Purpura Thrombopénique Immunologique :

physiopathologie

et mécanisme d'action des traitements, à propos d'un cas

Ronan LE CALLOCH

Interne en hématologie Clinique

Spécialités « maladies du sang »

BREST

Week end des jeunes hématologues et oncologues de l’ouest

La Baule

21/06/2014

• Mardi 27 août 2013, à Quimper, il fait beau…

• Les urgences vous contacte..

Cas Clinique

- Patiente de 36 ans

- MDV:- Journaliste- Vit dans la région parisienne- En vacances dans la région

- ATCD:- G2P2, hémogramme normal (accouchement en 02/13)- Pré éclampsie à la première grossesse- Migraine sans aura- Rhumatismes inflammatoire récidivant depuis 1997,

s’accompagnant d’épisodes fébriles et d’arthrites bilatérales asymétriques (genoux, coudes, chevilles, poignets) rhumatisme psoriasique?

- Episode unique de PTI traité par corticothérapie seule à l’âge de 20ans chez son père

- Hémogrammes antérieurs devant être contrôlés sur tube citraté du fait de thrombopénie modérée

• MDH : Thrombopénie aigüe : hémogramme en ville retrouve 4G/L

• Examen clinique– purpura des membres inférieurs– Absence de bulles hémorragiques intra buccal– Pas d’hémorragie conjonctivale– Pas d’hématurie, ni de rectorragie

• Examen biologiqueHb= 11,9g/dL Plaquettes = 0G/L, contrôlées sur tube citratéGB = 14,5 G/L dont 11,5 G/L PNN et 2,6G/L LymphocytesFrottis sanguin : PNN d’aspect hypogranuleuxTP = 85% TCA=31 pour N =27 Fg = 2,28

Quel est votre diagnostic?

Purpura thrombopénique Immunologique

Quel bilan complémentaire prescrivez vous?

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-12/ald_2_lap_pti_enft-adulte_web.pdf

• EPP : gammaglobulines à 9,9g/L. Immunofixation met en évidence discrète dysglobulinémie monoclonale de classe G de type Kappa non dosable

• Sérologie Hépatite C, B, CMV, EBV et VIH négatives

• BU négative

• Ac Antinucléaire négatif, Ac anticardiolipines et antiB2GP1 non augmentés

• FR : 11,8 UI/mL (N<7)

• Frottis : absence de schizocytes, PNN hypogranuleux

• Créatinine 53µmol/L

• Bilan hépatique normal

• TSH = 0,8 (N= 0,15-4)

• Sérologie helicobacter pylori négative

- Moelle de richesse normale- Mégacaryocytes sont relativement nombreux. De rares microméga sont

observés.- Dysgranulopoïèse se manifestant par une hypogranulation, ne permettant

pas d’exclure une MDS. 4,5% de blastes.- Lignée érythroblastique bien visible, sans anomalie qualitative franche.- Population lymphocytaire sans particularité

Réalisez vous un myélogramme?

Quelle est votre prise en charge thérapeutique?

Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005 Jun;90(6):829-32. PubMed PMID: 15951296.

Dans notre cas :

Age = 36 ans = 0 point

Purpura pétéchial des membres inférieurs =1 point

Gingivorragies spontanée =5 points

Absence de saignement digestifAbsence de saignement urinaireAbsence de saignement du SNC

AU TOTAL : 6 points=> Prescription de CTC oraux 1mg/Kg

Physiopathologie du PTI

Idiopathique est devenue immunologique

Demonstration of a thrombocytopenicfactor in the blood of patients withthrombocytopenic purpura.HARRINGTON WJ, MINNICH V, HOLLINGSWORTH JW, MOORE CV. J LabClin Med. 1951 Jul;38(1):1-10. 14850832

• Destruction périphérique des plaquettes– Implication de la réponse humorale

• Production d’Auto Ac actifs Vs Ag plaquettaire

– Destruction splénique par les macrophages

• Fixation des Auto Ac favorise leur phagocytose et leur destruction par les macrophages (en particulier splénique)

• Macrophages spléniques jouent un rôle prépondérant dans le maintien de la réponse auto immune => induise proçlifération de lymphocytes T

– Implication des lymphocytes T

• Lymphocytes T CD4+ autoréactifs => maintien de l’activation des LB

– Dysrégulation de la réponse immunitaire

• Déficit en lymphocyte T régulateurs

• Défaut de production médullaire– Origine immunologique

• Auto Ac se fixent qux mégacarytocytes• Action de LT CD8+

– Stimulation médullaire insuffisante• TPO = facteur de croissance ppal de la

mégacaryocytopoïèse. Produite par le Foie. Seule la fraction libre participe à la stimulation.

• Au cours du PTI la masse plaquettaite passant dans la circulation périphérique est proche de celle d’un sujet sain => la TPO est basse

• Implications des facteurs génétiques et environnementaux

– Génétique• Peu d’arguments par rapport aux autres MAI en faveur

d’une susceptibilité génétique– Environnement

• Infections virales (VIH, VHC, CMV, EBV) (dysrégulationLT, cytotoxicité direct contre MK du VIH)

• Infections bactériennes (Helicobacter pylori) Mimétisme moléculaire

S. Audia, B. Lorcerie, B. Godeau, B. Bonnotte, Physiopathologie du purpura thrombopénique immunologique, La Revue de Médecine Interne, Volume 32, Issue 6, June 2011, Pages 350-357,

D’après : Thèse de sciences. Sylvain Audia. ETUDE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA REPONSE IMMUNITAIRE AU COURS DE LA THROMBOPENIE IMMUNOLOGIQUE (PURPURA THROMBOPENIQUE IMMUNOLOGIQUE).Directeur de thèse. Pr Bernard Bonnotte

Physiopathologie du PTI

Douglas B. Cines et al., Pathogenesis of immune thrombocytopenia, PresseMed (2014),

• Le lendemain, après avoir eu 60mg de CTC, l’hémogramme retrouve de nouveau 0G/L

• Nous décidons de débuter un ttmt par Ig IV 1g/Kg pendant 3 jours tout en maintenant la corticothérapie orale

• Après discussion avec notre cytologiste, nous décidons de réaliser un myélogramme

Revenons à notre patiente…

• Le soir même après passage des Ig IV l’hémogramme est recontrôlé…

… et retrouve 0G/L de plaquettes.De plus, les IDE ont passé la journée à refaire le pansement qui saigne abondamment au niveau du point de ponction sternal du myélogramme.

Nous décidons de réaliser une série de bolus de CTC IV

Bolus de Corticoïdes

1) Indications dans le PTI

Les Ig polyvalentes

2 ) Mécanismes d’action

a) Rôles dévolus au Fragment Fc- saturation des FcγR- intéraction avec le complément

(Sous unité C3b)

b) Rôles dévolus au fragment Fab- harmonisation du réseau idiotypique (dans

les MAI en générale)

• Après 3 jours de CTC et d’Ig IV la patiente est toujours à 0G/L

• Durant le week end, l’interne de garde a été appelé car la patiente présentait des bulles hémorragique

• Vous êtes à J7 de la prise en charge– La patiente a reçu

• CTC oraux

• Ig IV 1g/Kg/J pendant 3 jours

• CTC : 900mg/jour pendant 3 jours

– La numération plaquettaire controlée sur tube citratéeretrouve toujours 0G/L de plaquettes

– La patiente présente• Un purpura diffus des membres inférieurs et du tronc

• Des bulles hémorragiques intrabuccales

• Une hémorragie sous conjonctivale

• Rituximab IV

• Transfusion de plaquettes /12H

• N Plate

• + protocole en cas d’hémorragie

Que faites vous?

• Indications– Utilisation hors AMM

– PTI réfractaire à une 1ère ligne de ttmt

– Anticorps monoclonal anti CD20

– Le schéma thérapeutique habituel est de 4 perfusions de 375 mg/m² à raison d’une perfusion par semaine pendant 4 semaines

• Mécanismes d’action- Cytotoxicité / LB => diminution de Production d’Ac

RITUXIMAB

Analogue de Thrombopoiétine

• Indications

– N Plate© est indiqué chez l’adulte splénectomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autres ttmt

– N Plate© peut être envisagé comme ttmt de 2nde

intention chez l’adulte non splénectomisé qd la chirurgie est contre indiquée

• Posologie

– Cf Vidal (cas par cas)

Généralités