Diagnos(c et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées

Le MCI : une entité controversée ?

BRANGIER Antoine (Angers)LANIER Delphine (Limoges)LOREAUX Aude (Besançon)SCHNECKENBURGER Romain (Caen)

DUVIVIER Alice (Lille)LINARD Morgane (Bordeaux)MOULIN Maximilien (Reims)

Liens d’intérêtØ Aucun lien d’intérêt à déclarer

Historique du concept de MA prodromale Plan• Retour sur le concept de MCI (Mild Cognitive Impairment)• Limites du concept de MCI• Emergence du concept de Maladie d’Alzheimer prodromale• Apport des biomarqueurs• Présentation des définitions successives :

- Dubois et al. en 2004- International Working Group-1 en 2007- National Institute of Ageing-Alzheimer Association en 2011- International Working Group-2 en 2014

Retour sur le concept de MCI

• Reconnaissance d’un état transitionnel situé entre vieillissement normal et démence • Première définition fin des années 90 (Licker)

- Stade 3 à la GDS et 0,5 à la CDR

• Première description clinique, PETERSEN 1999:- Plainte mnésique si possible confirmé par un aidant- Troubles mnésiques (score

Petersen : naissance du concept MCI

• Réévaluation des critères, PETERSEN 2004• Observations fréquente de patient présentant un troublecognitif non mnésique

• le concept est revisité , le déficit cognitif pouvant concernerd’autre secteur que la mémoire. trois formes de MCI émergent:- MCI amnésique (classique),- MCI multiple domaine,- MCI autre domaine non mnésique

ANTERION Rev Neurol (paris)2003; 159:12, 1205-1208

Limites cliniques du MCI

ü Critères diagnostics imprécis:• Construction descriptive du concept• Tests neuropsychologique non spécifiés

ü Variabilité dans l’application de ces critères• Tests neuropsychologiques varient d’une étude à l’autre• Définition subjective des critères d’évaluation du retentissement• Symptômes psychologique et comportementaux non pris en compte

ü Variation de la prévalence s’étendant de 3 à 13%

ü Hétérogénéité de la population

Dubois 2004 Lancet Neurology; Michon. 2009 Front Neurol Neurosci; Visser. 2006 Int pyschogeriatr; De

Carli. 2003. Lancet Neurol

Une prédictibilité controversée

• Risque d’évolution vers une MA variable d’une étude à l’autreo 10 à 15%/an des MCI contre 1 à 2% dans la population générale (Petersen et al.)o 22% des MCI sont déments à 8 ans (Ritchie et al.) o Différences de population, de durée du suivi et largement due à la définition du MCI (=critère

d’inclusion)

• Amélioration dans certains caso Ne prédit pas l’évolution automatique vers la démenceo Ne cible pas les populations susceptible de bénéficier d’un suivi ou d’un traitement éventuel o Risque de stigmatisation des patients MCI qui s’améliorent finalement

Petersen 1999; Ritchie and al Allegri. 2008 International Review of psychiatry; Michon. 2009 Front

Neurol Neurosci

Du syndrome au diagnostic étiologique

• Volonté d’aller au-delà du diagnos3c syndromique vers un diagnos3c é3ologique, ceci dès le stade pré-démen3el• Volonté d’élargir les limites de la maladie d’Alzheimer en y incluant le stade pré-démen3el

Graphique 1 issu de Winblad 2004 Mild cogni9ve impairment – beyond controversies, towards a consensus: report of the Interna9onal Working Group on Mild Cogni9ve ImpairmentGraphique 2 issu de Dubois 2004 Amnes9c MCI or prodromal Alzheimer’s disease?

Première définition de MA prodromale

Dubois 2004, Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease?

• DUBOIS 2004 Lancet Neurology 2004:• Propose la définition du MCI de type Alzheimer ou de MA prodromale

- Plainte mnésique par le patient et/ou sa famille- Début progressif- Absence ou faible retentissement sur les actes de la vie quotidienne- Description du syndrome amnésique « hippocampique »- Persistance de trouble mnésique dans le temps- Absence de syndrome démentiel- Exclusion de diagnostics différentiels, avec utilisation d’examens complémentaires adaptés

(neuroimagerie ou biomarqueurs)

Dubois 2007, Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteriaDubois 2010, Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon.

MA probable : Critères A + un ou plusieurs critères parmi B, C D ou E - critères d’exclusion+ Pour MA prodromale : IADL préservées

Critère A : Présence d’une atteinte de la mémoire épisodique précoce incluant : - Altération graduelle et progressive de la

fonction mnésique rapportée par le patient ou un informant sur une période d’au moins 6 mois

- Preuve objective d’une atteinte de la mémoire épisodique aux tests (après contrôle de l’encodage, déficit au rappel libre ne s’améliorant pas après indiçage)

- Atteinte de la mémoire épisodique isolée ou associée à d’autres troubles cognitifs

Critère B : Atrophie du lobe temporal médian (perte de volume de l’hippocampe, du cortex entorhinal, de l’amygdale à l’IRM par analyse visuelle ou quanMtaMve)

Critère C : Faible concentraMon de aB 1-42 et/ou concentraMon élevée de tau total et/ou de phospho-tau dans le LCR

Critère D : Profil spécifique au PET (Hypométabolisme de glucose dans les régions temporo-pariétales bilatérales)

Critère E : MutaMon autosomique dominante de la MA dans la famille proche

Critère diagnostic IWG 2007

IWG-2 2014: forme typique

Dubois 2014, Advancing research diagnositiccriteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria

MA typique : Critère A + Critère B – Critères d’exclusionMA prodromale : idem mais à un stade pré-démentiel

Critère A : Présence d’une atteinte de la mémoire épisodique précoce incluant : - Altération graduelle et progressive de la

fonction mnésique rapportée par le patient ou un informant sur une période d’au moins 6 mois

- Preuve objective d’une atteinte de la mémoire épisodique aux tests (après contrôle de l’encodage, déficit au rappel libre ne s’améliorant pas après indiçage)

- Atteinte de la mémoire épisodique isolée ou associée à d’autres troubles cognitifs ou troubles du comportement

Critère B : Un critère parmi : - Faible concentration de aB 1-42 ET concentration élevée de T-tau ou de P-tau dans le LCR- Rétention de traceur augmentée au PET amyloïde- Présence d’une mutation autosomique dominante de la MA (PSEN1, PSEN2 ou APP)

- Suppression du critère relatif à l’atrophie du lobe temporal médian

- Suppression du critère relatif à l’hypométabolisme du glucose dans les régions temporo-pariétales bilatérales

IWG-2 2014: forme atypique et mixte

Dubois 2014, Advancing research diagnosi7ccriteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria

Intérêt de la révision des critères IWG

Barkhof 2007; Mosconi 2005

• En distinguant la clinique et le processus neuropathologique, la révision des critères de 2014 permet de couvrir l’ensemble du champ de la pathologie Alzheimer :

- formes typique, - forme atypique, - forme présymptomatique- forme mixteàl es critères 2014 ne retiennent que les marqueurs physiopathologiques, reflets directs et in vivo de l’amyloïdose et de la Tauopathie .

• Les biomarqueurs topographiques manquent de spécificité (atrophie hippocampique IRM, PET FDG) pour le diagnostic de MS à exclut des critères diagnostic revisité

Critères diagnostiques NIA-AA 2011

Albert 2011, The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association

workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease

Comparaison NIA-AA et IWG

Sarazin 2012

MA prodromale (vs MCI) : apport en pra5que clinique et en recherchePLAN• Apport en pratique clinique

- Avantages et/ ou limites communs au concept de MA prodromale et de MCI- Impact du concept de MA prodromale en termes de :

o Procédure diagnostiqueo Annonce o Traitemento Suivi

• Apport en recherche clinique- Avantages et/ ou limites communs au concept de MA prodromale et de MCI- Impact du concept de MA prodromale

o En recherche cliniqueo En épidémiologie

En pratique clinique

• Avantages communs aux concepts de MCI et de MA prodromale- Correspondent à une réalité en consultation : nombreux patients consultant au stade pré-démentiel- Permet de s’intéresser à rechercher précocement des causes curables d’atteinte cognitive, - Permet de dépister/traiter précocement les facteurs de risque de déclin cognitif

• Limites communes aux concepts de MCI et de MA prodromale- Diagnostic sans impact sur le traitement symptomatique (car non recommandé au stade pré-démentiel)

ou étiologique (car non disponible hors essai clinique)

En pratique clinique

• Impact négatif de l’annonce sur le patient et l’entourage d’un diagnostic précoce de MA en l’absence de traitement mais…

- …. Cela peut être la volonté du patient et/ou de son entourage d’aller précocement jusqu’au diagnostic étiologique

• Absence de traitement étiologique / traitement symptomatique non recommandé chez MCI mais … - … ouvre la possibilité d’être inclus dans un essai clinique adapté- … conseil pour anticiper le futur notamment sur le plan financier, couverture maladie, etc…- … importance si apparition de traitement étiologique dans le futur

• Impact sur les modalités de suivi car meilleur marqueur pronostique que le MCI ?

En pratique clinique

Diagnos(c de MA prodromale : un diagnos(c coûteux et non accessible en raison des examens complémentaires nécessaires ?

o IRM et PL = examens réalisés en rou(ne par la majorité des consulta(ons

o PET amyloïde = réalisa(on non indispensable (plutôt dédiés à la recherche)

Bocche&a 2015, The use of biomarkers for the e8ologic diagnosis of MCI in Europe: An EADC survey

En pratique clinique

D’après une étude réalisée auprès des EADC en 2012:

• Biomarqueurs d’imagerie100% des centres utilisent l’imagerie et 92% ont eu recours à l’IRM pour étayer leur diagnostic étiologique de MCI.

89% ont inclus les résultats de l’évaluation du marqueur dans leur CR.• Biomarqueurs du LCR• 84% ont utilisé des marqueurs du LCR (91%) inclus Ab42 et tau and phospho-tau

68% ont inclus des résultats dans leur CR.• Combinaison des marqueurs

35% ont évalué les 4 principaux biomarqueurs (MTA / FDG-PET ou SPECT /Ab42 et tau / amyloïde PET)49% BM de lésion neuronale + BM amylose11% uniquement BM de lésion neuronale5% uniquement MTA sur IRM

Bocchetta 2015, The use of biomarkers for the etiologic diagnosis of MCI in Europe: An EADC survey

En recherche

• Intérêts communs aux concepts de MCI et de MA prodromale en termes de recherche clinique- Etude de la maladie à un stade débutant pour meilleure compréhension de la physiopath,

développement de traitements préventifs- Essais thérapeutiques faisant intervenir des sujets MCI ou MA prodromale : diminution de la durée

jusqu’à évènement, population plus à risque

• Intérêt du concept de MA prodromale :- Cibler les essais sur une population MA (jusqu’à 30% de patients amyloïdes négatifs dans les essais

testant anti-amyloïde): Augmente la puissance de l’essai, ne propose pas un traitement à un patient qui n’en aurait pas le bénéfice

- Homogénéise les populations des différents essais à l’inclusion- Intérêt méthodologique de démontrer le processus physiopathologique à l’inclusion lorsqu’on travaille

sur des thérapies ciblées anti-amyloide et anti-tau

• La recherche thérapeutique s’est développée au stade de MA prodromale : en 2018, 20 études ciblent la MA prodromale.

En recherche

• En épidémiologie : - Importance pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques propres à chaque é:ologie

de démence- Mais…

o Coût important pour les études de cohorteo Disponibilité chez les pa:ents parfois suivis à domicile et ne pouvant pas se déplacer en

consulta:on… perspec:ves de biomarqueurs plasma:ques ?

Ce qu’il faut retenir…Ø MA prodromale : Un concept, plusieurs définitions ?Ø Intérêt en pratique clinique :

- Aujourd’hui, dépend de la volonté du patient de connaître le diagnostic, de participer à certains essais thérapeutiques, d’anticiper l’avenir?

- Demain, indispensable si traitement étiologique disponibleØ Intérêt en recherche clinique:

- Indispensable pour la réalisation d’essais thérapeutiques- Importante pour l’amélioration des connaissances sur la

physiopathologies de la maladie

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En pratique clinique• => Notes de Delphine• Mesures des résultats : pourcentage des sujets atteints MA au stade MCI puis évolution DTA à 3 ans.• IGW 1 : 53% MA prodromale--- 50% DTA à 3 ans• Sujets sans MA prod--- 21% DTA à 3 ans• IWG 2 : 40% MA prod---61% DTA• Sujets sans MA -- 22% DTA• NIA-AA : 46% gpe proba élevée MA-- 59% DTA• 6% gpe patho amyloïde isolée (IAP)--22%DTA gpe de BM en conflit. • 29% gpe patho non alzheimer physiopath (SNAP)--- 24% DTA• 19% gpe de proba faible--- 5% DTA• Conclusion :• Les critères des 3 groupes peuvent être utilisés mais ceux du groupe 2 et NIA-AA sont plus intéressants pour les essais cliniques. • Si on peut avoir les 2 BM (lésion neuronale et patho amyloïde) la sélection des sujets selon les critères des groupes 2 et NIA-AA est plus

adaptée.• Si on ne peut avoir accès qu’au marqueur de la lésion neuronale : les critères du groupe 1 st plus pertinents. • En clinique : les critères NIA-AA permettent un pronostic plus précis.

En pratique cliniqueAr#cle de Caroli – Mild cogni#ve impairment with suspected non-amyloid pathology (SNAP), Predic#onof progression

-Evalua#on des prédicteurs de deteriora#on cogni#ve chez des sujets MCI amnésiques (single ou mul# domaines) sans lesions ischémiques focales ou pathologie microvasculaire à l’IRM cérébrale

-201 pa#ents MCI classés en A+N+ A+N- A-N+ et A-N- selon la présence ou l’absence de marqueurs de pathologie amyloïde (aB42 dans le LCR) et de neurodégénéra#on (volume hippocampique à l’IRM et métabolisme cor#cal au FDG-PET) puis suivi durant 6 ans

Propor#on de « progresseurs » % d’APOE4

A+ N+ 71% (60/85) dont 59 AD et 1 DFT 71%

A+ N- 34% (14/41) dont 14 MA 70%

A-N+ 56% (19/34) dont 5 DFT et 2 DCL et 12 MA 31%

A- N- 11% (8/41) dont 4 MA et 4 DFT 29%

Groupe A+ N+ et A-N+ avaient plus de risque de détériora#on cogni#ve par rapport au groupe A-N-. Ce n’était pas le cas pour le groupe A+N-.