L’allaitement maternel L’allaitement maternel à moindre risqueà moindre risque

Pr Albert Faye, Paris

Pr Stéphane Blanche, Paris

4e Rencontres Nord-Sud, IMEA-IRDUNESCO, 2 décembre 2009

Introduction

• Malgré de nombreuses difficultés … les stratégies « simplifiées » de PTME => impact considérable sur la transmission périnatale

• Mais pas d’impact sur « la part relative» de l’allaitement maternel dans la TME

« Sécurisation» de l’allaitementUne priorité et un défi majeur

L’allaitement maternel L’allaitement maternel un impact important dans la un impact important dans la

TME du VIHTME du VIH

Western & Central Europe

62006200

Middle East & North Africa15 00015 000

[7600 – 24 000][7600 – 24 000]Sub-Saharan Africa

1.8 million1.8 million[1.0 – 2.5 million][1.0 – 2.5 million]

Eastern Europe & Central Asia

20 000 20 000 [12 000 – 28 000][12 000 – 28 000]

South & South-East Asia

140 000140 000[[91 000 – 200 00091 000 – 200 000]]Oceania

15001500[<1000 –[<1000 – 2600]2600]

North America11000

Latin America31 00031 000

[22 000 – 40 000][22 000 – 40 000]

East Asia16 00016 000

[11 000 – 23 000][11 000 – 23 000]Caribbean

11 000[7400 – 16 000]

Enfants vivant avec le VIH/SIDA en 2008

Total: 2.1 millions (1.2 – 2.9 millions)

430.000 nouvelles infections/an200.000 enfants contaminés par l’allaitement maternel/an !

OMS 2009

L’AM un risque additionnel de TMEbien connu

• Risque additionnel de 5% à 20% Dunn et al Lancet 1992, WHO 2007

• Transmission précoce : 75% des transmissions par le lait surviennent dans les 6 premiers mois Nduati et al JAMA 2000

• Puis transmission post-natale tardive constante (1%/mois) BHITS JID 2004

• FDR : Primo Inf., CV plasma et dans le lait élevée, CD4 bas, pathologies mammaires….WHO, 2007, BHITS JID 2004 , John et al JID 2001

L’allaitement artificiel L’allaitement artificiel un impact important un impact important

dans la mortalitédans la mortalité

Age

N=400

Allaitement maternel

Allaitement artificiel

Naissance 7.0 3.1

S6 19.9 9.7

S14 24.5 13.2

M6 28.0 15.9

M12 32.3 18.2

M24 36.7 20.5

Nduati et al JAMA 2000

Transmission cumulative (%) AM vs AA

Mortalité cumulative (%) AM vs AA

Age

N=400

Allaitement maternel

Allaitement artificiel

S6 1.0 3.9

S14 4.1 6.4

M6 8.8 10.8

M12 16.7 15.4

M24 24.4 20

Mortalité à 24 mois identique dans les 2 bras !

Nduati et al JAMA 2000

Épidémie de diarrhée au Botswana, 2006

Allaitt artificiel : AOR= 50 [4.5-100]

Creek et al, J of AIDS 2009

Mortalité : 22%

n=33/153 dont 32 AA

RR=6

Des recommandations OMS 2006 « prudentes »

• Allaitement artificiel ne devrait être proposé que si «acceptable, faisable, abordable, durable et sans danger» = «AFASS» «acceptable, feasable, afordable, sustainable and safe»

• Sinon allaitement maternel 6 mois

Peut-on avoir les avantages Peut-on avoir les avantages protecteurs nutritionnels protecteurs nutritionnels

et anti-infectieux et anti-infectieux de l’allaitement maternel de l’allaitement maternel

sans la transmission du VIH ?sans la transmission du VIH ?

« Optimiser » l’allaitement « Optimiser » l’allaitement maternelmaternel

Proscrire l’allaitement mixte

Coovadia et al, Lancet 2007

Su

rvie

san

s V

IH à

6 m

ois

N=2722, cohorte interventionnelle ouverteAfrique du Sud

Su

rvie

glo

bal

e à

6 m

ois

Mais aussi…

• Conseils et accompagnement dans réalisation de l’allaitement maternel exclusif

• Conseils pratiques pour la tétée, hygiène locale

• Prévention des fissures, abcès, mastites, sa…

Sécuriser l’allaitement maternel Sécuriser l’allaitement maternel par les ARVpar les ARV

Un espoir majeur

Traitement de la mère

Traitement de l’enfantProphylaxie

Post-Exposition« PEP »

Traitement des mères pendant Traitement des mères pendant l’allaitementl’allaitement

Multithérapie de la mère durant l’allaitement

• DREAM (Mozambique) AZT-D4T 3TC NVP

– N=231 1% entre S4 et M6• MITRA+(Tanzanie) AZT 3TC NVP ou NLF

– N=441 0.9% entre S6 et M6• AMATA(Rwanda) AZT 3TC EFV

– N=176 2% entre S4 et M6

Delivery Breastfeeding 6 months

Mma Bana: Mma Bana: Compare 2 HAART chez la mère : AP/IP/PP InterventionCompare 2 HAART chez la mère : AP/IP/PP InterventionShapiro R et al. IAS, Capetown S Africa, July 2009, Abs. WE LB B101Shapiro R et al. IAS, Capetown S Africa, July 2009, Abs. WE LB B101

26-34 weeks

CD4 >200:

560 HIV+pregnant women

All infants breastfed

®

Mom

Baby

ARM 1

AZT/3TC/ABC AZT/3TC/ABC

AZT x 1 mo

sdNVP

AZT/3TC/ABC f/u to 2 yr

sdNVP

AZT x 1 mo

AZT/3TC/LPV-rAZT/3TC/LPV-rAZT/3TC/LPV-rMom

Baby

ARM 2

f/u to 2 yr

f/u to 2 yrs

sdNVP

Observational Cohort - AZT/3TC/NVP - continued post-weaning

AZT x 1 mo

CD4 <200/AIDS:

170 HIV+pregnant women

Baby

Mom

Mma Bana: Primary MTCT Endpoint Shapiro R et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009, Abs. WeLBB101

Infections among live-born infants, by maternal arm

Arm A(TZV)N=283

Arm B(KAL/CBV)N=270

Obs Arm(NVP/CBV)

N=156

In utero 3 (1.1%)* 1 (0.4%) 1 (0.6%)

Intrapartum 0 0 0

Breastfeeding 2 (0.7%) 0 0

Total at 6 months 5 (1.8%)* 1 (0.4%) 1 (0.6%)

Transmission globale 1% (95% CI, 0.5-2.0%)jusqu’à l’âge de 6 mois

P=0.53

Kesho Bora: Kesho Bora: AP/IP + - PP Intervention AP/IP + - PP Intervention

de Vincenzi I et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009, Abs. LB PE C01de Vincenzi I et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009, Abs. LB PE C01

CD4 200-500:

824 HIV+

pregnant women

®

Delivery 6.5 months28-36 weeks (1 wk)

sdNVP

ARM 2: Triple (N=413)

Mom

Baby

AZT/3TC/LPV-rAZT/3TC/LPV-rAZT/3TC/LPV-r

AZT x1 wk

ARM 1: Short Course (N=411)

Mom

Baby

AZT AZT/3TC

sdNVP

sdNVPAZT x1 wk

AZT/3TCX 1 wk

Observational Cohort: Maternal short course AZT 34-36 wks/sdNVP + infant sdNVP

CD4 >500

(N=131)

Observational Cohort: Maternal HAART (AZT/3TC/NVP) 18-36 wks + infant sdNVP

CD4 <200/AIDS

(N=119)

77% breastfed, median 21 wks<50% exclusive to 3 mos

Age

Infection VIH

HAART Tt courtNo.

infected Rate (95% CI) No.

infected Rate (95% CI)

Birth 7 1.8 (0.8, 3.7) 9 2.2 (1.2, 4.3)

6 wks 13 3.3 (1.9, 5.6) 19 4.8 (3.1, 7.4)

6 mths 19 4.9 (3.1, 7.5) 338.5 (6.1,

11.8)

12 mths 21 5.5 (3.6, 8.4) 369.5 (6.9,

13.0)

Reduction à 12 months: 42% (p=0.04)

Kesho Bora: Infection à VIH au cours du temps chez les mères sous HAART pdt AM Vs traitements courts

De Vincenzi I et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009 Ab LBPEC01

Age

Infection VIH ou Décès

HAART Tt courtNo. HIV or Died Rate (95% CI)

No. HIV or Died

Rate (95% CI)

Birth 11 2.7 (1.5, 4.9) 11 2.7 (1.5, 4.9)

6 wks 19 4.8 (3.1, 7.4) 24 6.0 (4.1, 8.8)

6 mths 33 8.3 (6.0, 11.5) 50 12.6 (9.7, 16.3)

12 mths 40 10.4 (7.7, 13.9) 62 16.3 (12.9,20.5)

Reduction à 12 mois : 36% (p=0.02)

Kesho Bora: Survie sans VIH au cours du temps chez les mères sous HAART pdt AM Vs traitements courts

De Vincenzi I et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009 Ab LBPEC01

Cum HIV infection rate Triple Short [events]

6 mths 5.5% [12] 10.5% [23]

12 mths 6.1% [13] 11.1% [24]

Cum HIV infection rate Triple Short [events]

6 mths 4.1% [7] 5.9% [10]

12 mths 4.9% [8] 7.4% [12]

p = 0.044 p = 0.33

La HAART pdt l’allaitement maternel est supérieure à un Tt court AZT/sdNVP si les CD4 maternels sont entre 200-350

mais Pas de Difference si CD4 350-500

Traitement de l’enfant Traitement de l’enfant selon le principe selon le principe

de « Prophylaxie Post-Exposition » de « Prophylaxie Post-Exposition » (PEP)(PEP)

MASHI Study (1)

• 1200 couples mères-enfants, Botswana

• PTME AZT±NVP

• # Allaitement artificiel + 1 mois AZT BB

• Vs Allaitement maternel 6 mois + PEP AZT BB 6 mois

Thior et al, JAMA 2006

MASHI (2)

Thior et al, JAMA 2006

6%

9.5% 10.7%

8.5%

9,3%

4,9%

AA

AM + AZT

Survie sans VIHIdentique !

Thior et al, JAMA 2006

MASHI (3)

Etude PEPI

• Enfants tous allaités au sein, n=3016, Malawi• Randomisation en 3 groupes

– Placebo– Nevirapine– Nevirapine + AZT

Pour 14 semaines

Kumwenda, N Engl J Med 2008

-67% de VIH à 14 semaines si PEP

Neutropénie induites par l’AZT dans le groupe bithérapie

MITRA Tanzanie

• Etude observationnelle non randomisée

• allaitement maternel + 3TC durant 5 mois

• Infections de S6 à M6 : 1.1%

Kilewo, J AIDS 2008

Delivery 6 months

2,637 HIV+ women

at delivery(CD4 >250, Hb >7gm/dL)

1st ®:mom

nutritional supplement

2nd ®

Breastfeeding, Antiretrovirals and Nutrition Breastfeeding, Antiretrovirals and Nutrition (BAN) (BAN) Study: IP/PP Intervention Study: IP/PP Intervention Chasela C et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009 Abs. WE LB C103Chasela C et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009 Abs. WE LB C103

(1 week)All breastfed

AZT/3TCX 1 wk

AZT/3TCMother

Baby

sdNVP

sdNVP

ARM 1 control (N=668) (closed early 3/08)

AZT/3TCX 1 wk

AZT/3TCX 1 wk

AZT/3TC/LPV-rMotherBaby

ARM 2 Maternal HAART (N=851)

AZT/3TCAZT/3TCX 1 wk

AZT/3TCX 1 wk

NVP

Mother

Baby

ARM 3 Infant NVP (N=848)

AZT/3TCAZT/3TCX 1 wk

BAN: Probabilité d’infection à S28 chez des enfants non infectés à la naissance

Chasela C et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009 Abs. WELBC103

Age (weeks)

Est

imat

ed p

roba

bilit

y of

bei

ng H

IV p

ositi

ve

1 4 8 12 16 20 24 28

00.

020.

040.

060.

08 Control vs Maternal HAART: p= 0.0032Control vs Infant NVP: p <0.0001Maternal HAART vs Infant NVP: p= 0.1203

6.4%

3.0%

1.8%

Control

Maternal HAART

Infant NVP

Projets en cours… et entre autres…

• Promise-PEP (ANRS): essai randomisé international PEP par 3TC vs placebo jusqu’à S4 après la fin de l’allaitement

• UMA (ANRS): essai randomisé HAART chez la mère (Atripla vs HAART avec LPV/rtv) en fin de grossesse et jusqu’à la fin de l’allaitement au moins

Résumé des études “allaitement protégé” Transmission postanale VIH à 6 mois

HAART maternelle post-partum PEP

Tt AP maternel dans tous les cas (Mashi seulement AZT)

Pas de tt maternel AP

Mom AZT/3TC

Mom AZT

Prise en compte des données d’allaitement protégé par les ARV

Importance de l’allaitement maternel

Recommandation 1 Les mères doivent recevoir

les soins que leur état nécessitent

• Les mères nécessitant un traitement pour elles mêmes doivent le recevoir « à vie » y compris quand elles allaitent afin de diminuer la TME du VIH par le lait

Les mères ne nécessitant pas un traitement pour elle même

Recommandation 2Quel allaitement et combien de temps ?

• Les mères VIH+ devraient : – allaiter exclusivement leur enfant – les 6 premiers mois (+++)– introduire des compléments alimentaires à

partir de 6 mois – et poursuivre l’allaitement jusqu’à 12 mois (+)

Autres recommandations…

3. L’allaitement maternel doit être arrêté graduellement (1 mois) avec arrêt des ARV 1 semaine après la fin

4. Quand l’AM est arrêté l’alimentation de remplacement doit être adaptée

– <6 mois : lait pour NRS, lait maternel traité par la chaleur

– > 6 mois lait de vache, lait pour NRS

Recommandations …suite et fin

5. Quand utilisation de lait pour NRS => conditions AFASS détaillées remplies

6. Lait exprimé et traité par la chaleur :– enfant incapable de téter

– mère temporairement malade

– aide à l’arrêt de l’allaitement maternel

– ARV temporairement non disponibles

7. Allaitement maternel quand l’enfant est infecté (recommandations population générale)

De nombreuses questions….

• Faisabilité

• Choix des molécules

• Tolérance pour la mère et pour l’enfant+++ (multithérapie « passive »)

• Résistances

Conclusion

• L’allaitement protégé par les ARV ouvre une nouvelle voie vers la baisse de la TME et de la mortalité des nourrissons de mères VIH+

• L’allaitement maternel et ses bénéfices potentiels reviennent au premier plan

• Nécessité de vigilance accrue vis-à-vis de la tolérance de ces nouvelles options

Transmission post-natale tardive (> 4s) proportionnelle à la durée de l’AM

Transmission post-natale tardive = 42% des enfants infectésTransmission inversement proportionnelle au CD4

BHITS, JID 2004

Intérêt du chauffage du lait ??

• “Flash heating” – méthode de pasteurisation flash

• Une température élevée pendant un temps très court préserverait les nutriments du lait ….

• Cet intérêt se heurte aux difficultés de mise en oeuvre pratique !

Les limites de l’allaitement artificiel

• Botswana 2006 : épidémie catastrophique de diarrhée (mortalité x 25 !)

• Centre de référence 153 hospitalisations 18% enfants VIH 64% de mères VIH

• Mortalité : 22% (n=33/153 dont n=1 allaitement maternel, RR=6)

Creek et al, J of AIDS 2009

Sevrage précoce chez les mères avec maladie avancée

N=97

P=0.006

Mères avec maladie avancée

ZEBS Study Kuhn et al, Plos1 2009Sevrage > 4 moisSevrage < 4 mois

Why Are There Differences in Overall MTCT in Women on HAART in the Mma Bana Study vs

Women on HAART in Kesho Bora Study?

Kesho Bora enrollees had lower CD4 at enrollment, shorter duration of AP

HAART, possibly less adherence, and much lower rates of exclusive BF.

Viral Suppression to <400 copies/mL in Randomized Arms (Women with CD4 >200)

Shapiro R et al. IAS, Capetown, South Africa, July 2009, Abs. WeLBB101

Option allaitement artificiel à vaste échelle déraisonnable

Des recommandations OMS prudentes

Des questions sur les alternatives

Le dilemne de l’allaitement

Allaitement Maternel

Transmission du VIH

AllaitementArtificiel

↑ Morbidité et mortalité

maladies inf.

L’allaitement à moindre risque

Exclusive BF

Non-exclusive BF

4.0%

10.1%

P=0.002

Thea D et al. CROI, 2007

Proscrire l’allaitement mixte (3)

Il y a-t-il un intérêt pour un sevrage précoce ?

Sevrage > 4 moisSevrage < 4 mois

P=0.035

N=229 N=97

P=0.006

Mères sans maladie avancée Mères avec maladie avancée

ZEBS Study Kuhn et al, Plos1 2009

8 principes clés : préférences et approches de santé publique

1. Mettre en balance la prévention du VIH avec les autres causes de mortalité de l’enfant => mettre en avant la notion de « survie sans VIH »

2. Intégrer les interventions VIH dans les services de sante de la mère et de l’enfant

3. Mettre en place des recommandations au niveau national sur l’allaitement du nourrisson dans le contexte du VIH

4. Informer les mères VIH+ sur les alternatives de l’allaitement

5. Mettre en place des services supportant les mères pour l’allaitement approprié de leur nourrisson

6. Eviter tout préjudice dans les pratiques de l’allaitement du nourrisson dans la population générale

7. Conseiller les mères VIH négative ou au statut inconnu

8. Investir dans l’amélioration de l’allaitement

Et sur le terrain ?...Quelles pistes ?…

Les recommandations actuelles de l’OMS sur l’allaitement artificiel

restent justifiées mais…

Traitement des mères présentant une maladie avancée

et souhaitant allaiter

• Risque de transmission post-natale tardive inversement proportionnel au CD4 de la mère (BHITS, JID 2004)

• Nécessité du contrôle de la charge virale plasmatique

• Nécessité du traitement des mères pour elle-même

Femmes non éligibles pour les ARV ou ne souhaitant pas être traitée

• Discussion de la poursuite de la prophylaxie maternel

• PEP chez l’enfant

DREAM

• Cohorte interventionelle Mozambique ~2000 mères• HAART (NVP) de 24SA à la fin de l’allaitement• TME cumulative entre M1 et M6 : 1.4-1.9% • Mortalité à M6 = 2.1%• Mères <350 CD4 et tt> 30j TME ou DC à M6 = 3.1%• Mères > 350 CD4 et tt>30j TME ou DC à M6 = 1.8%

Marazzi, IAS 2009

MITRA+• Etude prospective, non #, Tanzanie, ~450 mères

• HAART (NVP ou NFV) du 3e trimestre à M6

Kilewo, J AIDS 2009

TME cumul. Inf. VIH

cumul.

Inf. VIH

DC

S6 4.1%

M6 5% 1% 8.6%

M18 6% 1.1% 13.6%

TME ↓ 50% par rapport à une cohorte historique

AMATA

• Cohorte prospective, non#, Rwanda, (n=500)

• HAART (NVP) du 3e trimestre de grossesse puis choix entre AM+HAART ou AA (HAART systématique chez mère < 350 CD4 ou stade 4)

• TME VIH lié à AM à M9 = 0.5%

• Mortalité à M9 : 3.3% AM, 5.7% AA (p=0.02)

• Survie sansVIH à M9 : 95% AM, 94% AA

Peltier, AIDS 2009