Le cycle circadien de la pression artérielle:implications cliniques

Elena Gonzalez Rodriguez, 3 mai 2012

Le cycle circadien de la pression artérielle

Sa régulation

Pathologies associées

Conséquences

Chronothérapie

« Circa diem »: à peu près une journée

Anticiper et se préparer aux stimuli qui vont arriver:

la variation circadienne de l’expression de l’ANP a un rôle

cardio-protecteur de l’augmentation aigue de la PA le soir

chez les cardiomyocytes de souris

J Cardiol 2011; 57:249

Cycle circadien de la pression artérielle

Richardson DW, Honour AJ, Fenton GW, et al. Variation in arterial pressure throughout the day and night.

Clin Sci. 1964;26:445–460

“The pressure fell before EEG evidence of sleep, fell further during sleep

and rose sharply in the morning after the subject woke.”

Un limite d’abaissement normal de >10% a été définie par Verdecchia et al. (J Hypertens 1991; 9:42S)

PA moyenne éveil – PA moyenne sommeilx100

PA moyenne éveil

Abaissement nocturne

Clasification des profils circadiens de la PA

- Extreme dippers: baisse >20% - Dippers: baisse >10% et <20%- Non-dippers: baisse <10%- Inverse dippers ou risers: augmentation

Hypertension 1997, 29:30

Pic matinal

J Hypertens. 2004; 22:1113

Facteurs qui influencent l’abaissement tensionnel nocturne

Intrinsèquesnoyaux suprachiasmatiquemélatonine fonction rénalefacteurs humoraux:

cortisolrénine-angiotensine-aldostéronepeptide intestinal vasoactifANP

activité nerveuse autonome

Extrinsèquesactivité physiqueétat émotionnelingestion de nourriturerythme de sommeil-éveil

fonction rénale

rénine-angiotensine-aldostérone

activité nerveuse autonome

Fonction rénale

IRC

Age

Hyperaldosteronisme primaire

Cyclosporine

AINS

Diabète

Défaut d’excrétion sodique la journée

Baisse GFR

Augmentation résorption Na+

(tubule distal)

Surcharge en sel

Hypertension sensible au sel

Augmentation de la PA nocturne

Natriurèse pressive

Diète hyposodée, HTCZ

Absence d’hypertension

Abaissement de la PA nocturne

D’après Hypertension 2008; 51:891Circulation 1997; 96:1859

Circulation 1999; 100:1635

Hypertension 2008; 51:891

Système rénine-angiotensine-aldostéroneSubit une variation circadienne, avec un pic en fin de nuit

Les bloqueurs du RAAS peuvent restaurer le cycle circadien de la PA

Hyperaldostéronisme primaire: cycle circadien de la PA aboli, sauf en présence d’une diète pauvre en sel

Dans les modèles murins:L’ablation de l’ECA ou du R AT1a altère le profil tensionnel en présence d’une diète riche en selLa perfusion d’angiotensine II aboli le rythme circadien de la PA

J Appl Physiol 2009, 107:1328

Am J Hypertens 2011; 24:383

J Appl Physiol 2004, 96(4):1406

J Hypertens 1998; 16:1745

Activité nerveuse autonomeLe cycle circadien du tonus vasculaire, liée au profil de la PA, dépend au moins en partie à l’activation du système nerveux sympathique

Une activité sympathique au repos plus élevée est associée à une baisse plus prononcée de la PA pendant la nuit

Chez les patients sans abaissement nocturne de la PA la sécrétion de noradrénaline pendant le repos couché, ainsi que l’excrétion nocturne d’adrénaline et noradrénaline urinaires, sont inappropriée

Chez les patients tétraplégiques, qui ont une interruption complète du système sympathique (mais pas les paraplégiques), l’abaissement nocturne de la PA est aboli

Les souris avec un déficit de l’enzyme limitant la production de catécholamines (dopamine β-hydroxylase) ont un cycle circadien de la PA altéré

N Engl J Med 1991; 325:986

Hypertension 2002; 39:168

J Hypertens 1997; 15:1745

Diabet Med 1999; 16:555Am J Hypertens 2002; 15:111

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004, 286: R108

Pathologies associées à une perte du rythme circadien de la PA (1)

Age

Insuffisance rénale chronique, syndrome de Cushing, hyperaldostéronisme primaire

Phéochromocytome

DiabèteInduction d’une sensibilité au sel75% des diabétiques type 2; liée à la perte de fonction rénale chez les diabétiques type 1Précède l’hypertension soutenue, l’insuffisance rénale et la poly-neuropathie: marqueur précoce de glomérulopathie?

Hypertension 1997, 29:30

Diabetologia 2001; 44:865N Engl J Med 2002; 347:797

Kidney Blood Press Res 2007; 30:182

Hypertension 1997, 29:30

Pathologies associées à une perte du rythme circadien de la PA (2)

SASPrincipale cause d’hypertension artérielle secondaireAltération du cycle circadien de la PA chez 70% des patients (même normotendus)Corrélation avec l’indice d’apnées-hypopnéesProbable effet favorable du traitement par pression positive continue sur les voies aériennes

Consommation occasionnelle excessive d’alcool (« bingedrinking »)

Augmentation du pic tensionnel au réveil

Sleep 1996; 19:382J Clin Hypertens 2008; 10:549

Am J Hypertens 2009; 22:1171

Conséquences de l’absence d’abaissement nocturne

Risque cardiovasculaire

Néphropathie

Hypertrophie du ventricule gauche

Epaisseur de l’intima-média carotidienne

Etude Ohasama

Normotendus Hypertendus

Jour Nuit Jour Nuit

Dippers 125/74 mmHg 104/60 mmHg 151/89 mmHg 124/61 mmHg

Non-dippers 121/71 mmHg 115/65 mmHg 144/83 mmHg 139/77 mmHg

J Hypertension 2002; 20:2183

End-points intermédiairesNéphropathie (chez les patients hypertendus)

L’absence d’abaissement nocturne prédit le risque d’insuffisance rénale chronique et protéinurie

La clearance de la créatinine baisse plus rapidement, et la protéinurie est plus importante, en l’absence d’abaissement nocturne de la PA

Hypertrophie du ventricule gaucheCorrélée à une persistance de l’absence d’abaissement de la PA nocturne

Nephrol Dial Transplant 2009; 24:2400

Clin Nephrol 1995;43:382

Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8:781

Rôle du pic tensionnel au réveilRisque de complications cardiovasculaires augmenté de 30 à 40% au moment du réveil

Double pic dans les pays où la sieste est une habitude

Le risque cardiovasculaire est indépendant de la PA de 24h chez le patient hypertendu

Le pic tensionnel au matin est associé à une hypertrophie du ventricule G indépendamment de la PA de 24h

Pourrait contribuer à une augmentation de l’épaisseur de l’intima-media carotidienne

J Hypertension 2006; 24(S4):S301

Chronothérapie et hypertension

Cible, en plus du contrôle de la PA de 24h,

la restauration du cycle circadien de la PA par l’administration le soir

de la médication antihypertensive, afin d’obtenir, par rapport au

contrôle de la PA au cabinet,

une réduction significative supplémentaire des évènements

cardiovasculaires chez les patients hypertendus

Smolensky Am J Hypert 1996; 9:11S

Effet sur la PAS de 24h

Cochrane Database Syst Rev 2011, 5(10):CD004184

Chronobiology International 2011; 28: 601

Effet sur l’abaissement tensionnel nocturne

Am J Hypertens 2011; 24:383

Effet sur les end-points intermédiairesNéphropathie: diminution de la microalbuminurie

Hermida et al. (Hypertension 2005; 46:960)Minutolo et al. (Am J Kidney Dis 2007; 50:908)Hoshino et al. (Clin Exl Hypert 2010; 32:416)Kario et al. (Hypertens 2008;26:1257)

Diminution de l’incidence de l’infarctus de myocarde au petit matin chez les patients beta-bloqués

Willich et al. (Circulation 1989; 80:853)

Relation avec l’épaisseur de l’intima-media Zakopoulos et al. (Hypertension 2005; 45:505)

Effets sur la mortalité cardiovasculaireSous-étude HOPE

Etude MAPEC

N Engl J Med 2000; 342:145Hypertension 2001; 38:E28

Chronobiology International 2010; 27:1629

Effets secondaires?Administration le matin

Augmentation de la prévalence du profil « non-dipper » dû à la plus importante réduction de la PA artérielle pendant la journée que pendant la nuit (Hypertension 2008; 51:69)

Administration le soirUn abaissement excessif, qui pourrait être favorisé par l’administration des antihypertenseurs le soir, augmenterais le risque d’atteinte cérébro-vasculaire (Hypertension. 1996; 27:130)Effet non retrouvée dans l’étude Ohasama (J Hypertension 2002; 20:2183)

Risque CV et PA au cabinet

Traitement vespéral:

Risque CV et PA nocturne

65% 30%41% 57%

Chronobiology International 2010; 27:1629

Mécanismes de la chronothérapie

Rétablissement du cycle circadien physiologique: mélatonine

Variations circadiennes de la pharmacocinétique et la pharmacodinamique

Inhibition maximale du système RAAS au pic de son activation

Vasc Health Risk Manag 2011, 7:577

Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010; 50:187J Appl Physiol 96: 1406–1414, 2004

Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010; 50:187Rhythms and Pharmacokinetics. London, Pharmaceutical press 2003; pp.75

ConclusionsAssociation claire entre une altération du profil circadien de la PA et une augmentation du risque cardiovasculaire

Une modification du moment de l’administration des médicaments antihypertenseurs en faveur de la nuit favorise le rétablissement du profil circadien de la PA

Le rétablissement du cycle circadien de la PA peut diminuer l’atteinte des organes cibles mais il manquent des évidences prouvant que son altération est un facteur de risque cardiovasculaire réversible

C’est fini, merci!