Les stratégies d’immuno-intervention

UE bio 4A, Mai 2009C. Carnoy

Immunointervention Immuno-thérapie

Thérapie cellulaireCellules dendritiques

cancer

Ac monoclonaux Cancer

Maladies inflammatoires…

Immunisation

ActiveVaccination

ThérapeutiqueProphylactique

PassiveIg polyvalentes humaines ou HétérologuesAc monocl.

► usage préventif -> séroprophylaxie

usage curatif -> sérothérapie

plasma humains -> immunoglobulines polyvalentes-> immunoglobulines spécifiques

plasma animaux -> immunoglobulines hétérologues spécifiques

origine cellulaire -> Ac monoclonaux hétérologues (murin) -> Ac monoclonaux chimériques (murin/humain) -> Ac monoclonaux humanisés (murin/humain) -> Ac monoclonaux humains

► Origine des immunoglobulines utilisées en thérapeutique:

Immunisation passive

Utilisation des immunoglobulines comme agent thérapeutique

► Dès 1890, Behring et Kitasato

I. Les immunoglobulines polyvalentes humaines normales

► Préparations disponibles :

VIVAGLOBIN® (Berhing) TEGELINE (LFB)SUBCUVIA (BAXTER)PRIVIGEN (Berhing)OCTAGAM (Octapharma) KIOVIG (BAXTER)GAMMANORM (Octapharma France)GAMMAGARD (BAXTER)

96 - 98% IgG, 1/2 vie = 21 jours, utilisation en milieu hospitalier, voie IV (200-400mg /kg) ou IM

► protection limitée dans le temps (3 à 4 semaines)

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs

hypogammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton)

déficit immunitaires combinés sévères déficit lié à l’X avec hyper-IgM.

des déficits immunitaires secondairesLeucémie lymphoïde chronique (LLC)Myélome multipleinfection bactériennes récidivantes chez enfant HIV

► Les indications reconnues

Traitement modulateurPurpura thrombopénique idiopathique (PTI)

Maladie de Kawasaki

Syndrome de Guillain Barré troubles moteurs pouvant déboucher sur une détresse respiratoire aiguë. Atteinte démyélinisante

1. Phase d'extension (12 jours en moyenne) : déficit moteur d'extension rapide des 4 membres, (ventilation mécanique nécessaire dans 30% des cas).

2. Phase de plateau : quelques jours à plusieurs semaines, 3. Phase de récupération : durée et degré de récupération variables

d'un patient à l'autre.

Allogreffe de moelle osseuse

► Les indications reconnues

La mortalité est d'environ 5%. Le taux de séquelles motrices invalidantes est de 10%.

► Modes d’action

Blocage des récepteurs pour le fragment Fc

Interaction avec le système du complément

Interaction avec cellules effectrices du système immunitaire

Interaction avec le réseau idiotypique

Interaction avec le réseau des cytokines

► Préparation des immunoglobulines polyvalentes humaines

1. Collecte du sang

2. Fractionnement plasmatique (méthode de Cohn)

3. traitement pepsine / pH4

4. traitement solvant détergeant ou pasteurisation (en fonction des fabricants)

coût élevé du traitement, éléments d’origine humaine

5. Contrôle qualité

► CIdéficit en IgAallergie connue aux composés

► Effets secondairesmyalgies, fièvres, frissons, céphalées, nausées,

vomissements, élévations des transaminases, rashs…

II. Les immunoglobulines humaines spécifiques

► Ig humaine anti-tétaniques (GAMMATETANOS)IM- prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu

dont la vaccination est incomplète ou inconnue- traitement curatif du tétanos en centre spécialisé

► Ig humaines anti-rabiques (IMOGAM RAGE) IM, centre antirabique- en cas de suspicion d’exposition à la rage

► Ig humaine anti-D (Rh) (RHOPHYLAC) im ou iv - Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif :

* Prophylaxie avant l'accouchement : la dose recommandée est une dose unique de 300 µg (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire à 28-30 semaines de grossesse.

* Prophylaxie après l'accouchement : en cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 µg (1000 UI) est suffisante. Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) est recommandée. Rhophylac doit être administré le plus tôt possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement. La dose postpartum doit également être administrée si une prophylaxie

antepartum a été administrée.

- Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant des hématies Rh(D)-positif.

► Ig humaine anti-hépatite B (IVHEBEX) iv, hôpital (5000 UI)

- prévention de la réinfection du greffon après greffe

hépatique

10 000 UI le jour de l'intervention, en peropératoire,

puis 10 000 UI tous les jours pendant les 7 jours suivant la transplantation,

puis 10 000 UI à renouveler autant que nécessaire, afin d'assurer un taux sérique d'anticorps anti-HBs de 100 à 150 UI/l chez les patients négatifs à la recherche d'ADN du virus de l'hépatite B et de 500 UI/l chez les patients positifs.

- séro-vaccination systématique des NN de mère porteuse de l’Ag

HBs

- séroprotection chez sujet à risque en cours de vaccination

- séroprévention chez sujet HBs- en cas de contact sexuel ou

accidentel

La qté prot totales 50 g/l avec au moins 95 % d'IgG. IgG1 (57 %), IgG2 (35 %), IgG3 (6 %) et IgG4 (2 %)

► sérum antivenimeux contre vipère d’Europe (V. aspis, V. berus, V. ammodytes) (VIPERFAV ) iv, fragment F(ab’)2 d’origine équine

► Ig anti-tétaniques (IMMUNOGLOBULINE EQUINE TETANIQUE PASTEUR )fragment F(ab’)2 d’origine équine, IM, off

- prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue

- traitement curatif du tétanos en centre spécialisé

(DIGIBIND) fragment Fab d’origine ovine, iv

Flacon de 38 mg => 0,5 mg de digoxine ou digitaline

► Neutralisation digoxine ou digitoxine lors d’intoxication

III. Les immunoglobulines hétérologues spécifiques

Neutralisation de toxines

Inhibition d’un processus infectieux

fragments F(ab')2 d’origine équine (FAVIRAB) IM, centre antirabiqueen cas de suspicion d’exposition à la rage

Ig anti-lymphocytaires de cheval (LYMPHOGLOBULINE) iv + anti-histaminique

Ig anti-lymphocytaires de lapin (THYMOGLOBULINE) iv + anti-histaminique

-> lymphopénie profonde

prophylaxie du rejet aigu de greffe

traitement de la réaction du greffon sur l’hôte

aplasie médullaire

Traitement immunosuppresseur

Immunothérapie utilisant des cellules dendritiques

Cellule dendritique

CD immunostimulantes Cancer

CD TolérogéniqueTransplantation Autoimmunité

AllergieMICI

Pourquoi les cellules dendritiques?

=> Rôle central dans la réponse immunitaire Activation cellules T

Tolérance

+ de 60 essais cliniques chez les patients atteints de cancer

1er essai clinique en 1996

Nombreuses études peu convaincantes dues à mauvaise connaissance des CD, mauvaises préparations des cellules => nécessité de standardisation pour passer en phase III

Thérapie cellulaire

Quelles cellules dendritiques utiliser ?

Taux important de CMH II+ molécules de co-stimulation

Rôle: Activation des LT

Thérapie anticancéreuse

Rôle : Captation et apprêtement de l’Ag

Pas d’activation des cellules T

Induction tolérance

Cellule dendritiqueimmature

Cellule dendritique

mature

Ag + PAMPS

Mode d’activation des cellules dendritiques

monocytes

PrécurseursCD34+

Cellules dendritiques myéloïdes

IL-4 + GM-CSF

GM-CSF

monocytes, cellules souches

GM-CSF, IL-4

CD immatures

CD matures

incubation avec antigènes tumoraux

peptide tumoral

injection dans les ganglions

lysat tumoral

mise en culture des cellules

7j

GM-CSF, IL-4, IL-1, IL-6,

TNF, PGE2

3j

transduction

Exemple d’une approche thérapeutique

5% des CD administrées en ID atteignent les ganglions

Les effets anti-inflammatoires des CD

Cellule dendritiqueimmature

DexaméthasoneVit D…..

Induction d’une tolérance périphérique

Ag