Le Centre dEtudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF...

Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie

EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE


Créé en 1974 par le Prof Max Robba

Dirigé entre 1998 et 2010 par le Prof Sylvain Rault

Moyens Humains

29 Personnels permanents dont 12 HDR (au 1er octobre 2012) 7 Professeurs10 Maîtres de Conférences dont 5 HDR5 Ingénieurs de Recherche (dont 1 partagé avec le LCMT et 2 contractuels au sein du LMR)1 Ingénieur d’Etudes1 Assistant Ingénieur (partagé avec le GMPc)2 Techniciens2 Adjoints Techniques1 AST

7 Personnels temporaires (au 1er octobre 2012)1 Ingénieur de Recherche1 Ingénieur d’Etudes3 Post-Doctorants2 ATER

2 Consultants 9 Doctorants (au 1er octobre 2012) Nombreux stagiaires : M1, M2, IUT, Elèves Ingénieurs etc…

Locaux

Nouveaux locaux intégrés en janvier 2009, Bd Becquerelsur le campus de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques

Surfaces : 1420 m²

Bientôt voisins (rentrée 2014) du nouveau Pôle de Formation de Santé

Budget 2013 (hors salaires titulaires) : 899.000 euros dont 779.000 de contrats

Production scientifique 2012

Publications et articles d’ouvrage : 24 (Impact Factor moyen : 3,27)J Chem Inf ModelTetrahedronBehavioural Brain ResearchBioorg Med ChemOrg LettMed Chem CommunSteroidsPure Appl ChemEcotoxicol Environ SafMoleculesJ Enzyme Inhib Med ChemEur J Med ChemJ Med ChemJ Biomaterials

Brevets : 3

Conférences dans congrès :11

Thèses soutenues : 7

Activités de l’Unité

L’activité de l’unité est orientée prioritairement vers le domaine du Drug Design appliqué à la cancérologie et aux neurosciences en intégrant les travaux ressortant aux disciplines de la chimie médicinale, de la chimie organique, de la chimie analytique, de la biophysique, de la galénique et de la chemoinformatique, ainsi qu’à la constitution et à l’exploitation de chimiothèques.

Une dernière thématique chimie-santé-environnement est en émergence. Elle a pour objectif d’estimer les risques pour la santé et l’environnement qui sont associés aux composés chimiques et de proposer le remplacement des composés jugés les plus préoccupants.

Organigramme fonctionnel

Le CERMN s’articule autour de trois plate-formes (chimie médicinale, chemoinformatique, screening et drugabilité) dont les personnels sont répartis dans trois équipes thématiques (cancérologie, neurosciences, chimie-santé-environnement).

Ces équipes bénéficient également :

- des services d’une chimiothèque qui gère les nouveaux composés synthétisés (près de 15000 aujourd’hui) ainsi que leur évaluation biologique,

- d’un plateau analytique pour la détermination structurale

- et d’une cellule de valorisation, composée de consultants issus de l’industrie pharmaceutique, pour l’éventuelle exploitation commerciale des découvertes.

Organigramme fonctionnel

La chimiothèque, sous certaines conditions, est également accessible aux biologistes et pharmacologues extérieurs qui souhaitent évaluer les composés qu’elle contient. Les résultats sont exploités en commun par le CERMN et le partenaire biologiste ou pharmacologue et peuvent donner lieu à de nouveaux travaux de chimie réalisés au CERMN.

Enfin un Laboratoire Mixte de Recherche (LMR), entité commune entre l’Université de Caen Basse-Normandie et les laboratoires Servier, emploie depuis plus de 10 ans au sein du CERMN une équipe constituée de plusieurs personnels qui développent des programmes de recherche collaboratifs.

Equipe CancérologieAS Voisin Chiret, MC-HDR (Resp)

Stratégies AntiangiogéniquesStratégies Proapoptotiques

R Bureau, PrJ Sopkova, Pr

Equipe NeurosciencesF Fabis, Pr (Resp)

Sérotonine et ImagerieAlzheimer et MTDL

EquipeChimie-Santé-Environnement

R Bureau, Pr (Resp)

Modèles Prédictifs en (Eco)ToxicologieProtection des Abeilles

LMRS Rault, Pr (Resp)

X Feng, IRM Jouanne, IES Lemaître, IR

Plate Forme Chimie Médicinale

Plate Forme Chemoinformatique Centre

d’Etudes

et de Recherche

sur le Médicament

de Normandie

Directeur : P Dallemagne, PrDirecteur-Adjoint : R Bureau, PrSecrétariat, Comptabilité : M Feuillet, ADT ACMO Hygiène et Sécurité : C Fossey, IREntretien : JF Ernault, ADT ; C Lebon, ADT

Animation Scientifique : C Rochais, MC-HDRCommunication : A Lepailleur, MC ; J Quintin, MC ; A Lesnard, IE

Prospective : A Malzert-Fréon, MC-HDR ; AS Voisin-Chiret, MC-HDROuverture Internationale : MP Halm-Lemeille, MC

E Chosson, MCM De Giorgi, Post-doc

L El Kihel, PrS Perato, ATER

M Pereira Rosenfeld, MCS Rault, Pr

AS Voisin Chiret, MC-HDR

Chimiothèque S Rault, Pr (Resp); JC Lancelot, IR; A Lesnard, IE; C Lebon, ADT; P Suzanne, IE

Plateau Analytique F Fabis, Pr (Resp); R Legay, IR; JF Lohier, IE; J Sopkova de Oliveira Santos, Pr

T Cailly, MCV Collot, Pr

P Dallemagne, Pr F Fabis, Pr

C Fossey, IRC Lecoutey, IRJ Quintin, MC

C Rochais, MC-HDRS Stiebing, TCH

A Lepailleur, MCJ Sopkova, Pr

R Bureau, PrF Dulin, Post-doc

MP Halm Lemeille, MC-HDRA Lepailleur, MC-HDR

Bd Becquerel 14032 Caen cedex France33 (0)2 31 56 59 10 (tel) – 33 (0)2 31 56 68 03 (fax)

www.cermn.unicaen.fr

Cellule de Valorisation P Bovy, consultant; S Mignani, consultant; JM Stuzmann, consultant

Plate Forme Screening et Drugabilité A Malzert Fréon, MC-HDR (Resp); C Ballandonne, TCH; S Corvaisier, ASI; E Lohou, ATER; M Since, MC

L’activité de recherche principale du CERMN a trait à la découverte de principes actifs à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la cancérologie et des neurosciences

Drug Discovery ou Drug Design, 1ère phase du cycle de vie du médicament

Maladie = dérèglement cellulaire

que l’on peut espérer corriger au moyen d’un principe actif thérapeutique capable d’interagir avec une cible cellulaire impliquée dans le dérèglement

cible = serrure, principe actif = clef

La cible cellulaire appartiendra soit au malade soit à un organisme infectieux

- Enzyme (catalyseur biochimique), - Récepteur (bouton déclencheur d'événement), - Canal membranaire (voie de communications entre cellules),

- ADN etc...

Le principe actif aura pour mission

- Soit de restaurer le fonctionnement de la cible devenu défaillant la clef déverrouille la serrure (ex : antidépresseurs)

- Soit d’empêcher la cible de fonctionner la clef ferme le verrou pour :

- éviter l'emballement du système (ex : certains antihypertenseurs) - ou détruire le microorganisme auquel elle appartient (ex : les

antibiotiques)

La démarche de Drug Design

- Choisir une maladie

En rapport avec les thématiques de l’Unité de Recherche

Exemple la maladie d’Alzheimer (MA)



- Choisir une cible cellulaire

D’intérêt thérapeutique dans la maladie choisie

Exemple : l’enzyme acétylcholinestérase dont l’inhibition restaure la transmission cholinergique défaillante dans la MA




- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible(= hit discovery)

En fabriquant une nouvelle copie de la clef originale : me too drug !

Exemple du composé MR26086, analogue du Donépézil (Aricept®) un médicament anti-Alzheimer

MR 26086

Br

O HN

O

FN

NH

N

Br

S

donepezil

O

N

MeO

MeO





Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque

3 démarches possibles






A) Fouille in vitro de toutes les molécules contenues dans la chimiothèque vis-à-vis de la cible biologique High Throughput Screening






B) Fouille in silico par recherche de similarité structurale entre les molécules de la chimiothèque et les principes réputés actifs sur la cible (approche pharmacophorique)

Le travail des chemo-informaticiens

Aromatic ring

H acceptor

Basic centre

8.1Å

6.7Å3.7Å

3.8Å

Aromatic ring

11.3Å

9.4Å






C) Fouille in silico par recherche d’interactions entre les molécules de la chimiothèque et la cible retenue (approche par docking)

Le travail des chemo-informaticiens




- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible

- Démontrer l’activité in vitro du hit : In vitro veritas !

Exemple : le test d’Ellman pour évaluer l’activité inhibitrice de l’acétylcholinesterase exprimée par le hit

Hit avéré





- Démontrer l’activité in vitro du hit

- Transformer le hit en lead (= hit to lead chemistry)

Au tour des pharmacochimistes !

Aménagements chimiques du hit pour améliorer ses activités biologiques

Synthèse et tests in vitro

Sélection du lead O

S

I N

BrN

F

HN

Cl S

O

O

HN

ONN

BrON

S

OO

NCl

SN

O

F

Cl

O

NHPh

NHPh

PhHN






- Transformer le hit en lead

- Vérifier la drugabilité du lead (= lead optimisation)

N

S

MeO

O

OH20

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

Cible cellulaire

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH

S

O

N

OHMeOH


- Vérifier la drugabilité en mesurant les paramètres physicochimiques du lead

- et proposer des aménagements chimiques ou galéniques pour, le cas échéant, améliorer celle-ci : ex la vectorisation du lead sous la forme de nanoparticules







- Vérifier la drugabilité du lead

- Enfin confier le lead aux pharmacologues







- Vérifier la drugabilité du lead

- Enfin confier le lead aux pharmacologues

Tests comportementaux in vivo notamment chez le rongeur éventuellement transgénique (ex : souris Alzheimer)

Principaux programmes en cours au CERMN

Équipe neurosciences

Recherche de principes actifs d’intérêt thérapeutique pléiotrope dans la maladie d’Alzheimer

Recherche de marqueurs d’intérêt diagnostique dans la maladie d’Alzheimer


Équipe cancérologie

Recherche de perturbateurs des interactions protéine-protéine à potentialités pro-apoptotiques

Recherche d’inhibiteurs spécifiques de la kinase FLT3-ITD


Équipe chimie-santé-environnement

Mise au point de modèles prédictifs en (éco)toxicologie

Lutte contre les parasites des abeilles


EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE

Contact :

Prof Patrick Dallemagne, directeur02 31 56 68 13

[email protected]

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