Candidoses systémiques

Candidoses systémiques

Pr Hervé DupontPôle Anesthésie-Réanimation

Groupe Hospitalier Nord, Amiens

France

Place des levures dans les infections nosocomiales

CGP37%

BGN48%

Levures10%

Autres5%

S.aureus30%

P.aeruginosa29%

Candida sp17%

Autres24%

(Alberti, Intensive Care Med 2002) (Vincent, JAMA 1995)

Place des levures aux USA dans les sepsis sévères

(Martin, N Engl J Med 2003)

Evolution de la mortalité aux USA

(Pfaller, Clin Microbiol Rev 2007)

Sepsis sévère et choc septique

(Vincent, Crit Care Med 2006)

Gram +Gram -AnaérobiesLevuresAutres

41,6%

38,4%

15,2%

Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation

70%

22%

8% C.albicansC. non albicansAutres

Incidence des candidémies parmi les hémocultures +

5% 4%

8%

4%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%Pittet, JAMA 1994Valles, CID 1997Edmond, CID 1999Lyytikainen, CID 2002

Epidemiologie des candidémies

Auteur Année N Pays C.albicans C.glabrata C.parapsilosis C.tropicalis C.krusei Autres

Tortorano 2002 569 Italie 58,5% 12,8% 14,6% 6,1% 0,9% 7,1%

Trick 2002 2759 USA 59,0% 12,0% 11,0% 10,0% 1,2% 7,0%

Diekema 2002 254 USA 58,0% 20,0% 7,0% 11,0% 2,0% 2,0%

Richet 2002 377 France 53,0% 11,0% 16,0% 9,0% 4,0% 6,0%

Pfaller 2002 1134 USA 55,0% 15,0% 15,0% 9,0% 1,0% 1,0%

Pappas 2003 1596 USA 46,0% 20,0% 14,0% 12,0% 2,0% 6,0%

Marchetti 2004 1137 Suisse 66,0% 15,0% 1,0% 9,0% 2,0% 7,0%

Wisplinghoff 2004 1890 USA 53,8% 18,8% 11,4% 11,1% 2,4% 2,5%

Boo 2005 313 Irlande 50,0% 18,2% 21,2% ND ND ND

Almirante 2005 345 Espagne 51,0% 9,0% 23,0% 10,0% 4,0% 3,0%

Colombo 2006 712 Brésil 40,9% 4,9% 20,5% 20,9% 1,1% 11,7%

Sandven 2006 1393 Norvège 69,8% 13,2% 5,8% 6,7% 1,6% 3,1%

Chen 2006 1095 Australie 47,3% 15,4% 19,9% 5,1% 4,3% 5,9%

MOYENNE 13229 57,0% 15,0% 12,7% 10,1% 2,0% 5,4%

IC95% [56,1%-57,9%] [14,4%-15,6%] [11,4%-13,9%] [8,3%-11,5%] [1,7%-2,2%] [4,5%-6,1%]

Evolution de la distribution des Candida

(Marchetti, Clin Infect Dis 2004)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1980-83 1984-87 1988-93 1994-98

C.sppC.kefyrC.kruseiC.parapsilosisC.tropicalisC.glabrataC.albicans

N=24563 souches sur 18 ans

(Leone, J Hosp Infect 2003)

Evolution de la distribution des Candida

C. non albicans : évolution

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

9876543210

Année

Candida albicans

Candida non-albicans

Candid mie / 10.000 jours de VVC

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

9876543210

Candida albicans

Candida non-albicans

Candidémie / 10.000 jours de VVC

(Trick, Clin Infect Dis 2002)

Variabilité selon la clinique

0

10

20

30

40

50

60

70

Chirurgie (933)

Réa(839)

Tumeurs(471)

Hématologie(257)

VIH(63)

Néonat(125)

% o

f is

ola

tes

C. tropicalis

C. glabrata

C. parapsilosis

C. albicans

(Tortorano, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004)

Facteurs de risque de candidémie

Très nombreux facteurs décrits: Neutropénie Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) Colonisation préalable Antibiothérapie antérieure Chirurgie abdominale lourde Insuffisance rénale Corticothérapie ou anti-H2

Gravité de la maladie Durée de séjour en réanimation

(Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

Invasion

Exogène Endogène

Dissémination

Adhésion

(Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

colonisation

neutropénie brûlureprématurité iléus…

Index Colonisation (1)

n = 39 patients

Développement d’un index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés

IC > 0,5 Se 100 % Sp 69 %VPP 66 % VPN 100 %

(Pittet, Ann Surg 1994)

Index de colonisation (2)

Analyse multivariée des facteurs de risques d’infection à Candida spp :

Apache II : OR 1,03 par point,IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007

Index colonisation corrigé : OR 4IC 95 % [2,2-7,4] p ≤ 0,001

(Pittet, Ann Surg 1994)

« Candida score »

Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida

Définitions des infections stricte (pas d’infections urinaires ++)

4 FDR indépendants d’infection trouvés: Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39]

(Leon, Crit Care Med 2006)

Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée:

« Candida score »

Présence élément suivant Points

Nutrition parentérale totale 1 point

Colonisation multiple à Candida 1 point

Sepsis sévère 2 points

Chirurgie admission 1 point

Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74%

(Leon, Crit Care Med 2006)

Peritonitis score

Etude monocentrique rétrospective en réanimation sur 221 patients avec une péritonite grave dont 71 infections prouvées à Candida

4 FDR indépendants de péritonite à Candida trouvés: Eta de choc : OR=2,5-IC95%=[1,3-4,6] Perforation sus-mésocolique: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,5] Sexe féminin: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,4] ATB en cours ≥ 48h: OR=2,3-IC95%=[1,2-4,3]

(Dupont, Crit Care Med 2003)

Peritonitis score

(Dupont, Crit Care Med 2003)

Score ≥ 3 : Sensibilité 84%, Spécificité 50%,VPP 67%, VPN 72%

Présence élément suivant Points

Etat choc admission 1 point

Perforation susmésocolique 1 point

Sexe féminin 1 point

ATB en cours ≥ 48h 1 point

Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée et validation sur une population prospective de 57 péritonites graves

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Population 0 point 1 point 2 points 3 points 4 points

Score d'isolement de levure

Creation

Validation

Signes cutanés

Assez fréquents Peu spécifiques dans ce cadre

Signes occulaires

180 patients avec une candidémie : rétinopathie dans 15% Aucun facteur prédictif

(Rodriguez-Adrian, Medicine 2003)

Antigénémie Candida

Plusieurs antigènes détectables: énolase, ß-glucane, mannane ++ Plusieurs méthodes détection: ELISA++ Mais grande variabilité de positivité chez les cas (mauvaise

sensibilité) alors que la positivité chez les contrôles est faible (bonne spécificité)

(Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

47%

98%89% 86%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SeSpVPPVPN 277 candidémies

894 témoins

PCR Candida

Technique complexe, non utilisable en routine Valeur opérationnelle excellente

(Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

93% 91%

79%

97%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


258 témoins

« Real time » PCR?

(McMullan, Clin Infect Dis 2008)

90,9%100,0% 100,0% 99,8%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


134 témoins

Technique moins complexe si standardisée Résultats dans la journée Valeur opérationnelle excellente

Détection antigène plus anticorps?

Peu d’études Seuils non définis Chez immunodéprimé (n=52): Se 89%, Sp 84%,

VPP 86% et VPN 88% (Prella, Diagn Microbiol Infect Dis 2005)

En réanimation (n=141) : Se 100% et Sp 83% (Bar, Mycoses 2002)

En cours d’évaluation

Détection antigène plus anticorps?

Manan plus anti-manan Etude portant sur 27

patients avec candidémie

(Alam, BMC Infect Dis 2007)

Délai de traitement

n = 157 candidémies

3 FDR indépendantsde mortalité:- Apache II- TT ATB antérieur- Délai TT antifongique

(Morrell, AAC 2005)

n = 230 candidémies, rétrospectif

(Garey, Clin Infect Dis 2006)

2 FDR indépendantsde mortalité:- Apache II- Délai TT antifongique

Délai de traitement

(Kumar, Crit Care Med 2006)

Augmentation du risque de mortalité associé au délai de traitement dans le sepsis sévère

Adaptation du traitement

(Parkins, J Antimicrobial Chemother 2007)

n = 199 candidoses invasives

FDR indépendants de mortalité:- admission en réanimation- inadéquation TT antifongique- âge élevé

Bonne posologie

n = 111 candidoses invasives en réanimation

Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque

(Labelle, Crit Care Med 2008)

Bonne posologie

n = 84 candidémies

(Baddley, Antimicrob Agents Chemother 2008)

(Rex, Clin Infect Dis 1995)

Ablation du cathéter ?

p<0,001

Diminue la durée de candidémie

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Mortalité

Ablation KT

KT laissé

Diminue la mortalité

p<0,0001

(Weinberger, J Hosp Infect 2005)

272 candidémies206 candidémies


(Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2007)

172 candidémies avec cathéter central enlevé ≤24h après l’HC+ ou plus tard

précoce

tardif


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

≤ 24h 25-48h > 48h non enlevé

Mica100Mica 150caspo

77,8% de succès quand le KT central est enlevé contre63,2% quand il est laissé en place, p=0,006

(Pappas, Clin Infect Dis 2007)

Pronostic et type Candida

272 candidémies

0%

10%

20%

30%

40%

50%

C.albicans(n=149)

C.parapsilosis(n=43)

C.tropicalis(n=43)

C.glabrata(n=26)

ChocMortalité

FDR mortalité en analyse multivariée:

C. non albicans protecteur: OR 0,39 IC95% [0,2-0,9]

(Weinberger, J Hosp Infect 2005)

108 candidémies: 54 avec C albicans et 54 avec C glabrata

Pronostic et type Candida

(Levay, Diagn Microbiol Infect Dis 2008)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Tt adapté Mortalité

C albicansC glabrata

Pronostic candidémies

VariableCandidémie

(n=8949)Contrôles (n=17267)

Augmentation attribuable (IC95%)

Mortalité (%) 30,6 16,114,5

[12,1-16,9]

Durée séjour (j) 18,6 8,510,1

[8,9-11,3]

Coût total ($) 66154 2682339331

[3360-45602]

(Zaoutis, Clin Infect Dis 2005)

Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans

146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans

(Chow, Clin Infect Dis 2008)

Polyènes Azolés Pyrimidine Echinocandines

Amphotéricine B Fluconazole (Flucytosine) Caspofongine

(Nystatine) (Itraconazole) Micafongine

Voriconazole Anidulafongine

(Posaconazole)

(Ravuconazole)

Les antifongiques systémiques

Pas d’AMM en France

Pas d’AMMen France

Lancementen 2008

Mécanismes d’action

Amphotéricine B

AMB complexe lipidiqueAMB liposomale

AMB deoxycholate

Amphotéricine B

Voie intraveineuse seulement Fongicide Grand volume de distribution, très liée aux protéines Stockée par les organes Relargage lent et demi-vie de

15 jours Seulement 2-5% de la dose éliminée inchangée dans les

urines, avec une élimination biphasique Nombreux effets secondaires:

Liés à la perfusion TOXICITÉ RÉNALE (moindre avec les formulations

lipidiques) Hypokaliémie, hypomagnésémie

Echinocandines: caspofungine

IV seulement Volume de distribution ≈ 10l Demi-vie 40-50h Fongicide Pas de modification de PK en cas d’insuffisance

rénale ou hépatique Très liée protéines plasmatiques Pas d’interaction médicamenteuse Peu d’effets secondaires rapportés

(Deresinski, Clin Infect Dis 2003)

Triazoles: fluconazole

Disponible IV et per os Demi-vie 25 – 30 h Excrété sous forme inchangée Bonne pénétration LCR Fongistatique Effets secondaires assez rares

Céphalées Nausées, vomissements Rash cutané, alopécie Rarement toxicité hépatique (le moins des azolés)

N N N

N

HO

F

F N

N

Triazoles: voriconazole

Disponible voie orale et IV Large volume de distribution Demi-vie de 6h (200mg) 58% lié aux protéines plasmatique Concentration LCR ≈ 50% sérum 5% excrêté sous forme inchangée dans les urines. Attention, risque d’accumulation du solvant voie IV en cas

d’insuffisance rénale Risque interaction médicamenteuses élevé Effets secondaires:

Photopsie, douleurs abdominales, rash cutané, maux de tête,nausées, vomissements, diarrhée,

Toxicité hépatique (Johnson, Clin Infect Dis 2003)

Résumé du spectre des antifongiques

AMB FCZ VRZ CAS

Candida albicans S S S S

Candida tropicalis S S/SDD S S

Candida parapsilosis S S S S/?

Candida krusei S/I R S S

Candida glabrata S/I SDD/R S/? S

Candida lusitaniae S/R S S S

S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant

Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

VRZ (µg/ml)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8

≤ 0,12 1

1 1 1

4 1 4 6 1

8 2 15 21 16 2

16 1 1 8 20 2

32 1 1 8 2 11

≥ 64 11 33 22 33 1414 1010

“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)

FC

Z (

µg

/ml)

(Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

Fongicidie / fongistase :

Amphotéricine B Echinocandines

Azolés

Pertinence clinique ?

Etude multicentrique randomisée en aveugle incluant 206 candidémies

Fluconazole vs amphotéricine B

(Rex, N Engl J Med 1994)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Taux succès Mortalité

FLUAMB

Caspofongine vs amphotéricine B

Etude randomisée multicentrique en double aveugle 224 patients avec une candidose systémique (80% de candidémies)

(Mora-Duarte, N Engl J Med 2002)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Taux succès Mortalité Toxicité

caspofungineAMB

p=.02

Fin Tt

Voriconazole vs amphotéricine B

Etude multicentrique ouverte randomisée incluant 370 candidémies chez des patients non-neutropénique

(Kullberg, Lancet 2005)Différence stratifiée : 0,04 ; IC95 % : [- 10,55 ; 10,63] ;

borne inférieure de non infériorité : - 15 %

3 mois

Anidulafongine vs fluconazole

(Reboli, NEJM 2007)

Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 245 candidémies chez des patients non-neutropénique

Anidulafongine vs fluconazole

Première étude clinique qui montre qu’un Tt fongicide est supérieur à un Tt fongistatique

(Reboli, NEJM 2007)

Micafongine vs caspofongine

(Pappas, Clin Infect Dis 2007)

Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 595 candidoses systémiques (85% candidémies, 8% neutropénie)

Micafongine vs amphoB liposomale

(Kuse, Lancet 2007)

Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 494 candidoses systémiques (90% candidémies, 11% neutropénie)

Toxicité rénale >>> groupe amphoB liposomale

Fluconazole versus fluconazole plus amphotéricine B

Etude multicentrique randomisée en aveugle

219 patients inclus Pas de neutropéniques

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Taux succès

FLU

FLU+AMB

P=.04

(Rex, Clin Infect Dis 2003)

Avant identification

Spectre large

D’autant plus que le malade est

instable

Fonction rénale*

Après identification

Molécule active sur la souche

Fonction rénale* Effets secondaires Voie orale (?) Coût

Les contraintes d’un traitement antifongique

*Quid d’une créatinine normale mais état de choc ?

* Risque d’accumulation de la SBECD chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère

Paramètres Amb AMB-L Fluco Vorico Caspo

Spectre ++ ++ +/- ++ ++

Toxicité rénale Oui < Amb Non Non* Non

Interactions médicamenteuses

majeures (1)

+(médic

néphroto-xiques)

— — ++ —

Voie orale Non Non Oui Oui Non

Coût Faible Elevé FaibleElevé (IV)

Modéré (oral)Elevé

Critères de choix

Consensus 2004

AmarCAND

“Analyse du management en Anesthésie Réanimation des candidoses invasives”

Octobre 2005-Mai 2006

101 services Réanimations médicales ou chirurgicales

Prospective Observationnelle sur 271 patients

Leroy, AFAR 2008

271 patients

39,5% 32,1%28,4%

Candidémie Candidose invasive

+

Leroy, AFAR 2008

48% 41%49%Mortalité

210 isolats testés, 17% SDD ou R au fluconazole

Amarcand: avant indentification

Leroy, AFAR 2008

Amarcand: après indentification

Leroy, AFAR 2008

Recommandations IDSA 2008

1. Avant identification de l’espèce : soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), soit une échinocandine :

caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), ou micafungine (100 mg/j), ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1

2. Une échinocandine est préférable pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé. A3

(Pappas, CID 2009)


3. Remplacer l’échinocandine par le fluconazole si le patient est stable et infecté par une espèce sensible

4. En cas de candidémie à Candida glabatra, une échinocandine est recommandée B3. Si le choix initial était un triazolé et que l’état du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement

(Pappas, CID 2009)


5. En cas de candidémie à C. parapsilosis, le fluconazole est recommendé B3. Si le choix initial était une échinocandine et que l’état du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement

6. Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pas disponibles, le traitement initial peut être l’amphotéricine B chez les patients en état grave

7. Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial. Il peut être utilisé par voie orale après changement de traitement en cas de candidémie à C. krusei B3

(Pappas, CID 2009)

Candidose systémiqueCandidose systémique

Signes de gravité ?NON

Facteur de risquesouche FLU-R?

Echinocandine

OUI

OUI

FluconazoleFluconazole

NON

Quel coût?

Molécule Présentation Tarif Amiens 2007 HT (€)

Coût unitaire Coût journalier (70kg)

Per os IV

Amphotéricine B

Fungizone® IV 50mg 3,9 — 1mg/kg=7,8

Flucytosine

Ancotil® po 500mg / IV 2,5g 0,5 / 59 100mg/kg=3,5 100mg/kg=177

Fluconazole

Triflucan® po 100mg / IV 100mg 3,1 / 6,2 400mg=12,4 49,6 J1 / 24,8

Voriconazole

Vfend® po 200mg / IV 200mg 41 / 155 400mg=82 465 J1 / 310

Ampho B complexes Lip

Abelcet® IV 100mg 130 — 5mg/kg=520

Ampho B liposomale

Ambisome® IV 50mg 152 — 3mg/kg=760

Caspofungine

Cancidas® IV 70mg / IV 50mg 608 / 478 — 608 J1 / 478

Place du traitement préventif

Définitions: Traitement prophylactique: traitement donné à toute

une classe de population (réanimation, chirurgie digestive….)

Traitement préemptif: traitement donné à une population colonisée à levure avec d’autres facteur de risques mais qui n’ont pas de signes de candidose systémique

Traitement probabiliste: signes d’infection systémique après élimination des étiologies bactérienne chez des patients à risque

(Dupont, Réanimation 2007)

Etudes publiées

(Dupont, Réanimation 2007)

Auteur Année Population Patients Colonisation Nombre Traitement Dose Durée Type

Ables 2000 Réa chirurgicale 1 FdR: KTVc, NPT, 24% 119 fluconazole 400 mg NR préemptif

VM>24h, ATB large

ARDS Network 2000 Acute lung injury Pas de FdR NR 234 ketoconazole 400 mg 48 h post VM antiinflammatoire

Eggigmann 1999 Réa chirurgicale Chirurgie abdominale 40% 49 fluconazole 400 mg 16 j prophylaxie

Garbino 2002 Réanimation DDS, VM > 48h 48% 220 fluconazole 100 mg sevrage VM préemptif

He 2003 Réa chirurgicale Pancréatite aiguë NR 75 fluconazole 100 mg NR prophylaxie

Jacobs 2003 Réanimation Choc septique 6% 71 fluconazole 200 mg durée choc antiinflammatoire

Parizkova 2000 Réanimation VM > 48h, ATB > 24h NR 38 fluconazole 100 mg durée réa prophylaxie

admission réa < 5j

Pelz 2001 Réa chirurgicale réa ≥ 3j 75% 260 fluconazole 400 mg durée réa prophylaxie

Sandven 2002 Chirurgie Péritonites NR 109 fluconazole 400 mg 1 dose prophylaxie

Savino 1994 Réa chirurgicale réa ≥ 2j NR 292 ketoconazole 200 mg durée réa prophylaxie

Slotman 1987 Réa chirurgicale 3 FdR sur 14 20% 74 ketoconazole 200 mg durée réa préemptif

Yu 1993 Réanimation Sepsis NR 56 ketoconazole 200 mg durée réa antiinflammatoire

N=101 N=103

P=.15

Mortalité de 39,6% groupe fluconazole vs 39,8% groupe placebo

(Garbino, Intensive Care Med 2002)

270 patients à risque en réanimation randomisés fluconazole (800mg/j pendant 15j) vs placebo

(Schuster, Ann Int Med 2008)

Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo

Méta-analyse ?Impact sur la mortalité

(Shorr, Crit Care Med 2005)

(Vardakas, CritCare Med 2006)

?? ??(Dupont, Réanimation 2007)

Métaanalyse: mortalité

I2=14,5%P=0,35

I2=0%P=0,89

I2=0%P=0,01

I2=14,5%P=0,08

Mortalité: impact du nombre de patients

I2=13,4%P=0,61

I2=11,5%P=0,03

Mortalité: impact de la qualité méthodologique

I2=0%P=0,81

I2=18,6%P=0,02

Méta-analyse ?Impact sur les infections

(Shorr, CritCare Med 2005)

(Vardakas, CritCare Med 2006)

?? ??(Dupont, Réanimation 2007)

Infections

I2=0%P=0,01

I2=0%P=0,006

I2=0%P=0,0001

Intérêt du traitement préventif ?

Etude de type « avant-après »

(Piarroux, Crit Care Med 2004)

Conclusion

Infections graves et assez fréquentes en réanimation nécessitant un traitement précoce et adapté

Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie)

Nombreuses options thérapeutiques, mais le fluconazole et les échinocandines restent les 2 à utiliser en réanimation (tolérance++)

Pas d’arguments forts pour le traitement préventif (prophylactique ou préemptif)

Candidoses systémiques

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