des CE et à des fibroblastes et d’induire leur activation avec transcription de molécules d’adhésion, de cytokines, de TGF-β et de CTGF [6]. L’Epstein–Barr virus (EBV) est un facteur étiologique commun à plusieurs maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, et le syndrome de Sjögren primitif. Le rôle de l’EBV s’expliquerait par un mécanisme de mimétisme moléculaire entre des fractions antigéniques de l’EBV et des antigènes du soi [7].De l’ADN d’EBV a également été détecté dans le poumon de patients atteints de SSc [8].

L’inflammation persistante de l’estomac induite par Helicobacter pylori (H. pylori) peut avoir des conséquences sur le reste de l’organisme par la libération de médiateurs de l’inflammation comme les cytokines, mais aussi par la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection qui peut se manifester par une hypersensibilité ou une auto-immunité. Une étude menée par Yazawa et al a conclu que les malades atteints de sclérodermie systémique avaient une prévalence plus élevée de l’infection à H. pylori que la population générale [9]. L’infection à H.pylori était corrélée avec la sévérité de l’atteinte cutanée, gastro-intestinale et articulaire chez les patients H. pylori positifs comparativement aux patients H. pylori négatifs [10].

2. causes de décès au cours de la sclérodermie systémique

Les études de cohortes rapportent des taux de survie variant entre 44 et 94% à 5 ans et 35 et 82% à 10 ans [11,12]. Actuellement les premières causes de mortalité apparaissent être l’hypertension artérielle pulmonaire et la pneumopathie interstitielle diffuse. Il n’ya pas de modification dans la distribution des causes de décès non liée à la maladie elle-même comme les cancers, l’athérosclérose ou les complications infectieuses[13]. Les infections représentent 2 à 9 % des causes de décès au cours de la SSc. (Tableau 1).

DOSSIER RhuMAtISMES Et InfEctIOnS A. Abdessemed et al.

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Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie systémique et lupus érythémateux disséminé

3. Infection pulmonaire

Une pneumopathie infectieuse sera évoquée devant l’apparition d’une dyspnée et/ou d’une toux chez un patient fébrile. Un lavage broncho alvéolaire(LBA) sera pratiqué devant toute suspicion de complication infectieuse. Au cours de la SSc, la présence d’une pneumopathie infiltrante diffuse (PID) et le traitement immunosuppresseur sont des facteurs de prédisposition à la survenue d’infections pulmonaires à germes opportunistes (tuberculose, pneumocystose, aspergillose). La pneumocystose (PC) est rare au cours de la SSc mais son évolution est souvent rapide et fatale [18]. Les co-infections avec un autre agent opportuniste et/ou un pyogène sont par ailleurs fréquentes. Un traitement probabiliste par le cotrimoxazole doit être débuté au moindre doute associé à une antibiothérapie à large spectre, et ce sans attendre la réalisation et/ou les résultats du LBA. Dans une cohorte de 838 patients atteints de SSc [19], le risque de tuberculose était plus élevé dans le groupe SSc comparativement au groupe sujets sains (IRR 2,81, IC 95% 1,36-5,37; p = 0,004); particulièrement pour la tuberculose pulmonaire (IRR 2,53, IC 95% 1,08-5,30; p = 0,022). L’âge ≥ 60 ans et l’hypertension pulmonaire apparaissaient comme facteurs de risque indépendants de tuberculose. Le taux de mortalité était similaire chez les patients SSc avec et sans tuberculose.

4. Infection œsophagienne

Les œsophagites infectieuses sont favorisées par les troubles moteurs œsophagiens et /ou les traitements immunosuppresseurs. Elles sont le plus souvent liées à Candida albicans ; leur prévalence est estimée à 16-38%. Les œsophagites virales sont plus rares (Herpès simplex, cytomégalovirus)[20].

5. pullulation microbienne intestinale

La pullulation bactérienne (PB) peut entraîner des diarrhées et/ou une stéatorrhée, une malabsorption des carbohydrates, des lipides, des protéines, des vitamines liposolubles, et de la vitamine B12. Les gaz produits par la fermentation des carbohydrates provoquent quant à eux les ballonnements et la flatulence typiques associés à la PB. Plusieurs méthodes sont disponibles pour diagnostiquer une PB. L’examen direct par la culture d’aspiration jéjunale est considéré comme le gold standard [21]. Toutefois, cet examen est invasif et nécessite beaucoup de ressources. L’examen indirect par breath test à l’hydrogène expiré est donc le plus fréquemment utilisé en raison de sa simplicité. La pullulation microbienne est favorisée par l’hypomotricité intestinale , mais aussi par le traitement anti sécrétoire antireflux qui induit une inhibition de la sécrétion acide gastrique bactéricide. Au cours de la SSc un excès d’hydrogène expiré supérieur à 20 parties par million (ppm) est en faveur d’une pullulation bactérienne intestinale. La Rifaximin, le métronidazole, la norfloxacine, et l’association amoxicilline-acide clavulanique sont efficaces pour le traitement de la pullulation bactérienne. Un traitement séquentiel par ces molécules est recommandé [22].

6. Infection sur ulcères digitaux et calcinose

Des infections staphylococciques ont été rapportées sur des lésions de calcinose [23]. Les ulcères digitaux (UD) peuvent se compliquer d’infection superficielle et/ou d’ostéite. Dans l’étude de Hachulla et al. [24], l’incidence d’une infection ou d’une ostéite était de 9,5% par patient par an. 16 (36%) patients avaient au moins un UD infecté et 4 (9%) au moins une ostéite. Sur 141 épisodes d’UD, 32 (25 UD infectés et 7 ostéites) avaient nécessité un traitement antibiotique pendant une durée de 39,2 ± 43,2

Tableau 1 : Nombre de décès par infection au cours de la sclérodermie systémique

Auteur Patients (N)Nombre de décès (N)

Décès par infection(N)

Type d’infection

Scussel-Lonzetti L 2002[14] 309 66 2Pneumonie

Otite moyenne

Arias-Nuñez MC 2008[15] 78 20 3

Sepsis d’origine urinaire

Gastro-entérite

Péritonite

Hachulla E 2009 [16] 546 47 4 NP

Tyndall AJ 2010 [17] 5860 234 31Pneumonie

Septicémie

NP : non précisé

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DOSSIER RhuMAtISMES Et InfEctIOnS

jours. Une antibiothérapie parentérale avait été nécessaire chez 20 patients.

7. Rôle des immunosuppresseurs

L’utilisation des traitements immunosuppresseurs dans le traitement de la sclérodermie systémique remonte à 1960. Plusieurs études ont analysé l’efficacité du méthotrexate dans le traitement de la sclérodermie systémique, dont deux essais principaux randomisés contrôlés utilisant les scores cutanés comme méthode de mesure du suivi. Aucune complication infectieuse n’a été rapportée dans ces deux études [25,26]. Le cyclophosphamide (CYC) est un agent alkylant dont l’action immunosuppressive porte à la fois sur les cellules T et B. Deux essais randomisés contre placebo, évaluant l’intérêt du CYC dans le traitement de la PID de la SSc ne montraient pas de différence significative entre les deux groupes traités et placebo en matière de complication infectieuses. [27,28]. L’acide mycophénolique, le métabolite actif du mycophénolatemofétil (MMF ) et du mycophénolate sodique (MS), est un inhibiteur réversible et non compétitif de l’inosinemonophosphate déshydrogénase (IMPDH). Une méta analyse récente a confirmé l’innocuité et l’efficacité du MMF dans le traitement de la PID de la SSc (un seul cas d’infection pulmonaire à Aspergillus terreus traitée par voriconazole avec succès) [29].

8. complications infectieuses et biothérapies

Le champ des biothérapies est désormais vaste et leur utilisation, soit en combinaison avec d’autres thérapies soit en monothérapie, est promise à un développement

important, touchant des pathologies de plus en plus diverses, fréquentes ou rares. Quelques études rapportent leur utilisation dans la sclérodermie systémique.

L’usage des anti-TNF alpha est controversé car leur innocuité au cours de la sclérodermie systémique n’est pas encore démontrée, des infections sévères ainsi qu’une aggravation de la pneumopathie interstitielle diffuse, ont été rapportées [30,31]. Des études randomisées contrôlées sont nécessaires afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance des agents anti-TNF alpha dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Elhai et al. [32] rapportent l’utilisation du tocilizumab chez 20 patients avec polyarthrite réfractaire aux DMARDS et 7 avec myopathie réfractaire aux DMARDS et au cyclophosphamide (base de données EUSTAR). 15 ont reçu du tocilizumab (8mg/kg/mois) et 12 de l’abatacept (10mg/kg/mois). Aucune infection n’a été rapportée dans le groupe tocilizumab par contre dans le groupe myopathie traitée par abatacept deux épisodes de bronchite sont survenus chez un patient, et une infection par herpès simplex virus chez un autre.

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique qui cible l’antigène CD20 à la surface des lymphocytes B. Le rituximab est désormais largement utilisé dans de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques, avec le plus souvent une efficacité satisfaisante associée à une excellente tolérance. Récemment, plusieurs études ont rapporté l’utilisation du rituximab chez des patients SSc avec atteinte cutanée progressive et atteinte pulmonaire. Les complications infectieuses après traitement par rituximab dans la SSc sont résumées dans le tableau 2.

A. Abdessemed et al.

Tableau 2 : Infections chez les patients atteints de sclérodermie systémique, traités par rituximab

Auteur Décès par infection(N) Type d’infection

Bosello SL 2014[33]

20 patients, forme cutanée diffuse, deux perfusion de

1g à 15 jours d’intervalle associées à une perfusion

de 100 mg de méthylprednisolone

Zona : 1

Infection sur UD : 2

Infections voies aériennes supérieures : 3

Neutropénie : 0

Hypogammaglobulinémie : 0

Jordan S 2014[34] 63 patients de la base de données EUSTAR 11 infections

Smith V 2010[35]Etude ouverte, 8 patients, forme cutanée diffuse,

rituximab 1g à 15 jours d’intervalleInfection sur polypose nasale : 1

Daoussis D 2010[36]

Etude contrôlée randomisée, 14 patients, atteinte

cutanée diffuse et atteinte pulmonaire sévère. 8

patients : rituximab (375 mg/m2 par semaine pendant

4 semaines) et 6 patients : traitement habituel

Infection respiratoire : 1

Bosello S 2010[37]

Etude ouverte, 9 patients avec atteinte cutanée

progressive en échec au cyclophosphamide, rituximab

perfusion de 1g à 15 jours d’intervalle

0

Lafyatis R 2009[38]15 patients atteinte cutanée diffuse, 1g de rituximab à

15 jours d’intervalle

Infection urinaire : 1

Abcès dentaire : 1

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9. Infections après greffe de cellules souches hématopoïétiques

L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (auto-CSH), développée depuis 15 ans pour des formes sévères de maladies auto-immunes (MAI) constitue une alternative thérapeutique aujourd’hui validée avec un niveau de preuve de III pour les formes sévères de sclérodermie systémique.

Compte tenu du degré d’immunosuppression lié à la MAI et à ses traitements antérieurs (durée et intensité des traitements antérieurs sont les principaux facteurs de risque), les complications infectieuses sont fréquentes après autogreffe de CSH pour MAI. Les infections virales, bactériennes et fongiques peuvent survenir quelques mois après la greffe et doivent être systématiquement dépistées dans la 1èreannée et jusqu’à 2 ans après la greffe. Les complications les plus fréquentes sont les primo-infections ou les réactivations à EBV, HSV, VZV, CMV et la pneumocystose. Le risque d’une infection à pneumocystis est plus important dans les 6 mois suivant la greffe surtout si une corticothérapie est maintenue.

10. Infections après transplantation pulmonaire

Chez les patients dont la pneumopathie infiltrante diffuse progresse sous cyclophosphamide, une greffe pulmonaire peut être proposée chez les patients n’ayant pas d’autres atteintes viscérales et n’ayant pas d’ulcères digitaux. La survie à 2 ans des malades sclérodermiques ayant subi une greffe pulmonaire est identique à celle des patients ayant reçu une greffe pulmonaire pour une fibrose pulmonaire idiopathique. Dans l’étude de Massad et al. [39], 47 patients avaient eu une transplantation pulmonaire. 7 décès précoces sont survenus (≤ 30 jours) dont un par infection bactérienne, et 17 décès tardifs (> 30 jours) dont 7 par complication infectieuse (4 pneumopathies bactériennes, 2 infections virales et une aspergillose disséminée). Dans une étude monocentrique, Shitrit et al.[40]ont repris 174 cas de patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmonaire parmi eux 7 (4%) avaient une SSc. Tous les patients avaient eu une greffe mono-pulmonaire. Après un suivi médian de 12 mois, le taux de survie chez les patients atteints de SSc (88%) était similaire à celui des autres patients transplantés. Les taux d’infection et de rejet étaient également comparables.

11. prévention des infections dans la sclérodermie systémique

Il existe une fréquence accrue d’infections au cours des

affections rhumatologiquesinflammatoires chroniques et certaines thérapeutiques notamment immunomodulatrices et biologiques peuvent accroître ce risque, d’où l’importance des règles préventives dont le recours à certaines vaccinations. Toutefois, de nombreuses questions restent régulièrement soulevées et notamment leur niveau d’efficacité au cours des infections dysimmunitaires et la tolérance même de ces vaccinations.

a. Vaccinations

La vaccination par les vaccins vivants atténués est contre indiquée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (IS) au long cours e. En revanche, tous les vaccins inactivés ou à base d’antigènes recombinants sont autorisés. La vaccination antigrippale et anti-pneumococcique chez les patients atteints d’une pneumopathie infiltrante diffuse et chez les patients candidats à un traitement immunosuppresseur, est recommandée. La vaccination des professionnels de santé et de l’entourage du patient permettrait également de limiter la transmission de certaines affections (grippe, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle). En dehors du traitement immunosuppresseur, la vaccination antigrippale est également intéressante chez les patients atteints de SSc et présentant une atteinte viscérale sévère (HTAP, PID, dysfonction ventriculaire gauche et/ou insuffisance rénale).Au cours de la sclérodermie systémique, Setti et al.[41] ont décrit des taux de séroprotection contre la grippesaisonnière de l’ordre de 67 à 80 %. La vaccination antigrippale était bien tolérée et n’affectait pas le cours de la maladie dysimmunitaire.La vaccination anti-pneumococcique pratiquée chez 18 patients atteints de SSc montrait une bonne réponse vaccinale de l’ordre de 83%. Le traitement IS n’avait pas influencé l’efficacité du vaccin [42].

b. Prévention de l’infection à pneumocys tisjiroveci

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP/SMX) est un inhibiteur d’un enzyme de la voie des folates de Pneumocystisjiroveci : la dihydro-folate-réductase (DHFR). Il reste la base de la prophylaxie primaire et secondaire au cours du SIDA et a également fait la preuve de son efficacité hors infection VIH (TMP400 mg/SMX 80 mg ou cotrimoxazole, 1cp/j ou TMP800 mg/SMX 160 mg, 1 cp trois fois par semaine). L’association de TMP/SMX avec le méthotrexate ou l’azathioprine peut augmenter le risque de neutropénie, elle est évitée par la plupart des équipes [43]. Les alternatives au TMP/SMX (en cas d’allergie surtout) reposent essentiellement sur l’atovaquone à la

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dose de1 500 mg/jour ou à défaut sur les aérosols de pentamidine 300 mg toutes les 4 semaines ou encore sur la dapsone à la dose de 100 mg par jour per os mais avec une efficacité moindre pour ces 3 derniers médicaments par rapport au TMP/SMX.

InfEctIOnS DAnS lE lupuS ERythEMAtEux SyStEMIquE

Le Lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune caractérisée par une atteinte multisystémique et la production d’autoanticorps. La physiopathologie de l’affection, ses mécanismes ainsi que les traitements immunosuppresseurs et immunomodulateurs semblent prédisposer aux infections [44]. Les Infections représentent un facteur majeur de morbidité et une mortalité de 15 à 25% dans le lupus, essentiellement par septicémies et pneumonies [45]. Il existe plusieurs stratégies pour en réduire le risque incluant les vaccinations, les traitements antibiotiques et antiviraux prophylactiques ainsi que les perfusions d’immunoglobulines (Ig).

1. caractéristiques générales des infections dans le lES

L’atteinte est représentée essentiellement par des infections pulmonaires, urogénitales, cutanées ainsi qu’une atteinte du SNC.Les germes en cause peuvent être bactériens (avec une reviviscence de la tuberculose dans certains pays), viraux, parasitaires ou fongiques [46]. Ces infections posent parfois de véritables problèmes diagnostiques, lorsque la symptomatologie mime une poussée de la maladie ou quand les manifestations cliniques sont atypiques du fait de la réponse immunologique liée au LES et ou aux traitements utilisés. Le ratio VS/CRP paraît être un très bon marqueur pour différencier une poussée de la maladie d’une infection, de même que le dosage de la procalcitonine et des anticorps anti C1q [46].

2. facteurs prédictifs des infections

Plusieurs facteurs ont été incriminés, parmi lesquels :

- Les prédispositions génétiques au dysfonctionnement immunitaire : les déficits acquis et génétiques en complément et ses récepteurs prédisposent respectivement aux infections à Neisseria meningitidis et gonorrhae, ainsi qu’au streptocoque [47].

-Les anomalies du système immunitaire : elles sont multiples, représentées essentiellement par une atteinte fonctionnelle des LT, un déficit des macrophages, de la phagocytose des PNN et un hyposplénisme fonctionnel [48].

- Les thérapeutiques utilisées : Ruiz-Irastorza dans leur étude portant sur 249 patients atteints de lupus ont observé que les antipaludéens de synthèse avaient un rôle protecteur sur les infections, alors que les corticoïdes en majoraient le risque (même à dose modérée) [49].La corticothérapie était aussi incriminée dans la survenue d’infections opportunistes dont 1/3 étaient fongiques invasives [50]. Le cyclophosphamide serait quant à lui impliqué dans la survenue d’infections sévères (pulmonaires, urinaires et cutanées) [51].

- Activité de la maladie : Petri et alont démontré que l’activité du lupus (évaluée par l’indice SLEDAI) était un facteur prédictif d’hospitalisation pour cause infectieuse, même après ajustement de la corticothérapie [52].

3. Infections en fonction du germe

a. Infections bactériennes

Les germes les plus couramment en cause sont le staphylocoque aureus, le streptocoque pneumoniae et l’Escherichia coli. D’autres germes peuvent être concernés comme le BK, le pseudomonas aeruginosa, et les salmonelles.

- Staphylocoque aureus : Cocci Gram Positif,le plus souvent à l’origine d’infections cutanées bénignes comme l’impétigo. Il peut être responsable d’infections plus sévères; ostéoarticulaires, de pneumonies ou de septicémies pouvant entrainer le décès chez les patients immunodéprimés.

- Streptocoque pneumoniae : Bacille Gram positif, responsable chez les patients atteints de lupus de pneumonies, de méningites et de septicémies.L’atteinte est plus sévère en cas d’hypocomplémentémie ou d’hyposplénisme fonctionnel [47].

- Salmonelle : l’infection salmonellienne est plus fréquente chez les patients lupiques comparés à la population générale, liée probablement à l’hyposplénisme et au déficit d’opsonisation, avec une mortalité augmentée [53].

- Klebsiella: Chen et al ont démontré dans leur étude portant sur 1442 patients la gravité des atteintes liées aux infections, à Klebsiella notamment avec une probabilité de survie de moins de 14 jours [54].

- Mycobacterium Tuberculosis : la prévalence de la tuberculose chez les patients lupiques est variable. Elle reste toujours un problème de santé publique dans les pays en voie de développement. Le tableau peut parfois être trompeur mimant une poussée de la maladie lupique.On retrouve cependant plus d’atteintes extrapulmonaires,


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d’atteintes pulmonaires sévères et cela même en cas de traitement préalable prophylactique par isoniazide [55]Les infections virales peuvent donner des tableaux atypiques ou peuvent mimer une poussée de la maladie. Les virus les plus fréquemment en cause sont : le parvovirus B19 et le CMV. D’autres germes peuvent se voir et même grever le pronostic vital comme le VZV, le Virus de la Rougeole...Moins fréquemment sera incriminé le VIH.

- Parvovirus B19 (HPV B19) : Il existe plus de 30 cas rapportés d’infections au B19 donnant un tableau similaire à une poussée du lupus, avec différents signes dont fièvre, atteintes articulaires, lésions cutanées, adénopathies, hépatosplénomégalie, sérites, atteintes rénales et cérébrales, les cytopénies sont aussi fréquemment retrouvées, de même que la production d’anticorps antiDNA double brin, Sm, RNP, Ro-SSA, La-SSB, cardiolipines et ou B2glycoprotéine [56]. Le diagnostic est alors très difficile. De ce fait devant toute suspicion de lupus aigu ou de manifestations atypiques seront demandées des sérologies PVB (IgM) et une recherche par PCR du virus.

- Cytomégalovirus (CMV) : le CMV est un virus àADN, appartenant à la famille des herpès virus. De transmission directe ; par sécrétions oropharyngées, contact muqueux et sexuel. La maladie lupique peut être déclenchée par une infection à CMV ou être aggravée en post-infection.La primo-infection est généralement asymptomatique chez l’immunocompétent, le virus reste latent dans les monocytes, les macrophagesou les cellules endothéliales, et peut se réactiver en cas de déficit immunitaire. Au cours du lupus, la maladie à CMV -qui est une réplication virale symptomatique sur le plan général et/ou viscéral à différencier de l’infection à CMV qui est une réplication asymptomatique- est rare mais potentiellement grave [57].L’infection par CMV survient le plus souvent chez des patients sous immunosuppresseurs avec ou sans lymphopénie. Elle peut mimer une poussée de la maladie, donner une fièvre (80%), un syndrome pseudo grippal, pneumopathie, hépatite, pancréatite, colite, rétinite (particulièrement chez les patients traités par azathioprine) associée à une faible dose de corticoïdes plus rarement encéphalite ou myocardite. Parfois elle se complique d’un syndrome d’activation macrophagique ou un syndrome catastrophique des antiphospholipides.Le diagnostic spécifique ne peut se faire qu’en mettant en évidence une virémie CMV par PCR, ou d’inclusion virale.

- Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : l’association des 2 maladies est rare. Il existerait d’ailleurs une fréquence moindre d’infection VIH chez les patients lupiques .Les

perturbations immunologiques cellulaires liées au VIH pourraient être impliquées dans l’atténuation des signes cliniques du lupus [58].

- Herpès Virus Simplex (HSV) : le Virus appartient à la famille des Herpesviridae, responsable le plus souvent d’infections bénignes cutanées et muqueuses, strictement humaines ; la contagion se fait par contact direct à partir des vésicules. Chez les immunodéprimés peuvent survenir des méningites et des encéphalites. L’hépatite herpétique est une complication rare mais grave de l’infection par HSV, elle représente une urgence diagnostique et thérapeutique. Kluger et al en ont rapporté un cas chez un patient de 57 ans atteint de lupus et qui a présenté au décours d’un bolus de corticoïdes une éruption varicelliforme compliquée d’une hépatite aiguë sévère, liées à une primo-infection à HSV de type 2 [59].

- Virus de l’Hépatite B (VHB) : l’hépatite B est une maladie infectieuse largement répandue dans le monde, sa prévalence varie d’une région à une autre. Tout patient immunodéprimé aux antécédents d’infection par le VHB présente un risque de réactivation virale, ce risque est très élevé quand le sujet possède un AgHBs positif témoignant d’un portage chronique du virus, il est parcontre plus faible pour des sujets avec anticorps anti HBs > 10UI/L [60].La corticothérapie, ainsi que certains anticorps monoclonaux tels que l’infliximab et le rituximab favorisent la réactivation virale [60].

- Virus de l’Hépatite C (VHC) : la coexistence des 2 affections est rare .Les manifestations du lupus ne sont pas différentes avec ou sans VHC, cependant les Cryoglobulinémies sont plus fréquentes [61] et en cas de néphropathie. d’autant plus que le traitement antiviral par interféron alpha est contre indiqué.

- Virus JC (JCV) : le JCV est un polyomavirus ubiquitaire urinaire ou amygdalien, de prévalence de 60 à 80 % chez l’adulte.Sa réactivation peut entraîner la survenue de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), maladie démyélinisante rare du SNC, de mauvais pronostic, exceptionnelle en dehors du sida et à l’origine d’un déficit neurologique rapidement progressif avec altération fréquente des fonctions cognitives. A l’IRM, il existe des lésions bilatérales asymétriques de la substance blanche hémisphérique et ou cérébelleuse sans effet de masse ni rehaussement de produits de contraste [62].

- Virus EPSTEIN BARR (EBV) : IL existerait un lien entre les infections par l’EBV et la survenue de lupus. 100% des enfants atteints de la maladie sont séropositifs pour l’EBV contrairement à 70% dans la population générale [63].

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- Virus Varicelle-Zona (VZV) (HHV-3) : LE VZV est un herpèsviridae, exclusivement humain, à l’origine de la varicelle, qui en représente la primo-infection et le zona une récurrence.Très contagieux, sa transmission se fait par contact direct avec les lésions cutanées ou indirect par des objets souillés, une contamination aérienne est aussi possible.

- Varicelle : son incubation est longue, de 15 jours en moyenne.Le risque contagieux débute 2 jours avant l’éruption et se poursuit 5 à 7 jours plus tard jusqu’à guérison des lésions actives. L’atteinte est en général bénigne cutanée, elle peut parfois se compliquer (surtout chez l’enfant ou l’adulte immunodéprimé) de pneumopathies, d’atteintes neurologiques, hématologiques, articulaires, hépatiques, ou cardiaques rendant le diagnostic difficile avec une poussée du lupus.Véritable urgence thérapeutique, elle nécessite une hospitalisation et des traitements antiviraux par voie parentérale.

- Zona : le zona est l’infection virale la plus commune au cours du lupus, d’évolution bénigne avec ou sans traitement antiviral, sa fréquence est variable en fonction des populations et des études réalisées .L’infection touche les différents dermatomes : 50% thoraciques, 24% lombaires, 12% céphaliques, 10% cervicaux et 4% sacrés. Les névralgies post zostériennes sont peu fréquentes comparées à la population générale, Les atteintes viscérales sont exceptionnelles [64]. Le traitement antiviral par acyclovir injectable est recommandé devant tout zona survenant chez un patient immunodéprimé.

-Myxovirus Influenzae (virus de la Grippe) : l’infection grippale est fréquente et répandue tout aussi bien dans la population générale que chez les lupiques. Une vaccination annuelle est recommandée de façon systématique sans pour autant modifier l’activité de la maladie [65].

- Virus de la Rougeole : Le virus de la Rougeole est un morbillivirus de la famille des paramyxoviridae, de réservoir strictement humain, sa transmission se fait par les sécrétions nasopharyngées. La phase contagieuse débute 2 à 5 jours avant l’éruption et persiste jusqu’à 2 jours après.Dans les formes graves, les complications sont représentées par des bronchopneumonies, des encéphalites ou myélites chez les jeunes enfants et les adultes de plus de 20 ans.Il n’y a pas de sur-risque de rougeole chez les patients atteints de lupus ; cependant, certaines complications graves peuvent se voir telle que l’encéphalite à inclusions post rougeoleuse (panencéphalite sclérosante subaiguë) qui survient 2 à 8 ans après une infection rougeoleuse, du fait de la persistance du virus au niveau cortical, et

qui entraînerait progressivement en quelques jours ou semaines dans un contexte apyrétique une altérations des fonctions cognitives, des crises d’épilepsie, des signes ophtalmologiques, des troubles de la conscience jusqu’au coma et au décès en 1 à 4 ans [66].En cas de contage, la vaccination doit se faire dans les 72h, pour éviter la survenue de la maladie, sauf pour les patients sous immunosuppresseurs. Dans ce cas, la vaccination est contre indiquée, il leur sera proposé alors une immunothérapie prophylactique par immunoglobulines polyvalentes.

- Papillomavirus Humain (HPV) : l’HPV est le principal agent responsable du cancer du col de l’utérus.IL existerait une augmentation significative de l’infection à HPV chez les patientes lupiques (de 11,8 à 54%) [67] avec une susceptibilité accrue aux sérotypes à haut risque de lésions intraépithéliales (HPV 16 et 18) et un risque 11 fois plus élevé de dysplasie cervicale précancéreuse. Par ailleurs, Le taux augmenté d’infection persistante à HPV en cas de lupus (48,5%) témoigne d’une clairance virale inefficace liée probablement à des anomalies de la réponse immunitaire vis à vis du virus ou bien aux traitements immunosuppresseurs. Tam et al dans leur étude portant sur 137 patientes lupiques soulignent l’intérêt de réaliser un frottis cervicovaginal et un test HPV (avec typage) chez toute patiente lupique sexuellement active, et cela tous les 3 ans avec un suivi cytologique tous les 6 mois en cas de portage d’HPV [68].

b. Infections parasitaires

Plusieurs cas d’infections parasitaires ont été rapportés chez les patients atteints de LES, certaines en rapport avec des leishmanias [69], des toxoplasma gondii [70].

c. Infections fongiques

Elles sont moins fréquentes que les infections bactériennes ou virales.Elles sont souvent sous-diagnostiquées de par la similitude radioclinique entre l’infection fongique invasive et la poussée de la maladie (cas particulier de l’atteinte neurologique centrale, où on retrouve une quasi similitude entre le neurolupus et les infections mycosiques neuroméningées [71]) et la rareté des prélèvements invasifs. Leur gravité cependant nécessite un diagnostic et un traitement urgent.

- Levures: ce sont les plus fréquentes, représentées essentiellement par candida spp et candida neoformans.

- Aspergillose: Il faudra y penser en cas de voyage en zone d’endémie même plusieurs années après.

4. prévention des infections dans le lupus

La prévention des infections chez les patients atteints de

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lupus représente un véritable challenge pour les praticiens. Il existe plusieurs stratégies qui peuvent être utilisées pour réduire le risque infectieux passant par les vaccinations, l’antibiothérapie prophylactique, et les perfusions d’immunoglobulines intraveineuses.

a. Vaccination

Le groupe EULAR a présenté des recommandations pour la vaccination des patients adultes atteints de rhumatismes inflammatoires, de LES notamment [46]. La vaccination doit être pratiquée avant l’introduction d’immunosuppresseurs au risque d’avoir une réponse moins immunogène(à titre d’exemple, une vaccination sera plus efficace si elle est administrée 4 semaines avant ou 6 mois après Rituximab)[43]. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en cas de traitement immunosuppresseur ou de corticothérapie>10 mg/j.

b. Vaccinations recommandées

- Vaccination antipneumocoque avec le pneumovax 23 (à 23 valences) en première ligne pour une large couverture, le Prevenar 13 peut être proposé pour ceux qui ne répondent pas au pneumovax 23.En cas de traitements immunosuppresseurs, il serait préférable de doser le taux d’AC et d’apprécier les sérotypes spécifiques afin de préciser la fréquence vaccinale appropriée, qui peut être réduite de 5 à 3 ans.

- La vaccination antihaemophilus peut entraîner une sécrétion temporaire isolée d’anticardiolipines mais pas de B2 glycoprotéines, que ce soit chez des patients lupiques ou dans la population générale.

- Vaccination anti VHB : recommandée si AgHBs négatifs, anti HBc positifs, anti HBs négatifs avec détermination quantitative des anticorps anti HBs 2 à 4 semaines plus tard. En cas de réponse anti HBs, pas de traitement préventif.

- Vaccination anti HPV chez les patients lupiques actives sexuellement.

- Vaccination anti VZV pouvant être proposée pour les patients atteints de lupus non immunisés, et ceci en l’absence de toute contre-indication,à savoir corticothérapie >10mg/j, traitement immunosuppresseur, ou asplénie.

- Vaccination antigrippale annuelle recommandée.

- En cas de splénectomie ou d’hypocomplémentémie, une vaccination contre les germes encapsulés est primordiale, ce qui inclut l’antipneumocoque, l’antihaemophilus influenzae de type b et l’antineisseria meningitidis (A, C, W135 et Y) [46].

c. Antibiothérapie prophylactique

Il n’existe pas de recommandations claires pour l’établissement d’une antibioprophylaxie chez les patients atteints de lupus ; cependant, certaines précautions peuvent être liées à une pratique générale. En cas de récurrence d’infections simples à herpès, on pourra préconiser une couverture par valaciclovir.

En cas de présence de trouble valvulaire chez un patient, une antibioprophylaxie sera proposée avant tout soin dentaire large ou profond ou geste génito-urinaire. L’utilisation prophylactique de triméthoprime sulfamethoxazole est préconisée quant à elle dans les leucopénies sévères, les lymphopénies, les doses élevées de corticoïdes, l’atteinte rénale, l’hyposplénisme ou l’activité élevée du SLEDAI [72].

d. Perfusions d’immunoglobulines (immunothérapies générales ou plus spécifiques)

Sont préconisées dans certaines situations, notamment en cas de contage avec le virus de la rougeole chez des patients sous immunosuppresseurs (vaccinés ou non, avec ou sans antécédent de rougeole) ou chez les femmes enceintes (sans antécédent de rougeole ou non vaccinées) leur sera proposé une immunothérapie par Ig polyvalentes qui sera efficace dans les 6 jours qui suivent le contage [67]. En cas de contage varicelleux chez un patient lupique non immunisé, on proposera une immunothérapie par immunoglobulines anti VZV (Varitec 5-25 UI/Kg IV) administrée dans les 72-96h post-contage [67].

cOncluSIOn

Le risque infectieux reste une source majeure de morbimortalité au cours des maladies systémiques. Le rapport bénéfice/risque des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des biothérapies doit toujours être pris en compte avant la mise en route d’un traitement. Des mesures préventives simples comme la vaccination antipneumococcique et la prescription de cotrimoxazole en prophylaxie primaire de la PC doivent être envisagées dès lors qu’une corticothérapie au long cours plus ou moins associée à un traitement immunosuppresseur est envisagée. La survenue d’une fièvre chez un patient atteint d’une MS peut être liée à une poussée de la maladie de fond mais la règle est de considérer qu’il s’agit d’une infection jusqu’à preuve du contraire.

DéclARAtIOn D’IntéRêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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