La Revue Du Praticien-Cancérologie,OncoHématologie

Agranulocytoses mdicamenteuses dans le cadre dune aplasie mdullaire

Elles rpondent un trouble central de production mdullaireavec atteinte des prcurseurs des trois lignes mylodes lorigine dune pancytopnie.

1 - Aplasies mdullaires mdicamenteuses attendues ou prvisibles

Il sagit des aplasies post-chimiothrapiques. Celles-ci sur-viennent dans les jours qui suivent ladministration dune chi-miothrapie antimitotique prescrite dans le but de contrlerune tumeur solide ou une hmopathie maligne. Elles rsultentde labsence de slectivit vis--vis des cellules malignes de laquasi-totalit des agents antimitotiques et de leur toxicit lencontre des lignes cellulaires normales renouvellementrapide, dont les cellules souches hmatopotiques sont unexemple.

La profondeur dune aplasie post-chimiothrapique dpendde plusieurs facteurs : lge, les thrapeutiques antrieures, lama-ladie causale, surtout la nature et lintensit de la chimio-thrapie elle-mme.

Sont par exemple particulirement profondes, et aussi durables, les aplasies faisant suite certaines chimiothrapiesdinduction ou de consolidation de leucmies aigus.Inversement, la majorit des chimiothrapies de tumeurs solides ne sont pas suffisamment intensives pour induire desaplasies graves et peuvent donc tre dlivres en ambulatoire.Dautres chimiothrapies encore dlivres dans certainespathologies comportent un risque aplasique intermdiaire. Il faut cependant savoir quune chimiothrapie rpute peuintensive et stant avre bien tolre jusqualors est toujourssusceptible dinduire de faon inopine une phase aplasiqueplus profonde qu laccoutume.

U ne neutropnie correspond chez ladulte un chiffre de polynuclaires neutrophi-les (PN) circulants infrieur 1 500/mm3.Lagranulocytose est le stade ultime de la neutropnie puisquelleconsiste en la quasi-disparition des PN sanguins se traduisant lhmogramme par un chiffre infrieur 200/mm3. La dfinitionde lagranulocytose est dordinaire tendue aux neutropnies pro-fondes, infrieures 500/mm3, et susceptibles de saggraver encorerapidement.

Une agranulocytose est dite mdicamenteuse quand elle estlie la prise dun mdicament.

TIOLOGIEIl existe deux grands types dagranulocytoses mdicamenteuses : lesagranulocytoses aigus mdicamenteuses, de mcanisme priph-rique immuno-allergique, qui intressent uniquement la ligne granu-locytaire et qui sont devenues trs minoritaires depuis lviction desdrivs du pyramidon et de la phnylbutazone, et les agranulo-cytoses mdicamenteuses sintgrant dans le cadre dune aplasiemdullaire, qui saccompagnent dune atteinte des deux autreslignes mylodes. Ces dernires sont de trs loin les plus frquen-tes puisquelles contiennent les aplasies mdullaires pouvant sur-venir au dcours dune chimiothrapie antimitotique (aplasies post-chimiothrapiques).

Agranulocytoses aigus mdicamenteusesElles sont dues la toxicit slective dun mdicament sur la

ligne granulocytaire. Le mcanisme physiopathologiqueimplique le dveloppement danticorps anti-granulocytes enprsence du mdicament responsable lors dune prise initialesensibilisante. La rintroduction de ce produit, qui joue le rledhaptne ou qui entrane la formation dun complexe immun,entrane une destruction brutale, en quelques heures, et mme trs faible dose, des PN circulants sassociant une inhibitionde la granulopose. Lvolution est spontanment rsolutivepour peu que le produit responsable ne soit plus administr.

I-00-Q000

Agranulocytose mdicamenteuseConduite tenir

Dr Frdrique Kuhnowski, Pr Francis BautersService des maladies du sang, hpital Huriez, CHRU, 59037 Lille

[email protected]

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I-10-Q143

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Diagnostiquer une agranulocytose mdicamenteuse. Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge.

Objectifs

ref-bauters 24/03/05 11:43 Page 671


2-Aplasies mdullaires mdicamenteuses accidentelles

Idiosyncrasiques, dclenches par certaines prises mdica-menteuses mais rpondant, au mme titre que les aplasiesmdullaires dites idiopathiques, un mcanisme auto-immun, nemanifestant, contrairement aux aplasies post-chimiothrapiques,aucune tendance la rgression spontane, elles sont devenuestrs rares depuis lviction des principaux mdicaments pouvanttre tenus pour responsables (chloramphnicol, sulfamides, phnylbutazone, D-pnicillamine).

Une aplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelle est ditesvre quand elle comporte une neutropnie comprise entre 200et 500 PN/mm3, et trs svre au-dessous de 200 PN/mm3.

DIAGNOSTIC POSITIF

Diagnostic clinique

1 - Circonstances de dcouverte

Lagranulocytose aigu mdicamenteuseconstitue une pathologiede ladulte. Il existe une prdominance fminine. Le tableauinfectieux, dinstallation trs brutale et inopine, est rvlateur. Une agranulocytose dans le cadre dune aplasie mdullaire mdi-camenteuse accidentelle va se compliquer la phase dtat duntableau infectieux pouvant tre trs grave mais dinstallationsouvent plus progressive que prcdemment. Surtout, la dif-frence dune agranulocytose aigu mdicamenteuse, cetableau infectieux saccompagne dun syndrome anmique et designes hmorragiques cutano-muqueux traduisant latteinteassocie des lignes rouge et plaquettaire. Une agranulocytose dans le cadre dune aplasie post-chimiothrapique na pas le caractre imprvisible des deux pr-cdentes causes, mais elle peut tre dpiste par des contrlessystmatiques de lhmogramme, cette mesure tant particu-lirement indique en cas de dlivrance dune chimiothrapieintensive. Le tableau infectieux la phase dtat est identique celui rencontr dans les deux prcdentes causeset lassociation un syndrome anmique et (ou) hmorragiquehabituelle.

2-Tableau infectieux

Une fivre suprieure 38,5 C est constante. Elle est detype septicmique avec frissons, tachycardie, baisse tension-nelle. Elle peut se compliquer dun tat de choc inaugural.Labsence de foyer infectieux local la phase initiale est habi-tuelle, le profond dficit en PN ne permettant pas la formationde pus et ne donnant donc pas lieu des signes inflammatoires.

Outre la fivre, le second lment smiologique vocateurdune agranulocytose est reprsent par le dveloppement delsions ulcro-ncrotiques au niveau des muqueuses, en relationdirecte avec le dficit en PN. Creusantes, hyperalgiques, suscep-tibles de se surinfecter, elles prdominent au niveau de la cavitbuccale mais elles peuvent intresser toutes les muqueuses.Ainsi la fragilit des muqueuses ano-rectales contre-indique

absolument toute manuvre locale instrumentale. Des lsionsulcres digestives peuvent tre le point de dpart dune bact-rimie bacille Gram ngatif avec son risque de choc septique.

Diagnostic paraclinique

1 - Hmogramme

Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, le chiffre de leuco-cytes est gnralement infrieur 2 000/mm3. Toutes les lignesblanches sont dficitaires mais lagranulocytose prdomine. Ilny a au leucogramme ni mylmie ni cellules anormales. Leslignes rouge et plaquettaire sont classiquement indemnesencore quune anmie et (ou) une thrombopnie modre(s)puisse(nt) parfois tre constate(s) transitoirement. Dans lagranulocytose mdicamenteuse entrant dans le cadredune aplasie mdullaire, lagranulocytose saccompagne duneanmie et dune thrombopnie, dfinissant ainsi une pancytopnie.Lanmie, de gravit variable, est normocytaire argnrative.La thrombopnie entranera dordinaire un syndrome hmorragiquecutano-muqueux en dessous de 30 000 20 000 plaquettes/mm3

et fera courir un risque hmorragique grave (risque dhmorragiecrbro-mninge) en dessous de 10 000 plaquettes/mm3.

2-tude de la moelle osseuse

Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, mme si letableau clinique et lhmogramme sont trs vocateurs, ltudecytologique de la moelle osseuse apprcie par le mylogrammeest quand mme ncessaire. La moelle apparat de densit nor-male ou lgrement diminue. Il ny a pas danomalies notablesau niveau des rythroblastes et des mgacaryocytes. La lignegranulocytaire neutrophile est soit rduite quelques lmentssoit caractrise par un dbut de reconstitution sous laspectdit de blocage de maturation au stade du promylo-cyte ou dumylocyte. Lexcs de promylocytes alors constitu ne peutpas pour autant prter confusion avec une leucmie aigupromylocytaire devant labsence danomalies morphologiquesde ces cellules et lintgrit des prcurseurs des autres lignesmylodes. Ltude histologique de la moelle osseuse aprsbiopsie mdullaire nest pas justifie. Dans lagranulocytose mdicamenteuse entrant dans le cadredune aplasie mdullaire post-chimiothrapique, ltude de la moelleosseuse nest pas ncessaire vise diagnostique. Un mylogrammepeut simplement se justifier en matire dhmopathie maligne pourapprcier la persistance ventuelle dune population cellulaire anor-male rsiduelle (leucmie aigu essentiellement). En cas dagranulocytose dans le cadre dune aplasie mdullairemdicamenteuse accidentelle, le mylogramme et la biopsie mdul-laire sont ncessaires au diagnostic. Le mylogramme est pauvre,avec une rarfaction des cellules appartenant aux trois lignesmylodes et une augmentation relative des lymphocytes et desplasmocytes. Les cellules mylodes restantes sont dpourvues destigmates morphologiques de dysmylopose. Il nest pas observ de cellules anormales. Le mylogramme doit toujours trecomplt par une biopsie mdullaire, qui est lexamen cl. Ltude

I-10-Q143Agranulocytose mdicamenteuse


accidents doivent tre dclars. Un nombre lev de mdica-ments ont t accuss dtre lorigine, mme exceptionnelle-ment, dune agranulocytose aigu mdicamenteuse immuno-allergique et le tableau 1 pourrait tre encore enrichi. Dans laralit des faits, lviction des drivs du pyramidon et de laphnylbutazone, autrefois trs prescrits, alors quils sont trsimmunognes, a considrablement rduit la frquence de cetype daccident. Le diagnostic diffrentiel dune agranulocytoseaigu mdicamenteuse ne se pose gure. Il sagit en effet de l-tiologie trs prdominante dagranulocytose acquise et isolede ladulte. Lvolution rgressive larrt du mdicamentresponsable permet par ailleurs dliminer les trs rares agra-nulocytoses auto-immunes qui peuvent par exemple se rencon-trer dans les syndromes lymphoprolifratifs grands lympho-cytes granuleux. Les neutropnies pouvant tre induites par ungrand nombre dinfections virales ne vont pas jusqu lagranu-locytose. Il est exceptionnel que lon soit confront au problmedune agranulocytose consquence (et non cause) dune infec-tion bactrienne septicmique trs svre. En cas daplasie mdullaire post-chimiothrapique, le diagnosticest suffisamment tay par lanamnse, lhmogramme, et lecas chant le mylogramme, sans quil soit besoin de recourir dautres investigations. En cas daplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelle, il estrare que le mcanisme aplasique de la pancytopnie ncessitedautres investigations que ltude cytologique et surtout histo-logique de la moelle osseuse. Limputabilit du mdicamentayant jou le rle de facteur dclenchant ne peut reposer quesur linterrogatoire. Lidentification puis lviction des princi-paux mdicaments ayant pu tre incrimins ont rendu ce typedaccident beaucoup plus rare quauparavant, la trs grandemajorit des aplasies mdullaires maintenant observes, endehors des aplasies post-chimiothrapiques, tant considrescomme idiopathiques, cest--dire rpondant un mcanismeauto-immun sans facteur dclenchant reconnu.

VOLUTION

Agranulocytose aigu mdicamenteuseLe mdicament responsable doit tre immdiatement arrt.

Cet arrt doit tre dfinitif sous peine de rechute la moindrereprise, aussi tardive et minime soit-elle.

larrt du mdicament en cause, lascension du chiffre des PNau del de 500/mm3, limite suffisante pour contrler une infectionbactrienne avec laide de lantibiothrapie approprie, se pro-duit dordinaire en un dlai de 8 10 jours et la normalisationest ensuite rapide, parfois prcde par une polynuclose neutro-phile transitoire dite de rebond avec petite raction mylmiqueet par une monocytose. Lintrt de recourir au facteur de croissancegranulocytaire G-CSF pour rduire la priode dagranulocytoseest controvers. Le malade devra se voir remettre un certificatrelatant laccident intervenu et proscrivant dfinitivement le mdi-cament responsable, produire devant tout nouveau prescripteur.

RQ

143

L A R E V U E D U P R A T I C I E N / 2 0 0 5 : 5 5 673

histologique de la moelle osseuse confirme que celle-ci est trshypocellulaire voire dsertique. Les espaces mdullaires sont occu-ps par des adipocytes. Il peut tre constat un dme ou deshmorragies. Il nest observ ni mylofibrose (notion ne pouvanttre apporte par le mylogramme) ni lots de cellules anormales.

3-Autres investigations

Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, les moyensdisponibles pour confirmer in vitro la responsabilit du mdica-ment incriminer dans ce type daccident immuno-allergiquerestent trs limits. Les techniques de recherche danticorpssriques antigranulocytaires en prsence du mdicament jugresponsable manquent beaucoup de sensibilit et de spcifici-t. Les techniques reposant sur les cultures de prcurseurs gra-nulocytaires ne sont gure disponibles en pratique courante.Lidentification du mdicament responsable repose en fait surlinterrogatoire du malade et de son entourage, apportant lesarguments de chronologie des prises mdicamenteuses. cetinterrogatoire doit tre trs pouss, compte tenu de la multipli-cit des produits que consomment souvent ces patients et deleur propension lautomdication. Les critres dimputabilitsont tablis par les centres de pharmacovigilance auxquels ces

Psychotropes chlorpromazine, mthylpromazine, promazine, chlomipramine, diazpam, imipramine, mprobamate, thioridiazine

Antibactriens pnicilline, rifampicine, sulfamides, cphalosporines,

Antiviraux zidovudine

Antithyrodiens carbimazole, mthylthiouracile, propylthiouracile

Antimalariques quinine, hydrochloroquine

Hypoglycmiants chlorpropamide, tolbutamide

Anticonvulsivants phnytone, primidone, carbamazpine

Diurtiques actazolamide, chlorothiazide, spironolactone

Anti-inflammatoires oxyphenbutazone, colchicine, sels dor, fnoprofne, phnylbutazone, amidopyrine, noramidopyrine, indomtacine

Anti-ulcreux cimtidine, ranitidine

Antiparasitaires pyrimthamine, lvamisole

Cardiovasculaires ajmaline, captopril, propranolol, disopyramide, hydralazine

Divers pindione, ticlopidine, allopurinol, D-pnicillamine, isoniazide

Mdicaments pouvant induire une agranulocytose aigu (liste non exhaustive)

Tableau 1



La mortalit par choc septique avant la correction de lagranulo-cytose reste malheureusement trop leve pour une affection bni-gne, de lordre de 5 %, due au caractre trop tardif du diagnostic et(ou) de la mise en uvre de lantibiothrapie approprie.

Agranulocytose dans le cadre duneaplasie mdullaire post-chimiothrapique

La dure de laplasie et, partant, de lagranulocytose est trsvariable, de quelques jours plusieurs semaines, dpendantessentiellement, comme sa profondeur, de lintensit de la chi-miothrapie dlivre.

Le G-CSF, de faon gnrale, peut hter dans certains cas larestauration de la ligne granulocytaire mais influence relative-ment peu le risque infectieux. Il savre surtout intressantpour aider respecter la dose-intensit dune chimiothrapiede tumeur solide ou de lymphome.

Le support en cellules-souches hmatopotiques, mdullairesou sanguines, destin faire franchir sans trop de dommage unconditionnement lourd de greffe allo- ou autogreffe) ne seraquvoqu ici.

Agranulocytose dans le cadre dune aplasiemdullaire mdicamenteuse accidentelle

Une restauration hmatopotique spontane ne se voit pas.Elle ne peut se produire que sous leffet dune allogreffe de cel-lules-souches hmatopotiques ou dun traitement immuno-suppresseur (srum antilymphocytaire ciclosporine).Lintrt du G-CSF en adjonction du traitement immunosup-presseur est controvers.

CONDUITE TENIR DEVANT UNE AGRANULOCYTOSEMDICAMENTEUSE FBRILE

Rappelons que la fivre est rvlatrice dune agranulocytoseaigu mdicamenteuse immuno-allergique. Chez un maladeprsentant une agranulocytose dans le cadre dune aplasiemdullaire mdicamenteuse post-chimiothrapique ou acci-dentelle, une surveillance attentive et rapproche de la courbethermique est indispensable.

Une hyperthermie suprieure 38,5 C ou suprieure 38 Cplusieurs heures conscutives chez un malade agranulocytairedoit tre considre comme dorigine infectieuse et constitueune urgence thrapeutique imposant une hospitalisationimmdiate en chambre isole ainsi que la mise en uvre detoutes les mesures dasepsie appropries.

Le problme infectieux immdiat est bactrien, domin parle risque de choc septique en cas de dveloppement dune bac-trimie bacille Gram ngatif (BGN), Pseudomonas ruginosatant particulirement redoutable. En cas dagranulocytose aigumdicamenteuse ou daplasie mdullaire post-chimiothrapiquede type tumeur solide ou lymphome, la restauration dun chiffrede PN suprieur 500/mm3 excde rarement une dizaine dejours, et le risque de survenue dans un deuxime temps dunemycose invasive (candidose, aspergillose) est quasi inexistant. Il

en est de mme en cas dautogreffe de cellules-souches hma-topotiques priphriques. Dans les aplasies mdullaires faisantsuite une chimiothrapie intensive de type leucmie aigu oudans les aplasies mdullaires mdicamenteuses accidentellestrs svres, la rparation de lagranulocytose peut demanderplusieurs semaines, et le risque infectieux bactrien se doubleraalors dun risque de mycose invasive.

Les problmes infectieux trs spcifiques prsents par lesmalades ayant fait lobjet dune allogreffe de cellules-soucheshmatopotiques font intervenir bien dautres facteurs que la-granulocytose conscutive au conditionnement, et ne seront pasdvelopps ici (voir la Q 81 du programme de lexamen classantnational (ECN) : Fivre aigu chez un malade immunodprim).

Conduite tenir devant une agranulocytosemdicamenteuse fbrile de courte dure

Il sagit des malades chez lesquels la restauration dun chiffrede PN > 500/mm3 ne devrait pas excder une dizaine de jours.Ds quont t ralises 2 ou 3 hmocultures une demi-heuredintervalle, ventuellement associes dautres prlvementsbactriologiques orients par la clinique, et sans en attendrevidemment les rsultats, une antibiothrapie empirique parvoie veineuse doit tre instaure. Cette procdure, indispensable,rend compte du fait que plus de 50 % des pisodes fbrilesinauguraux chez les malades ayant une agranulocytose mdica-menteuse resteront non documents.

Mme si lincidence des bactrimies cocci Gram positif (CG+)[staphylocoques coagulase ngative, staphylocoques aureus,streptocoques] a trs nettement augment chez les malades enaplasie post-chimiothrapique, du fait notamment de la gn-ralisation du recours aux voies dabord veineuses centrales,


Hospitalisation immdiate ds la constatation de lhyperthermie

Ralisation de 2 3 hmocultures 1/2 heure dintervalle

Bi-antibiothrapie empirique par voie veineuse associant -lactamine active vis--vis du Pseudomonas (uridopnicilline,cphalosporine de 3e-4e gnration, carbapnem) et aminoside

Recours possible une fluoroquinolone en cas de contre-indicationaux aminosides

Si lapyrexie nest pas obtenue en 48-72 heures, adjonction dunglycopeptide et prise en compte de la positivit ventuelle dunehmoculture

Lvolution et la prise en charge ultrieures dpendront de la durede la phase dagranulocytose (infrieure ou suprieure 10 jours)

Prise en charge initiale et durant les premiers jours dun maladeprsentant une agranulocytosemdicamenteuse fbrile

Tableau 2



lantibiothrapie de premire ligne doit continuer cibler enpriorit les germes les plus dangereux, cest--dire les BGN(Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas).

Lassociation dune -lactamine de type uridopnicilline(pipracilline-tazobactam) ou dune cphalosporine active sur lePseudomonas (ceftazidime) ou encore dun carbapnem et dunaminoside reste la plus recommande (voir aussi les items Q 104et Q 173 du programme de lECN : Septicmie et prescription etsurveillance des antibiotiques). En cas daltration de la fonctionrnale, une fluoroquinolone peut tre substitue laminoside. Ilest souhaitable quun glycopeptide de type vancomycine soitajout au terme de 48-72 heures de bi-antibiothrapie si la fiv-re persiste afin de couvrir les CG+, certains staphylocoquesdors mti-R et certains streptocoques pouvant se rendreresponsables dinfections fulminantes.

En labsence dobtention rapide de lapyrexie, la positivitventuelle de lune des hmocultures ralises avant linstitu-tion de lantibiothrapie pourra orienter une modification dutraitement, par exemple une substitution de -lactamine.

La conjonction de la sortie dagranulocytose (PN > 500/mm3)et dune apyrexie stable permet larrt de lantibiothrapie.

La prise en charge initiale dun malade ayant une agranulocy-tose mdicamenteuse fbrile est rsume dans le tableau 2.

Conduite tenir devant une agranulocytosemdicamenteuse fbrile de longue dure

Chez ces patients faisant gnralement lobjet de chimio-thrapies trs intensives, un risque infectieux fongique va doncvenir se surajouter au risque bactrien. Une mesure prophylac-tique dune trs grande importance consistera en leur hber-gement en chambre ventile par un air strile (pression positiveou flux luminaire) ds linstallation des cytopnies afin de mini-miser le risque daspergillose invasive ultrieure.

Lantibiothrapie antibactrienne initiale ne sera pas diffren-te de celle qui vient dtre dcrite prcdemment. Une particu-lire attention devra tre apporte la prvention dune candi-dose systmique : traitement local dune candidose bucco-pha-rynge, retrait dun cathter central colonis, recours laciclovirafin de contrler une mucite lie une ractivation herptique.

La situation la plus couramment rencontre est celle de lapersistance dune hyperthermie non documente malgr uneescalade de lantibiothrapie antibactrienne. Lattitude gn-ralement adopte consiste alors ajouter, toujours de faonempirique, un antifongique par voie gnrale. Cette attitudesera peut-tre reconsidrer dans un avenir plus ou moins pro-che du fait des avances prvisibles des nouvelles mthodesdiagnostiques des mycoses invasives (antignmie, PCR).

Le traitement dune candidose systmique avre pourrafaire appel au fluconazole en cas didentification dun Candidaalbicans, dordinaire sensible cet antifongique. Les autresvarits de Candida ncessitent dordinaire vise curativelamphotricine B ou la caspofungine. Le traitement duneaspergillose invasive constitue a bnfici ces toutes dernires

annes de lavnement de lamphotricine B liposomale et dudveloppement du voriconazole et de la caspofungine. Il nendemeure pas moins que laspergillose invasive reste une causeimportante de mortalit chez les malades amens prsenterune agranulocytose de longue dure.

Une agranulocytose aigu mdicamenteuse rpond unmcanisme immuno-allergique et constitue un accidentbrutal, qui est devenu trs rare depuis lviction desprincipaux produits responsables. Seule la lignegranulocytaire est touche. Lvolution est rapidementrsolutive larrt du produit responsable.

La trs grande majorit des agranulocytosesmdicamenteuses sintgrent dans le cadre dune aplasiemdullaire o les trois lignes mylodes sont intresses.Lon distingue les aplasies mdullaires attendues ouprvisibles, faisant suite une chimiothrapie antimitotique,de trs loin les plus frquentes, et les rares aplasiesmdullaires mdicamenteuses accidentelles. Les premiressont rsolutives dans des dlais trs variables. Les secondesne manifestent aucune tendance la rgression spontane.

Indpendamment de son tiologie, une agranulocytosemdicamenteuse fait courir au malade un risque infectieuxmajeur.

Chez un malade agranulocytaire, lapparition dunehyperthermie doit tre considre comme le signeinaugural dune infection bactrienne potentiellement trssvre et impose une hospitalisation durgence.

Labsence de foyer infectieux local cette phase initiale est habituelle. La profondeur du dficit en polynuclairesneutrophiles peut favoriser des lsions ulcro-ncrotiquesdes muqueuses.

Les prlvements bactriologiques (hmocultures) nedoivent pas retarder la mise en route trs rapide duneantibiothrapie antibactrienne probabiliste par voieveineuse ciblant dabord les bacilles Gram ngatif (risquede choc septique) et associant en premire intention une -lactamine active contre le Pseudomonas et un aminoside.En cas daplasie mdullaire post-chimiothrapique de longuedure ou daplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelletrs svre, le risque infectieux bactrien se doublera dunrisque de mycose invasive : candidose et aspergillose.

POINTS FORTS retenir

RQ

143

Le livre de linterne en hmatologie Varet BParis : Mdecine-Sciences,Flammarion, 1997

Hmatologie Leporrier MParis : Inter-Med, Doin 1999

Agranulocytoses iatrogniquesSebahoun G(Rev Prat 1999 ; 49 : 1355-9)

Pour en savoir plus




MINI TEST DE LECTURE

Une agranulocytose se dfinit lhmogrammecomme un chiffre de polynuclaires neutrophilesinfrieur 200/mm3.

Le dclenchement dune agranulocytose aigumdicamenteuse immuno-allergique implique la prise du mdicament responsable une posologie excessive.

Devant une agranulocytose aigu mdicamenteuseimmuno-allergique, laffirmation de la responsabilitdun mdicament est tablie sur les donnes delinterrogatoire du malade et de son entourage.

larrt du mdicament responsable dun pisodedagranulocytose aigu mdicamenteuse immuno-allergique, le temps ncessaire la restauration dun chiffre de polynuclairesneutrophiles normal est de lordre dun mois.

4

3

2

1

A / VRAI OU FAUX ?

En matire daplasie mdullaire mdicamenteuseconstitue, une pancytopnie est constante.

Lvolution dune aplasie mdullaire mdicamenteuseaccidentelle (non lie une chimiothrapieantimitotique) se fait spontanment vers larsolution larrt du mdicament responsable.

Lapparition dune hyperthermie chez un maladeayant une agranulocytose mdicamenteuse estsynonyme dinfection bactrienne.

Chez un malade agranulocytaire fbrile, la composition de lantibiothrapie de premireintention se fonde sur les rsultats des hmocultures.

4

3

2

1

B / VRAI OU FAUX ?

Indiquez les propositions exactes concernant une infection inaugurale bacille Gram ngatif (BGN)chez un malade prsentant une agranulocytose mdicamenteuse :

Des ulcrations de la muqueuse digestive constituent dordinaire la porte dentre de la bactrimie.

Lagranulocytose rend compte de labsence habituelle de foyer infectieux local.

Lhospitalisation doit tre envisage si la fivre persiste plus de 24 heures sous antipyrtiques.

Le risque est celui de survenue dun choc septique.

Parmi les divers BGN, Escherichia coli est le plusredoutable en pareil cas.

5

4

3

2

1

C / QCM

Rponses : A : V, F, V, F / B : V, F, V, F / C : 1, 2, 4

MINI TEST DE LECTUREde la QUESTION 13 p. 661

Cest seulement en avril 1996 que la premire disposition dordre lgal dfinissant les rseaux de soins a t prise par le gouvernement franais.Avant la loi de financement de la scurit socialevote par le Parlement en dcembre 1999, les rseaux de soins ne disposaient daucun mode de financement spcifique. Au sein dune organisation de type rseaux, lvaluation de la qualit des soins est intgre au fonctionnement du rseau et lactivit des soignants.Aux tats-Unis dAmrique, les diffrents systmes de prise en charge du cot des soins sont fonds sur un systme assuranciel abond principalementpar des cotisations ou par limpt.En France, le financement de la scurit sociale est fond sur un principe de solidarit entre citoyens.Cependant, depuis la fin des annes 1980, le financementde la scurit sociale est galement fiscalis. Les quatre piliers de la mdecine librale dont la formulation remonte la rdaction en 1927 de la Charte de la mdecine librale sont : lentente directe pour la rmunration de lacteentre le mdecin et le malade, la libert thrapeutique,le libre choix du mdecin par le malade (et rciproquement) et le secret professionnel. La libert dinstallation ny figure pas.

6

5

4

3

2

1

VRAI OU FAUX ?

Rp

onse

s : V

, V, V

, V, V

, V.

Le champ visuel se mesure en diximes.Le dveloppement visuel se termine vers 2 ans.Un strabisme peut entraner une amblyopie.En cas damblyopie de lil droit, locclusion de lilgauche est mal supporte.

4

3

2

1

A / VRAI OU FAUX ?

Toutes les amblyopies peuvent tre traites par de la rducation.Une leucocorie traduit toujours une anomalie organique.Les mouvements de poursuite oculaire apparaissentvers 3 mois.Une acuit visuelle de 7/10 des 2 yeux 4 ans est normale. 4

3

2

1

B / VRAI OU FAUX ?

Quels signes servent au dpistage des troubles visuelschez un enfant de 12 mois ?

Occlusion alterne. Reflets cornens.Mesure de lacuit visuelle.Signe de la toupie. Vision des couleurs.5

4

3

21

C / QCM

Rp

onse

s : A

: F,

F, V

, V /

B :

F, V

, V, V

/ C

: 1,

2, 4

.

MINI TEST DE LECTUREde la QUESTION 33 p. 667



PARTIE I / MODULE 10CANCROLOGIE

ONCOHMATOLOGIE

Q 144

Cancer de lenfantParticularits pidmiologiques, diagnostiques et thrapeutiques

Dr Christophe Bergeron et Pr Thierry PhilipDpartement de pdiatrie, Centre Lon-Brard, 69373 Lyon Cedex 08

[email protected]

iOBJECTIFSi

Expliquer les particularits pidmiologiques,diagnostiques et thrapeutiquesdes principaux cancers de lenfant.

POINTS FORTS

> Les cancers de lenfant sont rares(1 800 2 000 nouveaux cas par an en France).

> Il sagit toujours de tumeurs de haut grade de malignit croissance rapide. Cette particularit explique :que lenfant soit souvent dans un tat gnral relativementbon, ce qui est trompeur au diagnostic ; que le diagnosticdoit tre fait dans une situation de semi-urgence,car la tumeur peut mettre en jeu le pronostic fonctionnelou vital court terme ; que la chimiothrapie ait prisune grande place dans larsenal thrapeutique.

> La gurison est obtenue 3 fois sur 4 dans le cas dune tumeursolide, et 2 fois sur 3 dans les cas de leucmies.

> Les thrapeutiques doivent tre adaptes pour guriravec le minimum de squelles (intrt dune chimiothrapiepremire pour faciliter la chirurgie dexrse complteou diminuer la dose de radiothrapie).

comprendre

La moiti des enfants atteints dun cancer le sont avant lge de 5 ans. ct des leucmies et des lymphomes, la majorit destumeurs de lenfant sont dites embryonnaires, car elles repro-duisent larchitecture dun organe un stade prcoce de sonembryogense (neuroblastome, nphroblastome, mdullo-blastome, hpatoblastome, rtinoblastome).

Sur le plan tiologique, aucun facteur denvironnement nicomportemental na t dcouvert, et ce sont les anomaliesgniques qui sont au premier plan dans la gense des cancersde lenfant, mme si certains virus peuvent jouer un rle decofacteur (virus dEbstein-Barr dans certains lymphomes deBurkitt, maladies de Hodgkin, et dans lpithlioma indiff-renci du naso-pharynx). Un modle de cancrogense par 2 mutations successives sur les 2 allles dun mme gne

Leucmie 30 %

Tumeurs crbrales

20 %

Lymphomes 10 %

Neuroblastomes 9 %

Sarcomes des tissus mous 7 %

Nphroblastomes 7 %

Tumeurs osseuses 5 %

Tumeurs germinales 4 %

Rtinoblastomes 3 %

Tumeurs du foie 1 % Autres

Frquence des diffrents cancers de lenfant.Figure 1

EXPLIQUER LES PARTICULARITSDES PRINCIPAUX CAS DE LENFANT

PIDMIOLOGIQUESLa pathologie maligne de lenfant avant 15 ans reprsente 1 %

de lensemble des cancers, correspondant 110 130 nouveaux caspour un 1 million denfants de moins de 15 ans par an. Trente pourcent de ces cancers correspondent des leucmies, et 70 % destumeurs solides de grande varit anatomopathologique (fig. 1).

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localises sur la bande 13q14 qui correspond un gne sup-presseur de tumeur (le gne Rb) a t mis en vidence dans lertinoblastome hrditaire. La premire mutation est transmisepar un des 2 parents et la 2e mutation est acquise. Certainesmalformations congnitales sassocient avec des cancers sp-cifiques de lenfant. Enfin, dans moins de 1 % des cas, le cancerde lenfant sintgre dans le cas dun syndrome de Li Fraumenio interviennent des anomalies gniques de prdispositionau cancer augmentant ainsi leur risque de survenue.

DIAGNOSTIQUESLes cancers de lenfant ont une croissance extrmement

rapide (quelques semaines voire quelques jours), lui laissant untat gnral habituellement bien conserv, mais entranant unrisque vital ou fonctionnel court terme en fonction de la locali-sation de la tumeur. Le cancer peut se rvler : L par des signes directs comme une tumeur bombant ou faisant

saillie nimporte quel endroit du corps, une excroissance aupourtour dune cavit naturelle, ou une masse abdominaledcouverte par les parents lors dune toilette ou lors dun examen mdical systmatique, ou un gros ventre dcrit par lamaman ;

L par des signes indirects, variables en fonction du site, correspon-dant une symptomatologie soit inquitante demble(cphales matinales et vomissements, atteinte dun nerfcrnien, paraparsie ou paraplgie, dysurie, hmaturie,orthopne, purpuras) ou dallure banale qui pourra garervers dautres causes (douleurs abdominales ou articulaires,boiterie, constipation opinitre, prolapsus, otites chroniquesou otorrhes, pertes vulvaires, adnopathie, asthnie,angine). Le fait que cette symptomatologie saggrave mal-gr un traitement doit alerter le mdecin.

La dmarche diagnostique saide de limagerie pour faire undiagnostic topographique prcis de la tumeur et de ses rap-ports avec les tissus de voisinage et rechercher dventuellesmtastases.

En fonction des sites et des hypothses diagnostiques, lesclichs standard, lchographie, lexamen tomodensitom-trique (TDM), limagerie par rsonance magntique (IRM) etles examens isotopiques sont diversement associs. part lanumration formule sanguine (NFS) qui peut faire voquerune leucmie (bi- ou pancytopnie avec ou sans blastose), lesmarqueurs tumoraux sanguins en cancrologie pdiatriquese rsument l-ftoprotine (AFP) [hpatoblastomes,tumeurs germinales], les sous-units de lhormone chorio-nique gonadotrophique (-HCG) [tumeurs germinales], oulinhibine qui ont une valeur diagnostique pathognomonique.Dans les urines, les seuls marqueurs sont les catcholaminesqui orientent vers le neuroblastome.

La certitude diagnostique repose sur lexamen cyto-histo-anatomopathologique dune biopsie tumorale ou dun mylo-gramme. Il permet aussi la recherche daberrations gniquesassocies qui peuvent tre pronostiques et donc avoir uneinfluence sur la thrapeutique.

THRAPEUTIQUES

La croissance extrmement rapide des tumeurs de lenfantexplique lefficacit de la chimiothrapie puisque celle-ci agitsur les cellules en division, par voie systmique sur la tumeurprimitive et sur les mtastases, quelles soient cliniques ouinfracliniques.

La chimiothrapie est propose souvent en premire lignethrapeutique (no-adjuvante), cest--dire avant le geste chi-rurgical. Le but est de faire diminuer le volume de la tumeurprimitive et de faciliter ainsi le geste local, et dagir prcoce-ment sur les mtastases. Cela permet aussi dvaluer son effi-cacit sur la tumeur primitive par lanalyse anatomopatholo-gique de la pice opratoire (rponse anatomopathologique la chimiothrapie).

Aprs le geste local, la chimiothrapie est dite adjuvante, eta comme rle essentiel dradiquer les foyers micromtasta-tiques infracliniques. Sa dure est plus ou moins longue enfonction des cancers et des critres de gravit. Les paramtrespharmacocintiques et pharmacodynamiques des mdica-ments anticancreux sont extrmement variables chez len-fant. La toxicit est plus importante chez le trs jeune enfant,en particulier la toxicit cardiaque des anthracyclines qui esttrs leve dans la premire anne de vie. Cette trs grandechimiosensibilit des tumeurs de lenfant a repositionn dansla stratgie thrapeutique la place de la chirurgie et de laradiothrapie.

La chirurgie dexrse premire est le plus souvent contre-indique chez lenfant ; elle doit se faire en concertation avecloncologue pdiatre et le radiologue qui savent, en fonctiondes hypothses diagnostiques, prciser la place et la nature dugeste local par rapport la chimiothrapie (biopsie, chirurgiedexrse).

Malgr la chimiothrapie, la chirurgie reste indispensable etessentielle pour la plupart des tumeurs, et lexrse carcinolo-gique microscopiquement complte reste la rgle. La radio-thrapie, cause des risques de squelles sur la croissance etneuro-endocrinologiques, a bnfici de stratgies de dsesca-lade des doses et des volumes, et reste encore indispensabledans certaines affections en fonction de la gravit.

Dans le cadre global de la stratgie thrapeutique, la priseen charge de la douleur chez lenfant doit tre immdiate etimpose dabord une valuation qui est, avant lge de 7-8 ans,une htro-valuation avec une smiologie particulire(enfant trop sage, apathique, perte dexpressivit du visage,perte du jeu et de lintrt pour lentourage, positions antal-giques). Enfin, la surveillance aprs traitement recherche lefficacit (absence de rcidive) et la toxicit des traitements.La particularit chez lenfant est le dpistage long terme deces complications qui peuvent tre soit des complicationsendocriniennes (irradiation, alkylants), cardiaques (anthracy-cline, radiothrapie), rnales (sels de platine), auditives (selsde platine), intellectuelles ou neuropsychologiques (irradiationencphalique), soit des cancers secondaires (radiothrapie,anthracycline, VP16).

CANCROLOGIEONCOHMATOLOGIE

Cancer de lenfant



LEUCMIES AIGUS (LA)

Elles reprsentent 30 % de tous les cancers de lenfant. Asthnie,pleur, purpura, douleurs, infections, adnopathies diversementassocies rsument la smiologie des leucmies de lenfant. LaNFS, le mylogramme permettent de faire le diagnostic. La cyto-gntique et la biologie molculaire viennent complter ce dernier,rvler des facteurs pronostiques et proposer un marqueurpour valuer la maladie rsiduelle.

LEUCMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES Particularits pidmiologiques : elles correspondent 80 %des LA de lenfant. Le pic de frquence se situe entre 2 et 5 ans.Il existe une prdominance masculine. Particularits thrapeutiques : 80 % des enfants peuvent treguris par chimiothrapie exclusive (associant des corticodes,des alkylants, des anthracyclines, du mthotrexate, de laspara-ginase, de la cytarabine et de la mercaptopurine) dans le cadrede protocoles comportant une phase dinduction, une consolida-tion, une rintensification la 20e semaine, puis un traitementdentretien pour une dure totale de 18 24 mois. La prsencede critres de gravit (en particulier cytogntiques) impose deconsolider avec une allogreffe de moelle osseuse. Les facteursde mauvais pronostic sont lis :L au patient (ge < 1 an ou > 10 ans, de sexe masculin) ; L la maladie elle-mme, en particulier le taux trs lev des glo-

bules blancs lors du diagnostic, et (ou) la prsence dune anomaliecytogntique comme une translocation t(11;22) ou t(4;11) ;

L la mauvaise rponse au traitement comme la persistancedune blastose sanguine suprieure 1 000/mm3 aprs unesemaine de corticodes, labsence de rmission mdullaire 3 semaines ou limportance de la maladie rsiduelle en biologiemolculaire 6 semaines.

LEUCMIES AIGUS MYLOBLASTIQUES (LAM) Particularits pidmiologiques : elles correspondent 20 % desleucmies aigus de lenfant. On les retrouve tout ge. Il existe desfacteurs prdisposants, comme certaines anomalies chromosomiquesconstitutionnelles (la trisomie 21, le syndrome de Turner ou deKlinefelter), mais galement les aplasies mdullaires ou les cytopniesisoles de type syndrome de Fanconi, syndrome de Blakfand-Diamond,ou dautres syndromes mylodysplasiques. Il faut y penser devantune paraparsie qui sinstalle (sarcome granulocytaire). Particularits thrapeutiques : la diffrence du traitement de laleucmie lymphoblastique, la chimiothrapie nest pas de typesquentiel, mais avec des cures courtes intensives de chimiothrapieassociant diversement cytarabine-anthracyclines-toposide-asparaginase. Contrairement ladulte, elles sont plus difficiles traiter avec un taux de gurison de 60 %, et seule lallogreffe demoelle osseuse permet une survie proche de 80 %. Les leucmiesaigus myloblastiques secondaires des chimiothrapies (to-poside, doxorubicine, associes certaines affections comme lamaladie de Hodgkin ou lostosarcome) ont aussi un pronosticplus grave.

TUMEURS CRBRALES

Particularits pidmiologiques : tumeurs solides les plus fr-quentes correspondant 450 nouvelles tumeurs par an enFrance, 50 % dentre elles sont sous-tentorielles, principalementdes mdulloblastomes, des gliomes du tronc crbral et desastrocytomes. Les autres 50 % sont des tumeurs sus-tentorielles(astrocytomes, glioblastomes, gliomes des voies optiques, cranio-pharyngiomes, pendymomes). Toutes ne sont pas malignes,mais elles ont une approche thrapeutique similaire. Particularits diagnostiques : comme chez ladulte, le diagnosticrepose sur les 2 signes majeurs dhypertension intracrnienne :cphales et vomissements, qui sont parfois plus difficiles reconnatre chez lenfant. Chez le petit, les cphales doiventtre voques devant une symptomatologie douloureuse de type gate control (lenfant se frotte la tte, se tire les cheveux) ; lesvomissements peuvent prter confusion (gastro-entrite), maisils sont classiquement matinaux, positionnels et faciles (en jet) ;enfin, il faut y penser devant laugmentation du primtre crnien.Le diagnostic doit tre voqu demble devant une symptomato-logie neurologique spcifique (dficit neurologique). Le syndromecrbelleux statique ou cintique est difficile mettre en vi-dence chez un nourrisson, et une diplopie dapparition brutalene doit pas garer vers un diagnostic de strabisme idiopathique.Enfin, il faut devant une cachexie penser une tumeur diencphalique-hypothalamique (syndrome de Russel) et devant des taches cafau lait voquer une neurofibromatose de type I qui sassocie des gliomes. Le diagnostic voqu, il faut prescrire une imageriequi na pas de particularit par rapport limagerie faite chez ladulte (IRM).Particularits thrapeutiques : le traitement nest pas trs diffrentde ce qui est propos chez ladulte (chirurgie premire avec ousans drivation du liquide cphalorachidien, LCR) suivie dunecombinaison chimiothrapie-radiothrapie locorgionale. Chezlenfant de moins de 5 ans, lirradiation au niveau crnien estextrmement dltre pour lavenir intellectuel et neuropsycho-logique. Beaucoup de protocoles de chimiothrapies squentielleschez des enfants petits sont actuellement en cours, avec desrsultats intressants permettant dviter ou de retarder cetteradiothrapie.

LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS (LMNH)

Particularits pidmiologiques : les lymphomes malins nonhodgkiniens de lenfant reprsentent 10 % des cancers de lenfantet sont rares avant 5 ans. Contrairement ladulte, ils sont tousde haut grade de malignit, correspondant des prolifrationsclonales des prcurseurs des lymphocytes ; 60 % sont de type B,le plus souvent de type Burkitt, parfois de type B grandes cellules ;30 % sont de type lymphoblastique (T pour 80 % dentre eux etpr-B pour les 20 % restants) ; 10 % sont dits anaplasiques grandes cellules.



Particularits diagnostiques : les lymphomes non hodgkiniensde lenfant ont un index de prolifration extrmement important,expliquant lapparition rapide des symptmes : tumeur abdominaleavec ascite, invagination intestinale aigu qui doit chez lenfantde plus de 3 ans faire voquer en premier lieu le lymphome deBurkitt ; toux sche ou orthopne qui doit faire pratiquer une radio-graphie pulmonaire la recherche dun LMNH lymphoblastiqueT point de dpart thymique ; des adnopathies cervicales, unevoie nasonne par hypertrophie du cavum, une grosse amygdaleisole trs dforme non douloureuse qui, chez un enfant deplus de 3 ans, doivent faire voquer un LMNH. Le diagnosticrepose sur une ponction-biopsie (ganglion, panchement pleural,ascite, ou masse abdominale) permettant de faire le diagnosticmorphologique, ltude immunologique (marqueurs membra-naires ou intracellulaires), ltude cytogntique avec les trans-locations t(8;14), t(8;22) et t(2;8) pour le lymphome de Burkitt ;t(2;5) pour le lymphome anaplasique grandes cellules. Le bilandextension permet de classer les LMNH selon la classificationdu Saint Jude en 4 stades (tableau).

Le bilan diagnostique doit tre fait en urgence pour commencerle traitement immdiatement, car le pronostic vital ou fonctionnelpeut tre mis en jeu rapidement. Particularits thrapeutiques : le traitement doit tre mis enroute immdiatement (dans les 24 heures qui suivent ladmission)aprs le diagnostic et aprs avoir valu ltat mtabolique. Cetraitement sera une chimiothrapie exclusive adapte au type


Cancer de lenfant

Stade 1 Atteinte extraganglionnaire isoleou atteinte dune seule chane ganglionnaire lexclusion du mdiastin, de labdomenet de lespace pidural

Stade 2 Atteinte extraganglionnaire unique associe une atteinte ganglionnaire rgionale Deux ou plus de deux chanes ganglionnaires atteintes dun mme ct du diaphragme Deux atteintes extraganglionnaires, avec ou sansatteinte ganglionnaire rgionale, dun mme ct du diaphragme Tumeur gastro-intestinale primitive, gnralement dans la rgion ilo-ccale avec ou sans atteinte ganglionnaire msentrique( lexclusion dautres atteintes ganglionnaires)

Stade 3 Localisations de part et dautre du diaphragmeToutes les atteintes intrathoraciques(mdiastin, plvre, thymus) Toutes les atteintes abdominales tendues Toutes les atteintes pidurales ou paraspinales

Stade 4 Atteinte du SNC ou envahissement mdullaire initial,quelles que soient les autres localisations

Classification des lymphomesmalins non hodgkiniens de lenfant(St Jude)

Tableau

de LMNH, permettant de gurir 90 % des lymphomes de Burkittet 80 % des lymphomes lymphoblastiques et anaplasiques.Pour les lymphomes de type B, le traitement correspond unepolychimiothrapie en cures courtes intensives, dont la dure vade 2 9 mois selon le stade. Pour les lymphomes lymphoblas-tiques T et pr-B, la chimiothrapie est squentielle de type leucmie avec une dure de 18 mois 2 ans selon le stade. Pourles lymphomes anaplasiques, la chimiothrapie est galementen cures intensives et courtes avec un traitement de maintenance.Les atteintes neuromninges sont dans tous les cas de moinsbon pronostic avec un taux de gurison de 75 %.

LYMPHOME DE HODGKIN (LH)

Particularits pidmiologiques : il reprsente 2,5 % des tumeurspdiatriques correspondant 70 nouveaux cas de moins de 18 anspar an en France ; 80 % des cas pdiatriques ont plus de 7 ans.En dessous de 12 ans, il existe une prdominance de garons. Lasymptomatologie clinique est la mme que chez ladulte, et larpartition histologique montre une prdominance des LH sclro-nodulaires et cellularit mixte. Il y a 75 % de LH de stades I-II et25 % de stades III-IV selon la classification de Ann Arbor. Particularits thrapeutiques : les squelles de la radiothrapie(croissance, insuffisance respiratoire par petit thorax, insuffisancecardiaque), des alkylants (strilit) et des anthracyclines (insuffisance cardiaque) ont pouss les pdiatres dsescalader la thrapeutique. Le traitement reste une combinaison chimio-thrapie-radiothrapie avec une irradiation 20 Gy au lieu de 36 Gysur les aires ganglionnaires atteintes uniquement et en proposantmoins dalkylants et moins danthracyclines. Cette dsescaladecombine de la chimiothrapie et de la radiothrapie permet unesurvie de 88 % tous stades confondus (80 % pour les stades IV,90 % pour les stades III) avec lespoir de diminuer les complications long terme (2e cancer, strilit et insuffisance cardiaque).

NEUROBLASTOME

Particularits pidmiologiques : le neuroblastome est un can-cer qui se dveloppe aux dpens du systme nerveux sympa-thique, et reprsente 9 % des cancers de lenfant. Il touche dans98 % des cas des enfants de moins de 6 ans, et un tiers des cassont dcouverts avant lge de 1 an. Les neuroblastes ont lapossibilit de prendre spontanment une voie apoptotique(rgression spontane), ou une voie de diffrenciation formantalors un ganglioneurome (bnin) ou une voie de prolifrationplus ou moins agressive selon les anomalies gniques en cause(neuroblastome ou ganglioneuroblastome). Particularits diagnostiques : il sagit dans 60 % des cas dunetumeur abdominale rtropritonale, dans 30 % des cas dunetumeur mdiastinale postrieure, et dans les autres cas, dunetumeur cervicale ou pelvienne ; 50 % des neuroblastomes sontmtastatiques (os, moelle sanguine, foie, tissu sous-cutan) avecpour les enfants de plus de 1 an une smiologie douloureuse



osseuse entranant une boiterie. Les localisations paravertbra-les sont capables de provoquer une compression mdullaireavec son cortge de smiologie neurologique (paraparsie, pro-lapsus, constipation, dysurie) [fig. 2]. Le diagnostic est voqusur la clinique, le dosage des catcholamines urinaires (acidevanillylmandlique et acide homovanillique) et confirm par lana-tomopathologie. Il faut tudier lamplification ventuelle de lonco-gne MYCN (chromosome 2) qui, sil est amplifi, ncessite uneintensification thrapeutique. Le bilan dextension locorgionaleet mtastatique repose sur la scintigraphie liode123 (123I-MIBG(mta-iodo-benzylguanidine), et sur un bilan mdullaire osseux.Au dcours de ce bilan, 3 critres importants sont retenus pourla stratgie thrapeutique : lge infrieur 1 an ou non, le carac-tre localis ou dissmin du neuroblastome, et lexistence ounon dune amplification de loncogne MYCN. Particularits thrapeutiques : aprs une dcision pluridiscipli-naire, le traitement du neuroblastome repose sur une chirurgiepremire si celle-ci permet une exrse complte, sans mutilation.

Sil ny a pas damplification de MYCN, le traitement se rsume cette chirurgie avec 90 % de gurison.

En cas dinoprabilit, une chimiothrapie no-adjuvantepeut permettre une chirurgie secondaire avec le mme taux degurison.

Enfin, dans les neuroblastomes mtastatiques chez lesenfants de plus de 1 an, une chimiothrapie premire suiviedune chirurgie et dune intensification de chimiothrapie avecsauvetage par des cellules souches priphriques compltepar une irradiation locale permet de gurir 30 % des patients.Tous les neuroblastomes avec MYCN amplifi qui nont pas euune exrse complte (stade I) bnficient aussi dune strat-gie intensive quel que soit lge.

NPHROBLASTOME

Particularits pidmiologiques : le nphroblastome (tumeur deWilms) reprsente 7 % des cancers de lenfant (150 nouveaux caspar an en France) et correspond 90 % des cas des tumeurs durein de lenfant. Lge moyen de dcouverte du nphroblastomeest 3 ans. Il existe des malformations qui prdisposent aunphroblastome ( syndrome de Wiedemann et Beckwith , hmi-hypertrophie , aniridie , malformation gnito-urinaire ). Des anomalies des gnes WT1 en 11p13 et WT2 en11p15, des dltions du 1p, des pertes dallles en 16q et des mutations de P53 jouent peut-tre un rle dans la gense dunphroblastome, mais les mcanismes ne sont pas lucids. Particularits diagnostiques : cest, le plus souvent, la dcou-verte par les parents dune masse abdominale chez un enfant oupar le mdecin lors dun examen systmatique. Lhmaturie nese retrouve que dans 10 % des cas. Lchographie permet dta-blir le diagnostic de tumeur du rein. Particularits thrapeutiques : si lensemble de la smiologie clinique et radiologique va dans le sens dun nphroblastome(fig. 3), lattitude europenne est de commencer par une chimio-thrapie courte et peu intensive (vincristine-actinomycine D) sans

preuve histologique suivie dune nphro-urtrectomie largie.Ltude anatomopathologique permet de confirmer le diagnosticde nphroblastome, de dfinir son niveau de gravit histologique,et le stade local de la maladie. Stade I : tumeur intrarnale, avecexrse microscopiquement complte ; stade II : tumeur ayantdpass la capsule rnale, mais avec exrse microscopiquementcomplte ; stade III : tumeur ayant dpass la capsule rnale,mais avec un rsidu microscopique ou la prsence dun ganglionpositif. Le stade IV correspond lexistence de mtastases et lestade V latteinte bilatrale. La chimiothrapie postopratoiredpend du stade et du grade histologique du nphroblastome.Une irradiation 15 Gy est propose pour les stades III. Cettestratgie de chimiothrapie noadjuvante a permis de faire chu-ter le taux de rupture peropratoire de 30 5 % et augment lenombre de tumeurs de stade I, permettant un taux de survietotale des nphroblastomes de plus de 80 % tous stadesconfondus, avec un poids thrapeutique faible pour la grandemajorit des enfants (stade I).

TUMEURS DES PARTIES MOLLES

Particularits pidmiologiques : chez lenfant, le sarcome destissus mous reprsente 7 % des cancers, et 80 % des sarcomesdes tissus mous sont des rhabdomyosarcomes. Cest unetumeur qui se dveloppe aux dpens des cellules msenchyma-teuses primitives des tissus mous ; 70 % sont diagnostiqusdans la premire dcennie avec une moyenne dge de 4 5 anset 30 % aprs 10 ans. Particularits diagnostiques : la symptomatologie clinique varieen fonction de la localisation, en sachant que 30 % de ces rhab-domyosarcomes atteignent la rgion tte et cou au dpart, avecune masse isole pouvant entraner diffrents symptmescomme une voix nasonne, une pistaxis, une hypoacousie, uneotorrhe sanglante, une paralysie de nerf crnien ; 25 % touchentla sphre urognitale (vessie, prostate, atteinte paratesticulaire,

Neuroblastome thoracique en sablier comprimant lamoelle pinire.Figure 2



vagin, utrus) avec une symptomatologie soit de masse intra-scrotale non douloureuse, rtention durine (fig. 3) ou pseudo-polype vulvaire, pertes sanglantes ; 10 % ont une origine orbitaireentranant une exophtalmie et (ou) une ophtalmoplgie. Les autreslocalisations sont rvles par la dcouverte dune masse palpable.Deux formes anatomopathologiques sont dcrites : le rhabdo-myosarcome embryonnaire (de meilleur pronostic) et le rhabdo-myosarcome alvolaire, ce dernier prsentant une translocationt(2;13) ou t(1;13). Particularits thrapeutiques : le rhabdomyosarcome a la parti-cularit dtre chimio- et radiosensible. Le principe thrapeutiqueest de prescrire une chimiothrapie no-adjuvante de dcroissancetumorale afin de proposer un geste local qui dans la plupart descas est une chirurgie que lon souhaite non mutilante, plus oumoins complte par une radiothrapie (externe ou brachyth-rapie dans les localisations vaginales, vsicoprostatiques ou dusillon nasognien) et suivie de toute faon par une chimiothrapieadjuvante. Avec ce type de stratgie, 65 70 % des rhabdomyo-sarcomes peuvent tre guris.

TUMEURS OSSEUSES

Particularits pidmiologiques : elles correspondent 5 % descancers de lenfant, et se rsument 2 principales familles que sontles sarcomes ostognes qui se dveloppent aux dpens des cellulesmsenchymateuses de los ou les sarcomes dEwing qui se dve-loppent aux dpens des cellules neuro-ectodermiques de los. Lepic de survenue est entre 10 et 15 ans. Particularits diagnostiques : cest une douleur persistante quirvle le plus souvent le sarcome ostogne sassociant plus oumoins une tumfaction ; beaucoup plus rarement cest unefracture pathologique qui fait voquer le diagnostic. Neuf foissur dix, le sarcome ostogne est prs du genou (extrmitinfrieure du fmur et extrmit suprieure du tibia) ou loin ducoude (extrmit suprieure de lhumrus). Le diagnostic


Cancer de lenfant

POUR EN SAVOIR PLUS

Module 10, Cancrologie gnralecoordonn par Cabarrot E, Lagrange JL, ZuckerJM Paris : Masson, 155-85

SOR neuroblastomeBergeron CIn : Pdiatrie II - Standards Options RecommandationsMontrouge : John Libbey, 1999 ; 5-165

SOR mdulloblastomeDoz FIn : Pdiatrie II - Standards Options RecommandationsMontrouge : John Libbey, 1999 ; 171-219

Les lymphomes malins non hodgkiniens de lenfantBergeron C, Frappaz D, Philip T(Ann Pediatr [Paris] 1998 ; 45 : 246-55)

Actualits sur le rhabdomyosarcome chez lenfantBergeron C, Ranchre-Vince D, Brard-Marec P(Bull Cancer 2002 ; 89 : 108-12)

Apports des biothrapies anticancreuses dans le traitement des leucmies de lenfantRousseau R, Bollard C, Heslop H(Arch Pediatr 2002 ; 9 : 289-306)

Rhabdomyosarcome (RMS) vsico-prostatique (IRM, T2).Figure 3

repose sur une radio standard de los montrant des imagesradiologiques agressives comme chez ladulte. LIRM permet defaire une tude complte de los atteint, une scintigraphieosseuse tudie lensemble du squelette et un scanner thoraciquele poumon. Ce nest quaprs le bilan dextension complet que la biopsie osseuse est faite par le chirurgien qui pratiquera la chirurgie ultrieure.

Le sarcome dEwing atteint plutt les os plats et courts(iliaque, cte, omoplate) mais parfois les os longs. Il y a souvent unlarge envahissement des parties molles. Il ne sagit pas dunetumeur ostogne. Le bilan est identique avant la biopsie per-mettant dtablir le diagnostic. Il faut savoir quil existe une trans-location t(11;22) avec un transcrit de fusion EWS/FLi-1 spcifiquede cette tumeur dEwing que lon recherche dans la tumeur maisaussi dans le sang et dans la moelle hmatopotique. Particularits thrapeutiques : la stratgie actuelle du traite-ment des tumeurs osseuses repose sur une chimiothrapie no-adjuvante suivie dune exrse chirurgicale complte dumembre, conservatrice dans 90 % des cas, suivie dune chimio-thrapie adapte la rponse histologique. Dans le cas du sarcome dEwing une irradiation peut complter le geste chirurgical dans certains cas. La survie globale sans rcidive 5 ans est de 75 % tant pour le sarcome ostogne que pour le sarcome dEwing.



A / VRAI OU FAUX ?

Les cancers de lenfant sont exactement ceux que lon retrouvechez ladulte.

Les cancers de lenfant ont une croissance extrmement rapide.

Les cancers de lenfant ontclassiquement une trs grandechimiosensibilit.

3

2

1B / VRAI OU FAUX ?

Linvagination intestinale aigu chez lenfant de plus de 3 ans doit faire voquer en premier lieu un lymphome de Burkitt.

Le neuroblastome touche dans 98 % des cas des enfants de moins de 6 ans.

Ltude de loncogne MYCN en biologie molculaire est obligatoire au diagnostic.

Les rhabdomyosarcomes chez lenfant sont trs peu chimio-sensibles.

Les tumeurs osseuses de lenfantbnficient dune exrse chirurgicaledemble.

5

4

3

2

1

M I N I T E S T D E L E C T U R E

Rponses : A : F, V, V / B : V, V, V, F, F / C : 2, 3, 5.

POINTS FORTS

> Le cancer reste la 2e cause de mortalit chez lenfant de plus de 1 an.

> Le diagnostic et la prise en charge pluridisciplinaire prcoce permettent de gurir 3 enfants sur 4 porteursdune tumeur maligne, et 2 enfants sur 3 atteints dune leucmie.

> Le diagnostic est voqu sur une symptomatologie, parfois banale, rcente mais qui a tendance saggraverrapidement, et sur un examen clinique la recherche de signes associs ou dune masse palpable.

> Une chographie abdominale, une radiographie pulmonaire, une radiographie standard dun os, orientent le diagnostic.

> Un bilan cibl en fonction des hypothses diagnostiquesa pour but dobtenir les informations sur la tumeur, ses rapports avec les tissus voisins (oprabilit), son extension possible (mtastases).

> Un examen cyto-anatomopathologique confirme la nature de la tumeur et recherche les anomaliesgniques associes.

> La forte chimiosensibilit des cancers de lenfant explique que la chirurgie premire soit exceptionnelle, et quelle intervient dans un second temps aprs la fonte tumorale avec de meilleurs rsultats carcinologiques et fonctionnels.

retenir

C / QCM

Parmi les signes suivants, lesquels doi-vent faire voquer un neuroblastomechez un enfant de moins de 6 ans ?

Purpura.

Syndrome douloureux diffus,et boiterie.

Signes neurologiques de compressionmdullaire (paraparsie, prolapsus,constipation opinitre, dysurie).

La prsence dune tumeurintrapritonale.

Une lvation des catcholaminesurinaires.

5

4

3

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TUMEURS GERMINALES

Particularits pidmiologiques : 2/3 dentre elles sont bnigneset correspondent des tratomes bnins sacrs en priode no-natale, ou ovariens lors de la pubert. Les tumeurs malignes ger-minales correspondent 4 % des cancers de lenfant, et sontpour la plupart des tumeurs du sinus endodermique ou du sacvitellin scrtant l-FP (-ftoprotine). Les dysgerminomes(sminomes) ne correspondent qu 10 % des cas, et les chorio-carcinomes scrtant de la -HCG sont trs rares. Particularits diagnostiques : la symptomatologie dpend biensr de la localisation, troubles sphinctriens ou masse au niveaude la fesse pour les tratomes sacro-coccygiens, masse abdomi-nale ou douleur dans les atteintes ovariennes, gros testiculesnon douloureux, syndrome de Parinaud dans les atteintes pina-les, ou symptomatologie thoracique par une masse mdiastinaleantrieure ou mdiane. Particularits thrapeutiques : le traitement est peu diffrent decelui de ladulte, et correspond une combinaison chimiothrapie-chirurgie. La chirurgie premire est souvent possible en cas de tumeurtesticulaire ou ovarienne, avec les mmes principes chirurgicauxque pour ladulte (abord premier du cordon par voie haute pour unetumeur testiculaire ; salpingo-ovariectomie pour une tumeurovarienne). Dans les autres situations, la chimiothrapie no-adjuvante est suivie dune chirurgie sur le reliquat tumoral. Avecce type de stratgie, la gurison est possible dans 80 % des cas,tous siges et stades confondus. Le mdicament important est lecisplatine que lon associe selon les cas avec VP 16, blomycineou ifosfamide.



PARTIE I / MODULE 10CANCROLOGIE

ONCO-HMATOLOGIE

Q 138

Cancerpidmiologie, cancrogense,

dveloppement tumoral, classification

POINTS FORTS

> Les cancers reprsentent la 1re cause de dcs chez lhomme et la 2e cause de dcs chez la femme en France.

> Les plus frquents sont les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du clon et du rectum, et des voies arodigestives suprieures.

> Le tabagisme, lalcoolisme, lalimentation sont les autres causes principales de cancer en France.

> Les cellules cancreuses se divisent sans tre soumises aux contrles normaux de la division cellulaire et sont capables denvahir des tissus normalement rservs dautres cellules.

> La transformation cancreuse rsulte de lsions gntiques multiples sur des gnes rgulant la croissance et la diffrenciation cellulaire.

> La classification pronostique du cancer reprsente une tape indispensable de la prise en charge avant la mise en uvre du traitement. Elle repose sur le bilan dextension de la maladie, et les caractristiques cliniques et biologiques du patient.

comprendre

Pr Jean-Yves Blay1, Dr Isabelle Ray-Coquard2

1. Hpital douard-Herriot, 69003 Lyon, & Inserm U590 2. Centre Lon Brard, 69008 Lyon

[email protected]

2000, 108 100 chez la femme. Chez lhomme, les 5 localisationsde cancers estimes les plus frquentes sont : 1. la prostate (28 300), 2. le poumon (22 900), 3. le clon et le rectum (18300), 4. la tte et le cou (18 000), 5. la vessie (11 700). Chez lafemme, les 5 localisations de cancers estimes les plus frquentessont les cancers du sein (37 200), du clon et du rectum (16 200),du corps de lutrus (5 100), de lovaire (4 200), et du col de lutrus (4 100).

iOBJECTIFSi

Dcrire lpidmiologie de 5 cancers les plus frquents au niveau national chez lhomme et la femme (incidence,prvalence, mortalit) ; expliquer leurs principaux facteurs de cancrogense et les consquences sur la prvention.

Dcrire lhistoire naturelle du cancer.

Expliquer les bases des classifications qui ont une incidencepronostique.

PIDMIOLOGIE

CANCERS LES PLUS FRQUENTS

On connat avec prcision la mortalit annuelle par cancerdans notre pays grce aux donnes des certificats de dcs. En1999, 89 142 hommes et 59 442 femmes sont dcds de cancer,soit 32 % des dcs masculins (1re cause) et 23 % des dcs fminins(2ecause des dcs fminins, aprs les affections cardiovasculaires).Lincidence de survenue de cancers augmente de manire expo-nentielle avec lge, 85 % des dcs par cancers survenant au-del de 55 ans. Globalement, la mortalit par cancer, aprs avoiraugment de 50 % entre 1950 et 1987 diminue faiblement depuiscette date.

Chez lhomme, les 5 premires causes de dcs en 1999 sontles cancers du poumon (20 867 dcs), de la prostate (9 476),les cancers colorectaux (8 906), de la tte et du cou (5 958), lescancers du foie (5 276).

Chez la femme, les 5 premires causes de dcs en 1999 sontles cancers du sein (11 281), les cancers colorectaux (7 937), dupoumon (4 329), du pancras (3 310), de lovaire (3 271).

Lincidence des nouveaux cas est estime (en labsence deregistre national) : 149 000 nouveaux cas chez lhomme en

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PRINCIPAUX FACTEURS DE CANCROGENSE

Le tabac est la principale cause exogne de cancers (notammentdu poumon, de la bouche, du larynx, du pharynx, de lsophage,de la vessie, du rein, du pancras). Le risque de survenue de cancerli au tabac est proportionnel la dure dexposition, quantifien paquets-annes (nombre de paquets par jour nombre dannes).Globalement, le risque de dvelopper un cancer chez le fumeurest multipli par 10. Le nombre de fumeurs se stabilise, mais onassiste actuellement une augmentation du tabagisme des jeunes(50 % 16-17 ans) et des femmes. La frquence des dcs par cancerli au tabac va donc probablement continuer augmenter dans lefutur. Larrt du tabagisme permet de rduire le risque de survenuede cancer, quel que soit lge de larrt, y compris aprs un premierdiagnostic de cancer.

La consommation excessive dalcool est responsable de cancers de la bouche, du larynx, du pharynx, de lsophage, dufoie, du sein.

Ces 2 facteurs constituent les 2 principaux facteurs exognesvitables. On estime que le tabac est responsable de 22 % descancers, lalcool de 12 % des cancers. Lalimentation joue un rletiologique, contribuant jusqu 35 % des causes de dcs parcancer en France. Lobsit est associe une augmentation durisque dadnocarcinome du sein et de lutrus ; une alimentationriche en graisses animales est associe une incidence accruede cancer du clon, du sein, de lovaire et de la prostate. Une ali-mentation riche en fibres et en lgumes permet de rduire lerisque de cancers du clon, des voies arodigestives suprieures,de lestomac, du pancras. Les aliments sals ou fums, contenantdes nitrosamines, exposent une incidence accrue de cancer delestomac. Les recommandations sont donc dviter lexcs depoids, de limiter les graisses notamment animales, de consommerdes fruits et des lgumes. Des essais de prvention de survenuede cancer avec des supplments alimentaires, notamment vita-miniques, sont en cours.

CANCROLOGIEONCO-HMATOLOGIE

Cancer

Les infections virales et bactriennes reprsentent la 4e causede dcs par cancer en France, notamment du virus des hpa-tites B et C (foie), les papillomavirus HPV16 et 18 (col de lutrus),Helicobacter pylori (estomac). Certaines de ces affections sontvitables (vaccin hpatite B) ; des vaccins anti-HPV sont en coursdtude dans des populations risque.

Les caractristiques de la vie reproductive constituent aussides facteurs de risque de cancer : une pubert prcoce (cancerdu sein), une premire grossesse tardive ou une absence de grossesse (adnocarcinome du sein, de lovaire et de lutrus)une mnopause tardive (adnocarcinome du sein et de lutrus).Globalement une diminution de la dure de priode ovulatoirerduit le risque de survenue de ces cancers de la sphre gynco-logique.

Les autres causes des cancers sont plus rares (< 5 %), notam-ment les facteurs gophysiques (radon), les expositions profes-sionnelles (amiante), la pollution. Les cancers familiaux repr-sentent probablement moins de 5 % des cancers. Ils sont lis des anomalies somatiques de gnes suppresseurs de tumeur leplus souvent (tableau).

CANCROGENSE ET DVELOPPEMENTTUMORAL

Les cellules cancreuses ont 2 caractristiques essentielles :elles se divisent en chappant aux contrles de la croissance cellulaire auxquels sont soumises les cellules normales, et ellessont capables denvahir des tissus ou des organes normalementrservs dautres cellules.

La transformation dune cellule normale en une cellule can-creuse rsulte le plus souvent de laccumulation de plusieurslsions gntiques qui vont altrer des gnes impliqus dans largulation de la croissance et de la diffrenciation cellulaire. Lecancer est ainsi une maladie des gnes.

Syndrome de prdisposition au cancer et gnes suppresseurs de tumeursTableau

Rtinoblastome familial Rb Rtinoblastome, ostosarcome

Syndrome de Li-Fraumeni p53 Carcinomes, sarcomes, leucmies

Polypose adnomateuse familiale APC Adnocarcinomes : clon, rectum

Cancer colique familial non polyposique msh 2, mlh-1 Adnocarcinomes : clon, estomac, voie biliaire, endomtre

Ataxie tlangiectasie ATM Lymphomes, tumeurs crbrales

Tumeur de Wilms familiale WT1 Tumeur de Wilms

Neurofibromatose type 1 NF1 Sarcome, gliomes

Neurofibromatose type 2 NF2 Mningiomes, neurinomes du VIII

Cancer du sein familial BRCA-1, BRCA-2 Adnocarcinome du sein, de lovaire

SYNDROMES DE PRDISPOSITION AU CANCER GNES SUPPRESSEURS TYPES DE CANCERS

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PHNOTYPE ET CLONALIT DES CELLULESCANCREUSES

On classe les cancers selon le tissu et le type cellulaire dont ilsproviennent. On distingue ainsi les carcinomes (tumeurs malignesissues de cellules pithliales, qui sont les cancers les plus frquentsde ladulte), les sarcomes (cancers provenant des cellules du tissuconjonctif spcialis ou non) les tumeurs du systme hmato-potique (leucmies ou lymphomes), les tumeurs du systme nerveux central, les tumeurs embryonnaires.

Quel que soit leur tissu dorigine, les cellules cancreuses pr-sentent des anomalies phnotypiques et fonctionnelles communes.La taille de la cellule cancreuse et de son noyau est frquemmentaugmente par rapport la cellule normale, et varie au sein dela population cellulaire tumorale (anisocytose, anisocaryose) ; laproportion des cellules en mitose (index mitotique) est augmente.

Sur le plan fonctionnel, les cellules cancreuses prsentent desaltrations de lexpression ou de la fonction de molcules dadhsion la matrice extracellulaire, une rorganisation du cytosquelette, unemotilit accrue, une augmentation de la production de facteursde croissance et denzymes capables de dgrader les composantsde la matrice. Les principales anomalies fonctionnelles des cellulescancreuses portent cependant sur leurs capacits de croissanceet de division : elles peuvent se diviser en prsence de trs faiblesconcentrations de facteurs de croissance et ont perdu la capacitdarrter de se diviser lorsquelles sont au contact les unes desautres (perte de linhibition de contact). Elles sont capables dese diviser sans attache avec une surface solide (perte de ladpendance dancrage). Enfin, elles sont capables dtre en nombre illimit de divisions cellulaires sans subir le phnomnede snescence (immortalisation), et sont capables dinduire destumeurs aprs injection chez des souris athymiques. Bien que leterme transformation ne dsigne stricto sensu que la modi-fication transmissible la descendance des proprits dune cellule eucaryote, dans le cas des cellules animales en culture, leterme transformation est frquemment utilis pour dsignerlacquisition dun phnotype de cellule cancreuse.

Les cancers correspondent le plus souvent la prolifration dunclone cellulaire drivant dune seule cellule anormale. Il existe cepen-dant quelques exceptions, et certaines prolifrations cellulairestumorales, notamment chez des sujets immunodprims, peuventcomporter une population cellulaire polyclonale ou oligoclonale.

ANOMALIES GNTIQUES DES CELLULESCANCREUSES

1. Plusieurs mutations de lADN sont ncessairespour la transformation cancreuse

Au cours de la vie cellulaire, lADN est soumis des agressions quipeuvent rsulter derreurs de la machinerie cellulaire de rplicationou dagents extrieurs comme les agents gnotoxiques carcinognes.Les lsions induites par ces agressions sont gnralement imm-diatement rpares par des mcanismes spcialiss. Parfois la rpa-ration ne se fait pas ou mal, et une mutation transmissible apparat.Si cette mutation atteint un gne codant un facteur qui contrle laprolifration cellulaire ou lapoptose, la cellule peut acqurir un avan-tage de croissance lorigine dune expansion clonale.

On estime ainsi quil faut entre 3 et 7 mutations indpendan-tes pour transformer une cellule normale en cellule cancreuse,do le dlai souvent long (plusieurs annes) entre lexposition un carcinogne et lapparition dun cancer. Dans un premiertemps, lexposition un carcinogne va induire une 1re lsiongntique latente, non symptomatique. Cette tape est parfoisappele initiation tumorale. Ensuite, les cellules mutes acquirentdes mutations supplmentaires sur dautres gnes qui contribuent la transformation cancreuse. Cest ltape de promotion tumorale.De ce fait, lincidence de la plupart des cancers augmente commela 4e ou 5e puissance de lge. Chez les individus porteurs dunemutation constitutionnelle de certains gnes, dans des famillesprsentant une prdisposition gntique la survenue de cancers(v. infra), les cancers surviendront plus prcocement, une premire tape dans le processus de transformation cancreuse ayantdj t franchie dans toutes les cellules somatiques de lindividu.

Le dveloppement dun cancer peut tre favoris par des facteursqui stimulent la prolifration cellulaire ou bloquent la diffren-ciation. Ces produits (non mutagnes) sont appels promoteurstumoraux. La stimulation de la division cellulaire ou le blocagedu processus normal de diffrenciation permet lacquisition da-nomalies gntiques supplmentaires telles que dcrites ci-dessus.Les corrlations pidmiologiques entre les antcdents gynco-obsttricaux dune patiente (ge des premiresrgles, de la premiregrossesse, de la mnopause) et le risque relatif de cancer du seinsuggrent que les hormones sexuelles, notamment les stro-gnes, jouent un rle de promoteur tumoral pour certains cancersdu sein (v. supra).

2. Gnes impliqus dans la transformationmaligne

La progression tumorale correspond un phnomne dyna-mique qui, chaque tape, slectionne une cellule ayant acquisun avantage de croissance (par avantage de croissance, on dsigne soit une activation de la multiplication cellulaire soit uneinhibition de la mort cellulaire). La multiplication et la dure de viedes cellules de notre organisme sont rigoureusement contrles :certaines cellules, telles les cellules nerveuses, ne ncessitent pasun renouvellement constant ; dautres, telles les cellules sanguines,sont perptuellement en cours de division. Le contrle de la crois-sance cellulaire rsulte dun quilibre permanent entre facteursstimulateurs et facteurs inhibiteurs de la croissance cellulaire.

Deux catgories de gnes peuvent tre distingues : les gnesdont les produits contribuent stimuler la prolifration cellulaire,et ceux dont le produit rprime la prolifration cellulaire. Les premiers gnes sont appels oncognes et les seconds, gnessuppresseurs de tumeur. Oncognes : ce sont des gnes cellulaires normaux muts. Leterme proto-oncogne dsigne le gne cellulaire normal qui vatre mut en oncogne dans une cellule tumorale. La mutationdun oncogne rend en gnral le gne hyperactif et cesmutations sont souvent dominantes.

Les oncognes ont t dcouverts initialement dans des rtro-virus responsables de tumeurs animales. Le premier rtrovirus ainsiindividualis est un virus du poulet, le virus du sarcome de Rous.

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Il contient un gne appel v-src, qui nest pas indispensable larplication virale, mais qui a t prlev accidentellement par levirus dans une cellule hte antrieure. Le gne viral v-src pos-sde ainsi un homologue cellulaire normal, dsign c-src et quiest prsent dans le gnome de la plupart des vertbrs. On sestsecondairement rendu compte que beaucoup de tumeurs humaines,non induites par un virus, prsentaient des mutations activatricesdu proto-oncogne c-src qui le transforment en un oncogne.

Dautres oncognes contenus dans des rtrovirus responsablesde sarcomes ou de leucmies chez les oiseaux ou les mammifresont t individualiss. Ces oncognes viraux (v-onc) possdent un homologue cellulaire (c-onc), qui est mut dans certainestumeurs humaines non lies des rtrovirus. Ces oncognesviraux sont trs souvent impliqus dans la transmission dunsignal de prolifration cellulaire du milieu extracellulaire jusquaunoyau : ce sont des gnes codant des facteurs de croissance oucytokines (v-sis, homologue du platelet derived growth factor[PDGF]), des rcepteur de cytokines (v-erb-B1, v-kit, v-fms), deskinases intracytosoliques (v-src, v-fes, v-raf), des protines fixantle GTP (H-ras), des facteurs rgulateurs de la transcription (v-fos,v-jun, v-rel, v-erbA). Dans les tumeurs humaines, qui ne sont pasle plus souvent induites par des virus, les oncognes mutscodent galement des facteurs de croissance, des rcepteurs defacteurs de croissance, ou les protines impliques dans la trans-duction du signal. Aprs mutation, ces oncognes vont contribuer lacquisition dun phnotype cancreux lorsquils seront produitsen excs ou activs de manire constitutionnelle. De ce fait, lescellules cancreuses ont une moindre dpendance aux facteursde croissance que les cellules normales. La perte de linhibitionde contact rsulte en fait de ce phnomne. Les mutations obser-ves dans les proto-oncognes modifient la squence des acidesamins de la protine en modifiant ses proprits fonctionnelles,lui confrant une activit permanente et non rgulable par lesprocessus normaux de contrle (v. Pour approfondir 1 et 2). Gnes suppresseurs de tumeur : certaines mutations inactiventdes gnes dont le produit est impliqu dans le blocage de lentredans le cycle cellulaire : on parle parfois leur propos danti-oncognes, mais le terme gne suppresseur de tumeur doit luitre prfr.

Beaucoup de gnes suppresseurs de tumeur ont t identifisgrce ltude des syndromes de prdisposition hrditaire auxcancers. Cest le cas du gne du rtinoblastome (Rb), identifi en1984 grce ltude des familles atteintes de formes hrditairesde rtinoblastome. Dans la forme hrditaire de cette maladie,les individus atteints ont souvent plusieurs tumeurs, tandis que lesformes sporadiques de rtinoblastome sont en gnral destumeurs uniques. Le gne Rb a pu tre identifi dans une rgiondu chromosome 13 faisant lobjet dune dltion chez les indivi-dus atteints dans certaines de ces familles. Il a pu tre montr quedans les cellules de rtinoblastome, les 2 copies du gne sontinactives, une 2e mutation ayant inactiv le gne Rb sur lautrechromosome dans la cellule tumorale. La probabilit de surve-nue de cette 2e mutation est donc leve dans ces cellules pr-sentant toutes une mutation du 1er gne Rb, et plusieurs tumeurspeuvent ainsi survenir dans les cellules rtiniennes des deux yeux

; en revanche chez les individus dpourvus de mutation de Rbconstitutionnelle, le risque de survenue dune mutation sur cha-cun des 2 gnes Rb dans la mme cellule est trs faible, expli-quant ainsi la raret de cette affection en dehors des formesfamiliales. La perte du gne Rb joue un rle important dans destumeurs plus frquentes que le rtinoblastome comme les cancersdu poumon, du sein, de la vessie, les sarcomes.

De nombreux autres gnes suppresseurs de tumeurs ont tidentifis dans les tumeurs humaines : APCet DCCdans les tumeurscoliques, les gnes de rparation de lADN msh-2 et mlh-1 dansles cancers coliques familiaux non polyposiques, WT1 dans lestumeurs de Wilms, BRCA-1 et 2 dans les adnocarcinomes dusein, p53 dans une large varit de cancers. La protine p53 estmute dans une large varit de cancers humains ; p53 est induiteen rponse des altrations de lADN et permet la cellule dar-rter sa progression dans le cycle, de rparer les lsions de lADNou, si celles-ci sont irrparables, dentraner lapoptose de la cellule altre (tableau). Les virus oncognes ADN, tels que lespapillomavirus (impliqus dans les cancers du col de lutrus)contiennent des protines virales (protines E6 et E7 de papillo-mavirus) qui vont se fixer aux protines p53 et Rb bloquantainsi leur fonction. Dfaut de rparation de lADN : tout phnomne biologique quiaugmente le taux de mutation de lADN augmente le risque dedvelopper un cancer. On a identifi ainsi plusieurs syndromesde prdisposition au cancer qui rsultent daltration des systmesde rparation de lADN : le xeroderma pigmentosum est un syndrome dans lequel les individus, le plus souvent des enfants,prsentent une anomalie dun gne codant une des protinesimpliques dans la rparation des lsions de lADN dues aux ultra-violets et vont dvelopper des cancers cutans multiples dansles deux premires dcennies de la vie. Les cancers hrditairesdu clon non polyposiques (syndrome HNPCC) sont lis desaltrations des gnes (msh-2, mlh-1) dun systme de rparationde lADN (rparation des msappariements de lADN). Linacti-vation de ce systme entrane lapparition dune instabilit gn-tique qui favorise laccumulation progressive de mutations. Linstabilit gntique observe dans ce syndrome prdisposeaux cancers du clon et dautres cancers (endomtre, voiesbiliaires, estomac) un ge prcoce.

La transformation noplasique implique donc gnralementplusieurs mutations. La nature des mutations en cause commence tre connue pour certains cancers, p. ex. du clon (v. Pour approfondir 3).

APOPTOSELe terme dapoptose dsigne un processus actif de mort

cellulaire programme, au cours duquel la cellule procde, parlactivation denzymes intracellulaires notamment, une destruc-tion de son ADN et de protines. Ce processus de dgradationest excut en partie par des enzymes appeles caspases, etsous le contrle de protines intracellulaires diverses notammentmitochondriales (famille bcl-2) ; certaines de ces protines vontinduire lapoptose, dautres vont linhiber. Les cellules cancreusesprsentent frquemment une altration des voies dinduction ou

CANCROLOGIEONCO-HMATOLOGIE

Cancer

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dinhibition de lapoptose. La translocation t(14,18) spcifique dulymphome folliculaire juxtapose le gne anti-apoptotique bcl-2avec les squences rgulatrices dun gne des immunoglobulines,entranant ainsi une surexpression de bcl-2 dans le clone cellulairetumoral. Cette translocation confre au clone tumoral une survieprolonge. La surexpression de bcl-2 (ou dautres protines anti-apoptotique de la mme famille) a dsormais t observe dansdautres types de cancers (notamment des carcinomes).

DISSMINATION TUMORALE MTASTATIQUEUne des caractristiques de la cellule tumorale est sa capacit

envahir des rgions de lorganisme o elle ne devrait pas seretrouver. La cellule cancreuse pithliale a la capacit de saf-franchir de ses interactions avec les cellules normales environ-nantes, de dtruire la membrane basale sous-jacente, de pro-gresser travers le tissu conjonctif sous-jacent, de franchir laparoi des vaisseaux, de migrer dans la circulation lymphatique ousanguine, de franchir la paroi du capillaire dans une autre rgionde lorganisme, pour stablir, survivre, et crotre dans ce nouvelenvironnement. Cette succession dtapes ncessite lacquisitionpar la cellule cancreuse de nouvelles proprits (figure).

La perte de ladhsion des cellules tumorales aux cellules nor-males adjacentes peut rsulter de plusieurs mcanismes (p. ex.la perte de lexpression ou de linactivation fonctionnelle de mol-cules dadhsion intercellulaire, comme la cadhrine E, une mol-cule dadhsion se comportant donc comme un gne suppresseurde tumeur).

Ltape suivante dans la dissmination mtastatique va trela dgradation des composants de la matrice extracellulaire, quipermet la progression de la cellule tumorale dans le tissu conjonctifenvironnant, les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Plusieursfamilles denzymes impliques physiologiquement dans le remo-delage du tissu conjonctif jouent un rle essentiel dans ce pro-cessus : les hparanases, les srines aspartyl et cystine , pro-tases, et les mtalloprotases (matrix metalloproteinase, MMP).Pour progresser dans le tissu conjonctif, les cellules tumoralesproduisent divers facteurs de motilit, tels que des cytokines(fibroblast growth factor [FGF]1 et FGF2, interleukine [IL]6,transforming growth factor [TGF]), des composants solublesde la matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, thrombo-spondine). Seule une minorit des cellules tumorales qui aurontfranchi la paroi vasculaire et qui migrent par la circulation san-

guine vont aller se fixer dans un tissu distance et former une mtastase.La cellule tumorale va pntrer lamatrice conjonctive de lorgane cibleen utilisant les facteurs de motilitet les MMP, induire une novascula-risation avant de prolifrer pourdonner une mtastase.

ANGIOGENSELangiogense est le mcanisme

par lequel une cellule tumorale sus-cite le dveloppement dune no-vascularisation tumorale. Ce pro-cessus est indispensable lacroissance tumorale (au-del dunvolume de quelques mm3) ainsi quaudveloppement des mtastases.

Le passage dune phase tumoraleprvasculaire une phase vasculaireest li la production, par les cellulestumorales, de facteurs de croissancedes cellules endothliales, appelsfacteurs angiogniques. Parmi cesfacteurs, on peut citer le vascularendothelial growth factor ou VEGF,langiognine, certains FGF.

tapes de dissmination pour une cellule tumorale pithliale.

Figure

Altration de la cohsion intercellulaire dans lpithlium

Franchissement de la membrane basale

Croissance locale

Progression dans le tissu conjonctif /franchissement

de la paroi vasculaire

Perte de la cadhrine E Facteurs de motilit

Protases (uPA, mtalloprotases) Inhibiteurs de protases (TIMP) Facteurs de motilit

Facteurs angiogniques Facteur de croissance

Facteurs angiogniques Facteur de croissance

uPA Protases Hparanase Facteurs de motilit Intgrines

Plaquettes Slectines CD44 Intgrines

uPA Protases Hparanase Facteurs de motilit Intgrines

Fixation sur lendothlium vasculaire

de lorgane cible

Pntration travers la paroi du vaisseau et dans le chorion

Croissance au site mtastatique

*

* : molcules exprimes par les cellules tumorales impliques dans la dissmination

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POINTS FORTS

> Le processus de transformation dune cellule normale en une cellule cancreuse rsulte de laccumulation de mutations gntiques, altrant des gnes impliqusdans la croissance, la diffrenciation ou la mort cellulaire.

> Les oncognes sont des gnes qui ont subi des mutations activatrices dans les cellules cancreuses.Ils codent des lments des voies de transduction du signal mitotique induit par des facteurs de croissance ou des molcules dadhsion.

> Les gnes suppresseurs de tumeurs sont dtruits ou non fonctionnels dans les cellules cancreuses : leur rle physi

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