LES MALADIES AUTO-IMMUNES

Dr Elodie CURLIER

Service de Maladies Infectieuses- Dermatologie –Médecine Interne

Chu PAP

Année 2016-2017

GENERALITES (1)

•  Tolérance du système immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi

•  Rupture des mécanismes de tolérance => risque apparition maladies auto-immunes = MAI

•  MAI = maladies médiées par des anticorps dirigés contre des constituants du soi « auto-anticorps »

•  MAI spécifiques d'organes (thyroïdite, hépatite,…) systémiques (atteinte de plusieurs organes)

GENERALITES (2)

•  MAI SYSTEMIQUES

•  Évolution chronique entrecoupées de poussées

•  Traitement stabilisant la MAI ≠ guérison

•  2 grands groupes de MAI systémiques : –  CONNECTIVITES (lupus érythémateux systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren, sclérodermie systémique, polymyosite, dermatomyosite...) –  VASCULARITES (Maladie de Horton, Périartérite noueuse, granulomatose avec

polyangéite = Mdie de Wegener, granulomatose éosinophilique avec polyangéite = Sd de Churg et Strauss...)

IMMUNOLOGIE Rappels

–  IMMUNITE INNEE : réponse inflammatoire initiale déclenchée par une agression => polynucléaires, macrophages

–  IMMUNITE ADAPTATIVE : réponse lymphocytaire B et T •  Cible spécifiquement les antigènes, rôle des CPA •  Notion de mémoire immunitaire

–  Étroite dépendance –  Mécanismes de contrôles de ce système de défense :

–  Tri sélectif des cellules réactives (Lymphocytes T dans le thymus) –  Activation orientée des cellules (reconnaissance de l'Ag) –  Production de facteurs médiateurs de la réponse immunitaire : cytokines

pro / anti -inflammatoires (interleukines, IFN, TNF) –  Apoptose des cellules effectrices

Biologie de l’inflammation •  L’inflammation est une réaction de défense de l’organisme contre une agression

(intrusion d’un antigène ou autre…) •  Après le signal danger (macrophages, PNN, mastocytes, chimiokines : défensines

+ complément), •  La phase inflammatoire évolue en trois phases :

–  Phase 1 : dilatation et prolifération de vaisseaux capillaires, fuite d’eau et œdème des tissus inflammés, passage hors des vaisseaux des leucocytes.

–  Phase 2 : phase cellulaire : les lymphocytes activés appellent les autres cellules de défense (macrophages, etc.) sur le site de l’inflammation et les stimulent à combattre l’agression.

Les messages de stimulation sont des substances chimiques appelées cytokines : interleukines 1 (IL1), IL2, IL3, tumor necrosis factor (TNF- α), prostaglandine E1 (PgE1), PgE2, etc. –  Phase 3 : cicatrisation avec apparition de fibroblastes, qui fabriquent des

fibres de collagène.

MAI : EPIDEMIOLOGIE / PHYSIOPATHOLOGIE

•  Rupture des mécanismes de tolérance •  Activation de lymphocytes T et B auto-réactifs vis-à-vis d'auto-antigènes •  Prédisposition génétique

–  Gènes de susceptibilité : •  gènes du système HLA •  gènes codant pour des fractions du complément

•  Facteurs environnementaux –  Gradients de prévalence nord/sud –  Contages infectieux (viraux) => facteur déclenchant –  Poussières de l'environnement [sclérodermie et silice, lupus, PR]

•  Facteurs hormonaux ou neuro-endocriniens –  Population féminine en période d'activité génitale –  Association MAI [thyroïdite et ...]

MALADIES AUTO-IMMUNES

Pathologies complexes : multifactorielles

Facteurs génétiques

Facteurs environnementaux

Facteurs Immunologiques

LE LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE

LES : généralités •  Prototype MAI multi-systémique, associée à des anticorps spécifiques

•  âge début : entre 20 et 40 ans •  Prédominance féminine : 80 à 90 % femmes •  Prévalence : 1,5 à 5 / 10 000 ind

•  Prédispositions génétiques (HLA DR2 et DR3), formes familiales, déficit en fractions de complément

•  Facteurs déclenchants : exposition solaire, infection, stress, médicament (ßbloquant, anti-

épileptiques, certains anti-inflammatoires de rhumato, Antibiotiques...)

LES : généralités

•  Pathogénie : –  Immunopathologie :

•  Perte de la fonction suppressive des Lymphocytes T •  Hyperactivité des Lymphocytes B •  Production de nombreux Ac avec Ac auto-réactifs

–  Mécanismes lésionnels : •  Lyse cellulaire par les auto-Ac via l'action du Complément •  dépôt de complexes immuns •  Infiltration tissulaire par les lymphocytes auto-réactifs

n  SIGNES GÉNÉRAUX : n  Lors des poussées : fébricule, AEG : amaigrissement, anorexie

n  MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES : n  80% des cas, inaugurales du LES dans 25 % !!!! n  Atteinte caractéristique : éruption érythémateuse du visage en aile

de papillon (vespertilio) ou en masque de loup (lupus), touchant de manières symétrique le nez et les pommettes

n  Éruptions des membres et décolleté n  Photo-sensibilité (lucite) n  Lésions non spécifiques : alopecie, urticaire, purpura infiltré n  Syndrome de Raynaud

LES : clinique (1)

n  MANIFESTATIONS RHUMATOLOGIQUES : n  Fréquentes 75 à 90 % des cas n  Arthralgies n  Arthrites : polyarthrite bilatérale et symétrique,

non destructrices n  Chevilles, genoux, poignets, doigts (MCP, IPP) n  Atteintes osseuses : ostéonécrose aseptique

n  MANIFESTATIONS RENALES : n  Pronostic de la maladie n  40 % clinique, 70 % histologique !! n  Atteinte précoce : dans les premières années d'évolution du LES n  Dépistage : protéinurie, hématurie, leucocyturie, HTA n  Ponction biopsie rénale

LES : clinique (2)

n  MANIFESTATIONS NEURO-PSYCHIATRIQUES : 40 % n  Neuro : épilepsies, céphalées / migraines, AVC, méningite aseptique,

paralysie des paires craniennes, mouvements anormaux... n  Ψ : troubles mnésiques, troubles de l'humeur, psychose, accès maniaques...

n  MANIFESTATIONS CARDIAQUES : n  Péricardite : épanchement péricardique n  Myocardite => insuffisance cardiaque n  Atteintes valvulaires – endocardite aseptique de Libmann-Sachs

n  MANIFESTATIONS PLEURO-PULMONAIRES : n  Pleurésie (30 %) : exsudat inflammatoire lymphocytaire n  Infiltrats parenchymateux pulmonaires, fibrose pulmonaire n  Hémorragie alvéolaire aiguë

LES : clinique (3)

n  Autres manifestations : n  VASCULAIRES :

n  Phénomène de Raynaud n  Thromboses artérielles et/ou veineuses => SAPL n  Purpura

n  Adénopathies, splénomégalie n  Association au syndrome de Gougerot-Sjögren

LES : clinique (4)

•  Inflammation : ↑ fibrinogène La CRP reste le plus souvent normale, sauf en cas de sérite (arthrite, pleurésie, ....)

•  Anomalies hématologiques : –  Anémie

•  Anémie inflammatoire •  Anémie hémolytique auto-immune (test de Coombs positif = anticorps anti-Gl.Rouges)

–  Leucopénie modérée –  Thrombopénie périphérique par destruction des plaquettes (Ac anti-plq) –  Coagulation : troubles de l'hémostase => SAPL (anticoagulant circulant)

•  Auto-anticorps : û  Ac anti-nucléaires (quasi tjrs augmentés, mais peu spécifiques...) û  Ac anti-DNA natif (spécifique +++) û  Ac anti-nucléaires solubles : -SSA, -SSB, -Sm, -nucléosomes,

anti-histones (lupus induits : médicaments) û  Complément C3, C4, CH50 ou total : ↓ dans les poussées

LES : biologie (1)

La survenue concomittante ou successive

de 4 critères affirme le diagnotic

•  Évolution par poussées entrecoupées de périodes de rémissions •  Formes bénignes ambulatoires (cutanées, articulaires)

•  Formes viscérales graves

•  Facteurs pronostiques péjoratifs : –  Début précoce (pédiatrique) –  Sujets à peau noire –  Sexe masculin –  Atteinte rénale sévère et compliquée

•  Survie à 10 ans : environ 83 % •  Mortalité dépendant

des manifestations viscérales du LES, du SAPL, complications favorisées par le traitement : infections athérosclérose accélérée et néoplasies

LES : évolution et pronostic

Objectifs : 1.  Traiter la poussée, Confort immédiat du patient => Traitement de la phase aiguë = Antalgiques, anti-inflammatoires

2.  Prévenir les récidives => Traitement de fond

3.  Éviter les séquelles => pronostic fonctionnel

4.  Insertion sociale, handicap 5.  Limiter la iatrogénie

LES : Traitement

Options thérapeutiques : -  PLAQUENIL : anti-paludéen de synthèse

-  CORTICOÏDES -  IMMUNOSUPPRESSEURS : Méthotrexate (Imeth, Novatrex), Mycophénolate Mofétil

(Cellcept), Cyclophosphamide (Endoxan), Rituximab (= anticorps monoclonal anti-lymphocytes B), Belimumab (= anticorps monoclonal qui inhibe la cytokine BLyS responsable de l’activation des lymphocytes B)…

permettent de limiter la cortico-dépendance

Indications :

-  Lupus cutané -> Plaquenil, dermocorticoïdes -  Lupus cutanéo-articulaire -> Plaquenil + AINS ou corticoïdes cures courtes +/-

Methotrexate dans les formes articulaires chroniques ou réfractaires -  Lupus multiviscéral -> Plaquenil + Corticoïdes durée prolongée + immunosuppresseur

-  Place des mab : atteintes hématologiques, formes viscérales gravissimes ou réfractaires

LES : Traitement

mab = monoclonal antibodies

LUPUS : ESSENTIEL

•  Prévalence : 1,5 à 5 / 10 000 ind, prédominance féminine •  Âge au diagnostic : 20 – 40 ans •  Organes cibles :

–  Peau => ÉRUPTIONS –  Articulations => ARTHRALGIES / ARTHRITES –  Reins => nephropathie lupique, insuffisance rénale, protéinurie –  Système nerveux => NEUROPATHIES –  Hématologie => SAPL, thrombopénies, leucopénies –  Atteintes cardiaque / pleuropulmonaire

•  Anticorps : antinucléaires, anti-DNA natif, anti-nucléosomes, anti-Sm •  Risque : nephrologique, SAPL, formes viscérales sévères •  Traitements :

•  Antipaludéens de synthèse PLAQUENIL®, Corticoïdes •  Immunosuppresseurs dans les formes graves

Risques nephrologique, hématologique

LE SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN

GOUGEROT-SJöGREN : ESSENTIEL

•  Prévalence : 10 à 20 / 10 000 ind •  Âge au diagnostic : 40 – 60 ans •  Organes cibles :

–  Glandes salivaires et lacrymales => SYNDROME SEC –  Articulations => ARTHRITES –  Système nerveux => NEUROPATHIES –  Foie, Rein, Poumons

•  Anticorps : anti-SSA, anti-SSB antinucléaires

•  Risque : évolution vers lymphome •  Traitements :

•  Symptomatiques : larmes / salive artificielles •  Antalgiques •  Corticoïdes parfois, immunosuppresseurs dans les formes sévères

LA SCLERODERMIE SYSTEMIQUE

Sclérodermie : ESSENTIEL

•  Prévalence : 1 à 2 / 10 000 ind •  Âge au diagnostic : 40 – 50 ans •  Organes cibles :

–  Peau => SCLÉROSES cutanées localisées / diffuses –  Articulations => ARTHRITES –  Poumons => pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire –  Coeur => HTAP (hypertension artérielle pulmonaire)‏ –  Vaisseaux => syndrome de RAYNAUD

•  Anticorps : anti-Scl anti-centromères (CREST)‏

•  Risque : Insuffisance respiratoire / Insuffisance cardiaque / fonctionnel •  Traitements :

•  Symptomatiques, kinésithérapie, orthèses •  Immunosuppresseurs dans les formes graves et rapidement évolutives

La Polyarthrite Rhumatoïde

PR : généralités

•  Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent

•  Prolifération pseudo-tumorale du tissu synovial (pannus rhumatoïde)

•  Maladie systémique => manifestations extra-articulaires

•  Maladie auto-immune => présence d’auto-anticorps

le facteur rhumatoïde

les Ac anti-peptides cycliques citrullinés

Cartilage

Membrane synoviale

Hyperplasie synoviale

Néo angiogenèse

Neutrophiles

Infiltration LT, LB, monocytes

Villosités

Plasmocytes

Neutrophiles Néoangiogenèse

LES DIFFÉRENTS STADES DE LA PR

Anatomie de l’articulation :

•  Une articulation est formée de deux extrémités osseuses (les épiphyses) attachées entre elles par un manchon étanche : la capsule articulaire.

•  La capsule articulaire peut s’épaissir et se renforcer par endroits : ce sont les ligaments.

•  Les épiphyses et la capsule délimitent un espace clos : la cavité articulaire.

•  Les surfaces internes de cette cavité sont : –  soit du cartilage, qui recouvre les os, –  soit la membrane synoviale, qui tapisse la capsule articulaire.

Clinique •  Femme

•  > 50 ans

•  oligo ou polyarthrite = articulation cliniquement inflammatoire = rouge, chaude, douloureuse, gonflée, impotente

•  symétrique

•  en particulier des mains mais respectant les interphalangiennes distales (contrairement LES)

•  => tuméfaction et destruction des articulations

•  provoque des douleurs et une raideur articulaire d’horaire inflammatoire : plus importantes en fin de nuit et le matin.

•  rhumatisme chronique, qui évolue pendant des années, avec des poussées

Clinique : formes chroniques

Déformations articulaires caractéristiques:

• Signe de la touche de piano

• Déviation des doigts en coup de vent cubital è

• Déformation des doigts en col de cygne, en boutonnière, en maillet

è

• Déformation du pouce en Z

• Amyotrophie des interosseux

•  Déformation des pieds et des orteils

•  Atteinte du rachis cervical

• Manifestations extra-articulaires :

•  Nodules rhumatoïdes

•  Syndrome sec

•  Atteintes pleuro-pulmonaires, cardiaques, rénales,

•  Vascularite rhumatoïde

Clinique : formes chroniques

Radiologie de la polyarthrite rhumatoïde

Érosion du cartilage, qui se traduit par un pincement de l’interligne articulaire,

Érosion de l’os proche de la synoviale rhumatoïde,

Épaississement des parties molles.

Biologie §  Syndrome inflammatoire biologique :

§  hyperleucocytose à PNN, §  anémie inflammatoire, §  augmentation de la VS, CRP, §  profil inflammatoire à l’électrophorèse des protéines

§  Auto-anticorps : §  Facteur Rhumatoïde §  Anticorps anti-peptides citrullinés = anti-CCP (spécifiques +++)

§  Ponction articulaire => liquide inflammatoire > 2000 leucocytes avec prédominance de PNN, stérile, sans microcristaux.

Traitements (1)

Traitements symptomatiques :

•  Antalgiques : paracétamol, tramadol, Morphiniques

•  AINS

•  Corticoïdes : faibles doses (posologie moyenne de 10-20 mg/j)

•  Traitements locaux : Infiltration intra-articulaires (produits cortisoniques), synoviorthèse isotopique

•  Orthèse et règles d’économie articulaire

•  Kinésithérapie, physiothérapie

•  Traitement chirurgicaux

•  Information du malade et soutien psychologique

•  Rôle infirmier :

•  Surveillance des traitements (effets secondaires : peau, labstix, foie, digestif)

•  Lutte contre les attitudes vicieuses, complications de décubitus (escarres, phlébites,…)

•  Moral !!!

Traitements (2)

Dès que le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est certain, il faut débuter le plus tôt possible un traitement de fond efficace, éventuellement immunosuppresseur d’emblée.

Traitements (3)

Traitements de fond de la PR •  Efficaces sur les signes cliniques et biologiques de la maladie

•  retardent ou stoppent la progression des signes radiologiques

•  doivent être prescrits le plus tôt possible

•  Actions retardés, au long cours

•  MÉTHOTHREXATE : traitement de référence

•  + corticoïdes

•  alternatives : LEFLUNOMIDE (Arava®), SALAZOPYRINE,

•  formes sévères : anti-TNF alpha

ou TOCILIZUMAB (= anticorps monoclonal anti-IL6)

THYROÏDITE AUTO-IMMUNE

Thyroïdite auto-immune : généralités •  Inflammation et destruction du tissu thyroïdien par des auto-anticorps

•  2 grandes MAI : –  Thyroïdite de Hashimoto –  Maladie de Basedow

Thyroïdite de Hashimoto (1) –  Thyroïdite chronique auto-immune –  C'est la première maladie à avoir été reconnue comme maladie auto-immune –  décrite pour la première fois par le médecin japonais Hakaru Hashimoto en

Allemagne en 1912.

–  DIAGNOSTIC Clinique : La thyroïdite de Hashimoto entraîne très souvent une hypothyroïdie avec des accès d'hyperthyroïdie. Le plus souvent, le symptôme est l'apparition d'un goitre. Ce goitre est diffus, sa surface est le plus souvent régulière, sa consistance très particulière, ferme, "suiffée" ou "caoutchoutée”. Parfois ces changements peuvent ne pas être palpables. Pas de signes inflammatoires, ni adénopathies ni signes de compression.

Thyroïdite de Hashimoto (2) Biologie : Il n'y a pas nécessairement, au début, de trouble de la fonction hormonale, mais la maladie évoluera toujours vers une hypothyroïdie avec des taux de T4 bas et secondairement des taux de TSH élevés La positivité à un taux élevé des anticorps anti-thyroperoxydase (anti-TPO) est très caractéristique de la maladie. En cas de négativité des anticorps anti TPO, on peut retrouver une augmentation des anticorps anti thyroglobuline Elle survient préférentiellement chez des sujets HLA B8-DR3. Imagerie : L'échographie de la thyroïde montre un goitre hypoéchogène. La scintigraphie est inutile (hypothyroïdie) => pas de nodule chaud ou froid

Thyroïdite de Hashimoto (3) PHYSIOPATHOLOGIE : Le grossissement de la thyroïde est dû à une infiltration par des lymphocytes et une fibrose plutôt que par une hypertrophie tissulaire. Les anticorps contre la thyroperoxydase et/ou la thyroglobuline causent une destruction progressive des follicules thyroïdiens de la glande thyroïde. La thyroïde n’est plus fonctionnelle d’où l’hypothyroïdie hormonale

Maladie de Basedow (1)

•  Maladie auto-immune de la thyroïde •  Elle doit son nom à Carl von Basedow.

•  plus fréquente chez la femme que chez l'homme : 5-10 F – 1 H •  Âge de survenue : entre 40 et 60 ans

Maladie de Basedow (2)

PHYSIOPATHOLOGIE : Anticorps anti-récepteurs de la TSH se lient aux récepteurs de la thyroïde-stimulating hormone (TSH-R) portés par les cellules qui produisent des hormones thyroïdiennes, ce qui entraîne une production anormalement élevée de T3 et T4. Auto-anticorps dirigés contre les cellules folliculaires de la thyroïde ⇒  Plutôt que de détruire ces cellules, ces anticorps reproduisent étrangement les effets

de la TSH et stimulent continuellement la libération d'hormones thyroïdiennes ⇒  provoquant une hypertrophie de la thyroïde => goitre ⇒  provoquant une hyperthyroïdie accompagnée de signes cliniques spécifiques.

Maladie de Basedow (3) DIAGNOSTIC Clinique :

Manifestations d’hyperthyroïdie = accélération du métabolisme basal, tachycardie et arythmie (fibrillation auriculaire / flutter), stress et nervosité, amaigrissement

+ signe spécifique = Exophtalmie

Biologie :

ü  taux de TSH effondré dans le sang avec un taux élevé de tri-iodothyronine (T3) et de thyroxine (T4).

ü  élévation du taux d'anticorps anti récepteurs à la thyréostimuline ("TRAK") et des TSI (Thyroid stimulating immunogloblulines)

Imagerie : -  scintigraphie thyroïdienne : thyroïde augmentée de volume et hyperfixante.

Pas de nodule chaud ou « toxique ».

- échographie-doppler : vascularisation augmentée

MERCI DE VOTRE ATTENTION

Bonne continuation !