Auto‐immunité et maladies auto‐immunes :Auto‐immunité et maladies auto‐immunes : Clés de compréhension

Formateurs :Laurent CHICHE, médecin, Médecine Interne, Hôpital de la Conception (Marseille) Annick GUIMEZANES, chercheur Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille‐Luminy  , g yMarion MATHIEU, formatrice Association Tous Chercheurs (Marseille)

Organisation et coordination :Organisation et coordination :Dominique Donnet‐Kamel & Marie‐Ange Litadier‐Dossou (Mission Inserm Associations)Fondation Arthritis (Caroline Dreuillet)

Est‐ce que ces mots vous « parlent » ?

Cellule Lymphocytes (B ou T) Globules blancs

Cytokine Interleukine TNF-alpha

antigène anticorps immunoglobuline

ganglions rate thymusmoelle osseuse

protéine HLA récepteurprotéine HLA récepteur

Quelques rappels avant d’entrer dans l’immunologiedans l immunologie …

La cellule, unité de base du vivant

10 µm= 0 01mm Neurones= 0,01mm

Globules rouges(hématies)

1,80 m

Organisme(humain)

Lymphocyte

(humain)50 000 milliards

de cellules

Numération formule sanguineob

ules

ouges

Gl ro

Immunité adaptativeImmunité innée

s blancs

p

Globu

les

ttes

Plaque

t

Vis alisation de cell les d san (frottis san in)Visualisation de cellules du sang (frottis sanguin)

basophilePlaquette

(thrombocytes)

lymphocyte

basophile(thrombocytes)

lymphocyte

Globule rouge(hématie)(hématie)

neutrophile

Cellules du système immunitaire : un précurseur communCellules du système immunitaire : un précurseur commun

Moelle osseuse

I itéImmunité innée

Immunité adaptative

MonocytesPolynucléairesNK T B

MonocytesMacrophages

Cellules dendritiqueslymphocytes

La cellule, une véritable usine miniature

Noyau : contient les h / l’ADN

Protéines membranaires

chromosomes / l’ADN

« plan de fabrication des protéines »

Mitochondrie :

Reticulum endoplasmique :« Fabrication et maturation des protéines »

Membrane plasmique

maturation des protéines »

La communication intercellulaire

cellule émettrice cellule réceptrice

signal

La communication intercellulaire

2. par contact

2 modes d’action :

1. à distance pmolécule signal

molécule 

récepteur

signal

récepteur

interaction physique entre un couple de molécules exprimées à la surface des 2 cellules

signal diffusible sécrété par la cellule émettrice et capté par la cellule réceptrice cellules réceptrice

Chapitre 1 : Introduction générale sur le système immunitairesur le système immunitaire

• Fonctions du système immunitairei d è i i i i é è i i i d if• Notions de système immunitaire « inné » et système immunitaire « adaptatif » 

• Notions de « Soi » et de « Non soi »• Notions de « spécificité » et de « mémoire »• Système immunitaire : fonctionnement normal et dysfonctionnements possibles 

Fonctions du système immunitaire

Contrôler l’intégrité biologique de l’individuOK

Contrôler l intégrité biologique de l individu

• Différencier ce qui est étranger de ce qui nous appartient

• Différencier ce qui est dangereux (microbe, tumeur, …) de ce qui est inoffensif

• Détruire tout ce qui est dangereux 

L é ti i it i d t j

Détection (du pathogène)

La réaction immunitaire comprend toujours …

• ReconnaissanceDétection (du pathogène)Distinction dangereux / non dangereuxg

• Réponse effectrice Élimination ou neutralisation (d h è )(= action) (du pathogène)

Discrimination SOI / NON‐SOI

Non Soi

• Microorganismes(bactéries, virus, champignons, parasites) 

Attaque …

• Cellules de l’individu déréglées (tumeur)Système 

immunitaireN’attaque pas …

g

• Composants du soi(tissus, cellules, …) 

Soi

l è• Aliments, poussière, commensaux, etc…

Système immunitaire : Capacité à attaquer les éléments étrangers (« non soi ») 

et à tolérer nos propres composants (« soi »)

Antigène : n’importe quelle substance qui peut être reconnuepar le système immunitaire (sucre lipide ADN protéine) etpar le système immunitaire (sucre, lipide, ADN, protéine) etpotentiellement capable de déclencher une réponseimmunitaire visant à l’éliminer.

Microbe :  Antigènes microbiens : 

Imm nité innée / Imm nité adaptati e

Notre système immunitaire agit en 2 temps

Immunité innée / Immunité adaptative

lors d’une infectionInfectionInfection

e n

Maladie

« Retour au calme » du système immunitaire

Gué

rison

• 1ère ligne de défense : Rapide mais peu spécifique (immunité innée)

2 étapes de défense par   le système immunitaire :

• 2ème ligne de défense : + lente mais très spécifique (immunité adaptative)

Notre système immunitaire garde la « MÉMOIRE » d’ é i d i f tid’un épisode infectieux

1ère i f i Réinfection1ère infection Réinfection

Virus de la rougeole Virus de la rougeoleMaladie

Gué

rison

G

immunité innée :rapide

immunité adaptative :+ lenteimmunité adaptative :+ lente Pas de maladierapide 

mais peu spécifique+ lente mais très spécifique+ lente mais très spécifique

Pas de maladie

Mémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbeMémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbe

Exemple : cas de la rougeole

Quand le microbe joue des tours à notre mémoire

Vi

Quand le microbe joue des tours à notre mémoire …

Virus

Virus ayant "muté" (il « change un peu d'aspect ») Globule blanc

(lymphocyte T)

Le virus échappe ainsi à la vigilance du système immunitaire(Ex : virus de la grippe, nécessité de se vacciner chaque année)

Système Immunitaire

Réponse Innée1ère ligne de défense

Réponse Adaptive2ème ligne de défenseProtection contre 

l réexpositionInteraction entre les 2 systèmes

‐ Spécificité limitée et invariante ;‐ réponse immédiate ;‐ système régulé.

‐ Spécificité élevée ;‐ période de latence (plusieurs jours);‐ système régulé.système régulé. système régulé.

Fonctionnement normal / Dysfonctionnements

Antigène inoffensif(ex : aliments)

Pas de réaction(tolérance)

Système immunitaire

Antigène du soi

Pas de réaction(tolérance)

Réaction

Antigène offensif (e microbe) Antigène du soi(soi)

Antigène offensif (ex : microbe)(non soi)

Fonctionnement normal / Dysfonctionnements (immunopathologies)(immunopathologies)

A i è i ff if Hypersensibilité(allergie)

Antigène inoffensif(perçu comme non soi)

Réaction

Système immunitaire

A t

Immuno‐déficience

RéactionRéactioninsuffisante

Auto‐immunité

Antigène du soi(perçu comme non soi)

Antigène offensif (non soi) non éradiqué

Chapitre 2 : exemple d’une réaction immunitaire‐ cas d’une infection par un microbe ‐cas d une infection par un microbe 

Avant de rentrer dans la cascade d’évènements :Q ’ t d i b ?Qu’entend‐on par « microbe » ?

• organismes microscopiques (invisibles à l’œil nu)

• Il en existe plusieurs types (pathologies associées donnée en exemples) : 

– Les virus (herpès, rougeole, grippe…)

– Les bactéries (abcès, certaines angines, infection urinaire, tourista … )

– Les champignons (candidoses, …)

– Les parasites (toxoplasmose, paludisme…)

• Le système immunitaire réagit différemment en fonction du d btype de microbe.

Des cellules sentinelles à travers tout l’organismetout l organisme 

MicrobeMicrobe

Cellules sentinelles

Fonctions :• Détecter le microbe dès son entrée• Le « manger » (=phagocyter)• Le « manger » (=phagocyter)• Informer les cellules plus spécialisées (=immunité adaptative)

Cellules sentinelles à traversCellules sentinelles à travers tout le corps

Vidé M hVidéo Macrophage

Eventuellement vous pouvez regarder cette autre vidéo disponible sur Youtube :http://www.youtube.com/watch?v=oYS90knzRl8&NR=1

Phagocytose des billes de latex par les macrophages :Phagocytose des billes de  latex par les macrophages : approche cinétique

Observation au cours du temps de macrophages incubés avec des billes de latex.

1. La cellule résidente mange le microbe et donne de suite l’alerte : 2. Arrivée des cellulesl alerte  : sécrétion de messagers solubles

2. Arrivée des cellules circulantes du système immunitaire INNE (inflammation aiguë)(inflammation aiguë)

3. Les cellules résidentes partent informer les cellules plus « spécialisées » (système adaptatif)

Rôles de certaines des cytokines produites par le macrophage activé 

Où est localisé le système immunitaire ?

Localisation du système immunitaireVégétationAmygdales

Localisation du système immunitaire

Ganglions lymphatiques

Amygdales

Rate

Appendice Plaques de PeyerAppendice Plaques de Peyer dans le petit intestin

Organes lymphoïdes secondaires : lieux desecondaires : lieux de rencontre entre inné et adaptatif

‐ rate

Moelle osseuse

‐ rate‐ ganglions‐ tissu lymphoïde associé aux muqueuses : ‐voies aériennes / intestin / muqueuse génitale Organes lymphoïdes 

i i li dprimaires : lieux de production et d’éducation

système de circulation (lymphe, sang) pour que les cellules patrouillent à travers le corps

Rencontre au niveau du ganglion le plus prochele plus proche 

Cellule sentinelle = Bouts de 

Cellule dendritiqueou macrophage

microbe

1.

‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type 

2.T4

Chef d’orchestre de microbe 

= Lymphocyte T (T4)

B anticorps

Lymphocyte T (T8)

T8

Lymphocyte B

Lymphocyte T (T8)

Les acteurs principaux du système immunitaire

1.

Lymphocyte T4= chef d’orchestre(système adaptatif)

2.

Cellule dendritique et macrophage = cellule présentatrice d’antigènes

Phagocytent puis présentent( è i é)

Des sous‐populations de T4 interviennent dans la régulation ou l’inflammation

(système inné)

Lymphocyte B Lymphocyte T8Lymphocyte B= produisent des anticorps

(système adaptatif)

Lymphocyte T8= tuent les cellules infectées

(système adaptatif)

Ordre de grandeur :Ordre de grandeur :Il y a plusieurs dizaines de milliards lymphocytes dans le 

corps humain ce qui fait que la masse du systèmecorps humain, ce qui fait que la masse du système immunitaire adaptatif est comparable à la masse du 

cerveau (1kg environ) !cerveau (1kg environ) ! 

Ganglion lymphatique(source : Miller et al., Science 2002)( )

Vidéo avec ganglion

Comment les lymphocytes se déplacent dans le ganglion …

Comment les cellules se reconnaissent‐elles ? 

Lymphocyte T

Cellule présentatrice 

d’antigèned’antigène

La reconnaissance se fait par le biais de récepteursLa reconnaissance se fait par le biais de récepteurs

TCR :

BCR : Récepteur des cellules B

T

TCR : Récepteur des cellules T

B

Le TCR et le BCR sont des « récepteurs à l’antigène »

La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs (suite)(suite)

TCR BCR 

BT

B

• Chaque récepteur (BCR ou TCR) reconnaît un antigène donné• Un type de TCR (ou de BCR) par cellule• Très grande variété de récepteurs dans la population des lymphocytes T (ou B)pour pouvoir détecter grande variété d’antigène

Spécifiquede … antigène 1 antigène 2 antigène 3 antigène 4 antigène 5 antigène 6 antigène 7

Spécificité de la réponse vis‐à‐vis d’un microbeLymphocyteLymphocyte

anti‐microbe 1

Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)

Antigène issu du microbe 1du microbe 1

Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1

Fabrication aléatoire des TCR (et BCR)

Différents gènes servent à fabriquer les récepteurs TCR

Combinaison aléatoire 1

Combinaison aléatoire 2

4 fragments choisis au hasard parmi 8

Production de la protéine TCR

TCR de type 1

TCR de type 2

2 lymphocytes avec à leur surface 2 types de TCR différents

Fabrication aléatoire des TCR :un peu comme un jeu de lego …un peu comme un jeu de lego …

On part de : p

On arrive à :

Fabrication aléatoire et régulée des TCR

(Mécanisme équivalent pour les BCR)

l î i èle TCR reconnaît un antigène « présenté par une cellule »

Cellule présentatrice d’antigène

Antigène

TCR

Lymphocyte T

BCR

l l î è l

Lymphocyte T

Lymphocyte B… alors que le BCR reconnaît un antigène seul :

HLA

TCRantigèneTCR

HLA

antigène

HLA

ll é l éSillon HLA = région de la protéine HLA dans laquelle se loge l’antigène

F ti t té i ti d téi HLAFonctions et caractéristiques des protéines HLAantigène 1 antigène 1

HLACellule 

antigène 5présentatrice d’antigène

antigène 4 antigène 2

antigène 3g

• Fonction : présenter les antigènes au lymphocyte T

• Plein d’antigènes différents au cours du temps• Plein d antigènes différents au cours du temps

• Ordre de grandeur : 200 000 protéines HLA par cellule

Le système HLA : des gènes très polymorphesg p y pGènes HLA:Nombreux allèles ≠ présents dans la population

Source :http://www.anthonynolan.orp yg.uk/research/hlainformati

csgroup/hla-informatics-group.htm

La probabilité q e 2 indi id s non apparentés soient HLA identiq es est e ceptionnelleLa probabilité que 2 individus non apparentés soient HLA identiques est exceptionnelle.Implications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe

Variété des antigènes présentés par ≠ protéines HLA

HLA B7 HLA B15HLA-B7 HLA-B15

Points d’ancrage Points d’ancrage

C éi HLA B d ill lé è diffé ll ’Ces protéines HLA‐B ont des sillons légèrement différents, notamment elles n’ont pas exactement les mêmes points d’ancrage pour l’antigène.

=> Ces deux protéines HLA‐B ne présenteront pas avec la même « efficacité » un antigène donné.

L’antigène est pris en charge et présenté par une cellule présentatrice pour être reconnu par le lymphocyte T p p p y p y

Autres lymphocytes T4 (non activés)Microbe 

Destruction

y p y ( )

capture

HLA

Destruction quasi totale

exportation fDégradation

Antigène 

HLAen surface

TCR

Lymphocyte T4C ll l é t t i d’ ti è

microbienTCR

Lymphocyte T4Cellule présentatrice d’antigène (macrophage, cellule dendritique) Activation du

chef d’orchestre

Cellule sentinelle = 

Cellule dendritique1 (ou macrophage)1.

‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type 

2.T4

Chef d’orchestre de microbe 

= Lymphocyte T (T4)

B anticorps

Lymphocyte T (T8)

T8

Lymphocyte B

Lymphocyte T (T8)

Comment le lymphocyte T4 activé informe‐t‐il les cellules effectrices spécifiques de l’antigène 

(Lymphocyte B et Lymphocyte T8) ?

Dialogue par contact physique et messagers solublesDialogue par contact physique et messagers solubles(illustration avec Lymphocyte B)

HLA‐antigène

1. Par contact physique

Lymphocyte T4activé

physique

lymphocyte B 

molécule signal récepteur 1

2. messagers solubles ( t ki )

récepteur 2

(cytokines)

Lymphocyte T4 : chef d’orchestre

• Rôle fondamental dans l’initiation et le développement des é i it i d t tiréponses immunitaires adaptatives

F i i i l é é i d ki i f i• Fonction principale : sécrétion de cytokines qui vont favoriser le développement des réponses effectrices

Les cytokines : messagers solubles essentiels

• Essentielles pour la communication entre les différents types de cellules (lymphocytes B, lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes, ….)

• Rôle fondamental dans le développement de la réponse immunitaire (contrôle de l’activation, la multiplication, la diffé i ti l t d ll l B t T i idifférenciation, la mort des cellules B et T, mais aussi l’hématopoïèse et les réactions inflammatoires initiales, …).

Le lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaireLe lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaire vers des effecteurs appropriés

Cellule présentatrice d’ ti èd’antigène

Cocktail 2 de cytokines

Cocktail 1 de cytokines

Lymphocytes T4

Cocktail 4 cocktail 3de cytokines(IL4, IL5, IL10)

de cytokines(IL2, IFNγ, TNFβ)

Voie Th1 Voie Th2

Lymphocyte B et anticorps

cellule infectée

pathogène extérieur : Lymphocytes B et anticorps

Lymphocyte T8pathogène intracellulaire : Lymphocytes T8

Cas n°1 : microbe infectant une cellule (microbe intracellulaire)ex: virus

Voie Th1

Cas n°2 : microbe circulant dans l’organisme (microbe extracellulaire)

Lymphocyte T8 Cellule infectée Cellule infectée détruite

ex: parasite

Voie Th2

Lymphocyte BMicrobe Microbe neutralisé par l’anticorps

Quelques infos sur les anticorpsBCR

Anticorps B après activationsécrétés

Les anticorps sécrétés par le lymphocyte B activé correspondent à une forme solubledu récepteur BCR

Régions dites « variables » de l’anticorps :C’est cette partie qui reconnait l’antigèneC est cette partie qui reconnait l antigène

Région constante de l’anticorps

Anticorps : une reconnaissance spécifiquede l’antigènede l antigène

antigèneantigène

anticorps

liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps

pas de liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps

Une fois activés, les effecteurs migrent sur le site de l’infectionsur le site de l infection 

microbe

1. rencontre avec l’antigène

ganglionsmicrobe

1.

g2.

2. migration des effecteurs sur le lieu de l’infection

tissu 3 défense contre le pathogènetissu périphérique

3. défense contre le pathogèneet élimination

4. retour au calme (T rég) et mise en mémoire

mise en mémoire

Mémoire après activation

Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)

Antigène issu du microbe 1

M lti li ti t ti ti

du microbe 1

Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1

Mémoire

Comment les lymphocytes B et Tdifférencient‐ils le soi du non soi ?

Mise en place de mécanismesMise en place de mécanismes de tolérance au soi 

• Tolérance centrale dans les organes primairesTolérance centrale dans les organes primaires (thymus, moelle osseuse) 

• Tolérance périphérique dans les organes périphériques (ganglions, rate, …) 

La cellule présente en permanence un « échantillon » de ce qu’elle a à l’intérieur  q

(protéines du soi et éventuellement celles du microbe) 

ti è 1 ti è 2antigène 1

antigène 1antigène 1 antigène 2

antigène 5 Cellule présentatrice d’antigène

antigène 4

antigène 4antigène 2

d’antigène

antigène 3antigèneantigène 3

antigène 4 antigène 3

antigène microbien 1

antigène microbien 2

C t l l h t diffé i t ilComment le lymphocyte différencie‐t‐il un antigène du soi d’un antigène microbien ?

T lé lTolérance centrale : l’éducation des lymphocytes

• Dans le thymus pour les lymphocytes T

• Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B

Thymus

Moelle osseuse

Fonctions de cette tolérance :

• Eliminer les lymphocytes non fonctionnels

• Eliminer les lymphocytes très auto‐réactifsCeci est

du « soi » !

Lymphocytes T

Sélection des lymphocytes :illustration avec le cas des lymphocytes T 

dans le thymusdans le thymus

THYMUS Antigène du Soidu Soi

TCRHLA

Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigène TCRHLAd antigène

Sél i d l h T d l hAg du Soi

Sélection des lymphocytes T dans le thymus

TCRHLA

gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »‐ ++++ ++

‐ +

pas d’interaction(≅ non fonctionnels)

interaction très forte(≅ très auto‐réactifs) 

interactions faibles à fortes 

Sélection et spécialisation des lymphocytes T (T4 T8 T rég )lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)

« ce que l’on voit est ce à quoi on devient tolérant »

Sélection des lymphocytes T dans le thymusSélection des lymphocytes T dans le thymus

lymphocyte T TCR

HLA

TCR

+ ++ +++‐

gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »

interactions faibles à fortes  interaction très forte(≅ très auto‐réactifs) 

pas d’interaction(≅ non fonctionnel)

Certains lymphocytes potentiellement auto-réactifsp=> Nécessité d’une régulation en périphérie

Sélection et spécialisation en lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)

Comme métaphore, rappelez vous de l’analogie avec un « escadron de la gendarmerie mobile »avec un « escadron de la gendarmerie mobile »…

L’idée de la sélection est :

D’éli i l i di id i bl d i d’• D’éliminer tous les individus incapables de se servir d’une arme 

(ils seraient inutiles sur le terrain ≅ équivalents aux lymphocytes non fonctionnels)

• D’éliminer les individus qui tirent sur tout ce qui bouge 

(ils seraient trop dangereux ≅ équivalents aux lymphocytes très auto‐réactifs)

• De ne garder que ceux capables de tirer sur les « méchants », même si exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil »exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil » … 

Tolérance périphérique(d l l h ïd d i )(dans les organes lymphoïdes secondaires)

Lors de la tolérance centrale : 

la majorité (mais pas tous!) des lymphocytes auto‐réactifs ont été éliminés

d lé é héFonction de cette tolérance périphérique : 

Réguler les lymphocytes auto‐réactifs qui n’ont pas été éliminés lors des mécanismes de tolérance centrale 

Eviter (et contrôler) : 

Surveillance par la « police des polices » 

La cellule dendritique présente au lymphocyte TLa cellule dendritique présente au lymphocyte Tun signal (1) : l’antigèneet, éventuellementet, éventuellement

un signal (2) : information sur le contexte de danger 

Illustration de cette notion de signal de « danger »

1. Cas des vaccins On ajoute des adjuvants à certains vaccins pour renforcer leur immunogénicité et leur efficacité. 

Adjuvants : 2ème signal (=signal de danger) nécessaire à l’activation des lymphocytes.Adjuvants : 2 signal ( signal de danger) nécessaire à l activation des lymphocytes.

2 Cas des greffes2. Cas des greffesImmédiatement après transplantation, des lésions causées à la greffe par la procédure de prélèvement et le processus d’ischémie/reperfusion induisent une immunogénicité de l’organe due aux signaux de danger émis par le greffon.

⇒ stimulation éventuelle des lymphocytes B et T du receveur (même si vrais jumeaux)

Autres systèmes de régulation en périphérie :Les lymphocytes T régulateursLes lymphocytes T régulateurs

Cellule présentatrice d’antigène n°1

Cellule présentatrice d’antigène n°2g d antigène n 2

Lymphocyte T effecteur

1. Action sur la CPA pour l’inactiver1. Action sur la CPA pour l inactiver(fin des signaux de danger)

2. Action sur le lymphocyte T pour l’inactiver

Autres systèmes de régulation en périphérie : 

les cytokines

Cytokinesi i

Cellule présent. d’antigène Co‐stimulation

HLASignal 1

TCR

activatrices ACTIVATION(prolifération, production de cytokines )

HLA

⊕⊕

Signal 2 de danger

Lymphocyte Tde cytokines …)⊕⊕

≈ ACCELERATEUR

Cellule présent. d’antigène

Cytokinesinhibitrices

HLA

L h t T

TCR inhibitrices

(-)(-)INACTIVATION du lymphocyte(tolérance périphérique)

Lymphocyte T( )( )

≈ FREIN

Résumé sur mécanismes de tolérance centrale et tolérance périphérique (cas des lymphocytes T)

Ag du Soi

TCRHLA TCRHLA

CENTRALE

gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »+ ++ +++‐

PERIPHERIE

Lymphocytes T potentiellement auto‐réactifs‐ auto‐réactifs

L h T

Cellule  présentant des antigènes du soi sans signaux de co‐

‐‐

Lymphocytes T régulateurs

gstimulation Cytokines immuno‐

modulatrices

La rupture de tolérance :pillustration avec la tolérance périphérique

• Inflammation chronique

• Notion de « mimétisme moléculaire»

• Absence de lymphocytes T régulateurs

Inflammation

• Réaction "normale"= inflammation essentielle pour débuter une réponse immunitaire (système inné)

(cytokines sécrétées notamment l’IL‐1 et le TNFα)

• Si persistance inflammation chronique signaux de danger en• Si persistance= inflammation chronique = signaux de danger en continu

Nécessité de réguler le TNFαNécessité de réguler le TNFαSurproduction de TNFα conduit à des pathologies

F ilit é ti t i=> Facilite réactions auto‐immunes

Notion de « mimétisme »

Antigène du soiAntigène microbien

Notion de « mimétisme »

Absence de lymphocytes T régulateurs :Absence de lymphocytes T régulateurs :Pas de retour au calme

CytokinesCytokines

À petites doses de TGFβ À fortes doses de TGFβTh1Th2 Th1Th2

Maladies auto‐immunes : 

• Définition

• Facteurs déclenchants

• Mécanismes effecteurs

• Traitements

Maladies auto‐immunes : définition

• Réponse immunitaire contre le « soi » (antigènes du soi)

• Maladies (quasi exclusivement) multi‐factorielles

S ié d h l i ( é ifi d’ é i )• Spectre varié de pathologies (spécifique d’organes ou systémique)

• Difficultés des études : maladies hétérogènes symptômes cliniquesDifficultés des études : maladies hétérogènes, symptômes cliniques présents généralement bien après initiation des mécanismes auto‐immuns

Spécifiques d’organes

Un spectre varié de pathologiesde pathologies

Non spécifiques d’organes

Auto immunes ou auto inflammatoires ?Auto‐immunes ou auto‐inflammatoires ?

Auto‐immunité :Immunité dirigée contre le soi ;Réaction aberrante des lymphocytes B ou T ou des cellules dendritiques dans les y p y qorganes lymphoïdes secondaires (ou primaires) conduisant à une rupture de tolérance, et une réactivité contre un (ou des) antigène(s) du soi. 

Rôle prépondérant de l’immunité adaptative.

Auto‐inflammation :Inflammation dirigée contre le soi ;Activation des cellules de l’immunité innée (macrophages, neutrophiles, …) conduisant à des dégâts tissulaires ;

Rôle prépondérant de l’immunité innée.

Maladies auto-inflammatoires rares monogéniques

AUTO‐INFLAMMATOIRE

Maladies auto-inflammatoires polygéniques

Maladies mixtes(auto-immunes et auto-

inflammatoires)

Maladies auto-Maladies auto-immunes

polygéniques classiques

(spécifiques ou non(spécifiques ou non d’organes)

Maladies auto-immunes rares monogéniques

AUTO‐IMMUN

Vue d’ensemble sur l’auto immunitéVue d ensemble sur l auto‐immunité

Prédisposition FacteursRupture de tolérance 

centrale ou Prédisposition génétique

Facteurs environnementaux

centrale ou périphérique

Lymphocyte T4Lymphocyte B 

é if

Cellule présentatrice d’antigène du soi

auto‐réactif

auto anticorpsL h t T8 auto‐anticorpsLymphocyte T8 auto‐réactif Détérioration des tissus ; 

activation des lymphocytes auto‐réactifs

Facteurs déclenchant (étiologie) des maladies auto‐immunes

Facteurs environnementaux :‐ AlimentationAgents toxiques (pollution )‐ Agents toxiques (pollution …)

‐ Agents infectieux (microbes)‐ Evénements de vie…

Facteurs génétiquesFacteurs génétiques

ADN = plan de construction de notre organismeplan de construction de notre organisme

Gène = portion d’ADN servant à fabriquer téi ( è HLA A)une protéine (ex : gène HLA‐A)

Mutation d’un gène =Mutation d un gène Modifications des « instructions » (séquence) inscrites dans ce gène

Les rares cas de maladies auto‐immunes monogéniques :

APECED  (Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy)

• Mutations de AIRE (AutoImmune REgulator) : régule l’expression de gènes dans le thymus

• Rôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l’éliminationRôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l élimination des lymphocytes T très auto‐réactifs

IPEX (entéropathie auto immune de type 1 liée à l’X )IPEX (entéropathie auto immune de type 1, liée à l X ) • Mutations dans FoxP3 : régule les T régulateurs

ALPS ( )ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome) 

• Mutations dans Fas• Syndrome lymphoprolifératif et production d’anticorps dirigés contre lesSyndrome lymphoprolifératif et production d anticorps dirigés contre les 

hématies, les neutrophiles et les plaquettes. 

Gènes de susceptibilité 

= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie

pour une maladie auto‐immune= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie(qui rend plus susceptible à …)

Un gène de susceptibilité ne suffit pas à déclencher la maladie

Il faut en plus:Il faut en plus:• de nombreux allèles de susceptibilité, ayant chacun un effet limité• des facteurs environnementaux

Ex : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosanteEx : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosante

Les allèles de susceptibilité :i b i ini tout bon ni tout mauvais

Un allèle de susceptibilité pour une maladie peut protéger d’une autre !

Ex : allèle HLA‐DR2

l b l é à l lé l‐ augmente la susceptibilité à la sclérose en plaques ‐ diminue le risque de diabète de type 1

Cas de la population générale

Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène

Fréquence de l’allèle HLA-DR4 :

Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène

40% HLA-DR460% autre HLA-DR

Dans la population générale :40% HLA-DR460% autre HLA-DR

Sur ces 40% HLA-DR4, seuls 2% sont malades (et 98% sont sains)

d dCas des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde

Fréquence du variant HLA-DR4 :

> 70% HLA-DR4< 30% autre HLA-DR< 30% autre HLA DR

Population générale :40% HLA‐DR4 (dont 2% malades)

Personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde :70% HLA‐DR4

Gène de susceptibilité HLA DR4 : Ni nécessaire ni suffisantNi nécessaire, ni suffisant

Composante "environnementale"

Arguments:

l t 20 40% d 2 i j tt i t d di bèt t iseulement 20‐40% des 2 vrais jumeaux atteints de diabète auto‐immun, sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde…

Facteurs suspectés ou identifiés:infections bactériennes et irales‐ infections bactériennes et virales

‐ facteurs endocriniens (femmes plus souvent atteintes, influencede la grossesse)de la grossesse)‐ régime alimentaire …

Jax Tac

Tac Tac

Mécanismes effecteursdes maladies auto‐immunesdes maladies auto‐immunes

A i• Auto‐anticorps

• Complexes immuns (auto‐antigène/ auto‐anticorps)Complexes immuns (auto antigène/ auto anticorps)

• Lymphocytes T auto‐réactifs 

Mais mécanismes effecteurs parfois difficiles à élucider…

Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps

Cas de la maladie de Graves BasedowCas de la maladie de Graves‐Basedowmaladie auto‐immune de la thyroïde provoquant une hyperthyroïdie

Patiente avec maladie Graves : production d’auto‐

Le nouveau né souffre aussi de la maladie

Elimination des auto‐anticorps maternels par 

plasmaphérèse

Transfert des auto‐anticorps au fœtus (via le placenta)production d auto

anticorps anti‐récepteur de la TSH

plasmaphérèse => guérison de l’enfant

(via le placenta)

Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps

Cas de la maladie de myasthénie gravemaladie auto‐immune neuromusculaire (faiblesse musculaire fluctuante et une fatigabilité excessive) 

Action de l’acétylcholineAction de l acétylcholine est fortement diminuée

Mécanismes effecteurs : complexes auto‐immuns (auto anticorps/auto antigène)(auto‐anticorps/auto‐antigène)

C d l’ th it h t ïdCas de l’arthrite rhumatoïde

Mécanismes effecteurs : lymphocytes T

Cas du diabète de type 1U l h t T8 itUn lymphocyte T8 reconnait un antigène exprimé dans la cellule β et tue cette cellule

Les îlots de Langerhans contiennent ≠ types de cellules 

Pas de production d’i li

sécrétant ≠ hormones. Chaque ll l d’insulinecellule 

exprime des protéines é ifispécifiques.

Traitements : perspectives

TraitementsIdéal:

N'éliminer que la réponse spécifique de l’auto‐antigène

Réalité:ti i fl t i t i i l b lanti‐inflammatoire et immuno‐suppression globale

En cours:essais de régulation de la réponse auto‐immune

De la Corticothérapie paux Biothérapies

Dr La rent ChicheDr Laurent ChicheHôpital de la Conception, Marseillep p

TousChercheurs – INSERM – Paris Décembre 2009

Les « vieux » traitementsLes « vieux » traitements

C i (b l )• Cortisone (bolus, sevrage….)

• Hydroxychloroquine• Disulone, danatrol, colchicine, salazo

• Immunoglobulines polyvalentes, échanges u og obu es po y a e es, éc a gesplasmatiques

• Immunosuppresseurs: ciclo, MTX, AZA, CYC, MMF (+/‐ autogreffe cellules souches)( / g )

• Qui peut / doit beneficier d’une biotherapie

• Comment s’assurer de la securité d’unComment s assurer de la securité d un nouveau traitement

C i l’ l i d’• Comment envisager l’arret ou la reprise d’un traitement chronique

Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)

Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)

Les VaccinsLes Vaccins

• Pneumocoque

• Grippe saisonnièreGrippe saisonnière

• H1N1

• Efficacité?– Timing/biothérapieTiming/biothérapie

• Innocuité?

Les « bio »thérapiesLes « bio »thérapies

• Thérapie génique

• Thérapie cellulaireThérapie cellulaire

• Thérapie immunologique: Ac monoclonaux ou éi d f i (R F h i )protéines de fusion (Rec + Fc humain)

• Transplantation, Onco‐hématologie….

Nomenclature ? (DCI)Nomenclature ? (DCI)

RI TU(M) XI MAB

Mab ou Ceptorigineciblenom

U humainO souris

Vir viralBac bactérienLi i ité E hamster

I primateA rat

XI chimérique

Lim immunitéCir circulatoire

Col colon XI chimériqueHu humaniséMel melanome

Tum lymphomes

Dernière syllabe !

Anti TNF alphaAnti‐ TNF alpha

INF LI(M) XI MAB ( i d )• INF LI(M) XI MAB (remicade)• ADA LIM U MAB (humira)• ETANER CEPT (enbrel)

• Voie d’administration• Rythme d’administrationy e d ad s a o• Effets secondaires, anticorps anti‐mab ?

• A venir: certolizumab pegol, golimumab, …

Sécurité d’emploi et développement 

• Détermination des « doses » ! Et des coûtsDétermination des  doses  ! Et des coûts • Déroulement des essais sur volontairesObt ti d’AMM i tif• Obtention d’AMM, essais prospectifs

• Prescriptions hors AMM (PTT etc)• Surveillance des effet secondaires: cancers et infectionset infections– les registres (AIR, PROTEMP etc…) 

• Futures cibles ? (immunité innée)• Futures cibles ? (immunité innée)

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749

PerspectivesPerspectives

• Traitements « sur mesure »

• Taux sériques du médicament– Plaquenil

– Cellceptp

• Indice d’activité transcriptomique• Indice d activité transcriptomique

MERCIMERCIlaurent.chiche@ap-hm.fr mathieu@touschercheurs.fr

guimezanes@ciml.univ-mrs.fr