La phototherapie dynamique de Ia degenerescence maculaire liee a I' age avec ou sans therapie aux antioxydants

Lucia Scorolli, * MD; Sergio Z. Scalinci, * MD; Paolo G. Limoli,t MD; MariaChiara Morara,* MD; Sabrina Vismara, * MD; Luigi Scorolli, * MD; Daniele Corazza, * MD; Renato Meduri, * MD

RESUME • ABSTRACT

Contexte : Les antioxydants peuvent affecter Ia composante lipidique des recepteurs de Ia membrane. Cette etude avait pour but de determiner si un traitement aux antioxydants apres phototherapie dynamique de Ia degenerescence maculaire liee a l'age (DMLA) ameliore le temps de recuperation post-eblouissement.

Methodes : L'etude a ete menee a une clinique ophtalmologique universitaire a Bologne, ltalie, d'avril 2000 a avril 200 I. Trente-cinq patients (21 hommes et 14 femmes ages de 55 a 86 ans [moyenne de 72 ans (ecart type [ET] 8,4 ans)]) atteints de DMLA bilaterale et de neovascularisation des membranes ont ete recrutes pour I' etude. Les patients ont ete designes au hasard pour recevoir le traitement au laser avec (20 patients) ou sans (IS patients) vitamine E (200 mg/d par voie orale) et acides gras polyinsaturables (I 000 mg/d) apres phototherapie dynamique. No us avons evalue l'acuite visuelle corrigee (en logMAR) apres 20, 40 et 60 jours, et le fonctionnement metabolique retinien, mis en evidence par le temps de recupera­tion apres les stimuli eblouissants de Magder.

Resultats : Nous n'avons pas releve de difference marquee de l'acuite visuelle entre les deux groupes apres 20. 40 et 60 jours. A 20 jours, le temps de recuperation post-eblouissement a ete sensiblement inferieur chez le groupe qui avait ete traite aux antioxydants par rapport a celui qui n'avait re~u que Ia phototherapie dynami­que (phase I, I ,94 [ET 0,39] minutes contre 2,56 [ET 0,57] minutes, phase II, 2,13 [ET 0,68] minutes contre 2,83 [ET 0,60] minutes, et phase Ill, 2,19 [ET 0,70] mi­nutes contre 2,92 [ET 0,65] minutes) (p < 0,00 I). II n'y a pas eu de difference mar­quee entre les deux groupes a 40 et a 60 jours.

Interpretation : Le traitement aux antioxydants apres phototherapie dynamique ameliore le fonctionnement metabolique retinien seulement a court terme et non a moyen terme.

Du *Departement d'optique physiopathologique de Ia Clinique d'oph­talmologie, h6pital universitaire Sant'Orsola, Bologne, Italie, et du tCentre d'etude d'hypovision, Milan, Italie

Demandes de tires-a-part : Dott.ssa Lucia Scorolli, Clinica di Ottica Fisiopatologica, Via Zuccardi Merli I, 40141 Bologna, ltalia; te!ecopie +39 051 47 06 27; luciascorolli@yahoo.it

Ce travail a ete presente au congres de Ia Societe ophtalmologique meridionale, a Bari, Italie, du I er au 2 juin 200 I.

Re<;u le 21 aout 200 I Accepte pour publication le 20 aout 2002

Therapie aux antioxydants et DMIA-Scorolli et al

Cet article a ete evalue par les pairs.

Can J Ophthalmol 2002;37:399-404

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Background: Antioxidants may affect the lipid components of membrane receptors. The purpose of this study was to determine whether treatment with antioxidants after photodynamic therapy for age-related macular degeneration (AMD) improves visual acuity recovery time after a flicker test.

Methods: The study was conducted in a university-affiliated ophthalmology clinic in Bologna, Italy, from April 2000 to April 200 I. Thirty-five patients (21 men and 14 women aged 55 to 86 years [mean 72 (standard deviation [SD] 8.4) years]) with bilateral AMD and neovascular membranes were enrolled in the study. Patients were randomly assigned to either receive (20 patients) or not receive ( 15 patients) vitamin E (200 mg/d given orally) and polyunsaturated fatty acids (I 000 mg/d given orally) after photodynamic therapy. The outcome measures were visual acuity (logMAR) after 20, 40 and 60 days, and retinal metabolic function, as evidenced by visual acuity recovery after the Magder flicker test.

Results: There was no significant difference in visual acuity between the two groups at 20, 40 or 60 days. At 20 days, the visual acuity recovery time was significantly shorter in the group that received antioxidants than in the group that received photodynamic therapy only (phase I 1.94 [SD 0.39] minutes vs. 2.56 [SD 0.57] min­utes, phase II 2.13 [SD 0.68] minutes vs. 2.83 [SD 0.60] minutes, and phase Ill 2.19 [SD 0.70] minutes vs. 2.92 [SD 0.65] minutes) (p < 0.00 I). There was no significant difference between the two groups at 40 or 60 days.

Interpretation: Treatment with antioxidants after photodynamic therapy for AMD improves retinal metabolic function in the short term but not in the medium term.

L a degenerescence maculaire liee a l' age (DMLA) regroupe !'ensemble des lesions dege­

neratives de la regiOn maculaire, qui surviennent apres 50 ans sur un reil auparavant normal et entrai­nent une alteration de la fonction maculaire et de la vision centrale. 1 Chez les patients presentant des neo­vaisseaux choro1diens en relation avec une DMLA, 2

la photocoagulation au laser a longtemps ete la seule modalite de traitement.3 Toutefois, le caractere non selectif de ce type d'intervention constitue, bien en­tendu, un obstacle au traitement des neovaisseaux de la region foveolaire, puisque la photocoagulation de ces derniers impliquerait en meme temps la destruc­tion de la foveola.

Dans ce contexte, il est apparu necessaire de developper un traitement permettant de traiter les neo­vaisseaux de la region retrofoveolaire tout en respec­tant le couple epithelium pigmentaire-photorecepteurs. La phototherapie dynamique offre aujourd'hui une alternative valable pour le traitement de la DMLA.4-6

La phototherapie dynarnique repose sur !'irradiation lumineuse de faible intensite d'un tissu prealablement marque par un photosensibilisant. Ce photosensibi­lisant n'induit des processus cytotoxiques que lorsqu'il est irradie. La phototherapie dynarnique provoque la coagulation des neovaisseaux grace a son action speci-

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fique intravasculaire. Celle-ci resulte des effets conse­cutifs a I' oxydation aigue provoquee, qui peuvent etre de deux types : la necrose humide ou exsudative, et la formation et la diffusion elevee d'especes radicalaires et l'amon;age de la chaine oxydative.

Les effets non desires de la phototherapie dyna­mique comprennent une baisse du metabolisme et des activites de la membrane du systeme epithelium pig­mentaire-photorecepteurs, qui, d'une part, maintien­nent les stimuli a la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux sous-retiniens et, d'autre part, endommagent les cellules residuelles et rendent diffi­cile leur recuperation. La procedure optimale repose sur la coagulation graduelle associee a l'ischemie des neovaisseaux choro1diens. La procedure realisable s' effectue grace a la neutralisation des chaines reac­tives des radicaux libres.

Les acides gras polyinsaturables interviennent dans la formation des phospholipides de la membrane.7 S'il y a penurie de ces acides gras polyinsaturables, la cel­lule incorpore des acides gras saturables, ce qui entraine proportionnellement une reduction de la flu­idite de sa membrane. 8

Dans les limites des antioxydants non enzyma­tiques, la vitamine E a un puissant effet reducteur en se transformant en tocopherol non reactif.9 L'utilisa-

tion de ces deux types de substances aboutit a un bloc de la cascade oxydante.

Il est difficile d' exclure un eventuel effet de la vita­mine E et des acides gras polyinsaturables sur les recepteurs de la membrane de la 13-lipoproteine, etant donne que l'effet de ces substances s'etend en regie generale aux composantes lipidiques de la membrane meme (fluidite de la membrane). 10

Soulignons que dans le contexte de l'effet membra­neux, nous incluons aussi les membranes des mito­chondries, puisque ce sont elles qui manifestent les premiers signes de crise fonctionnelle en condition metabolique difficile. II

Selon ces premisses, nous avons retenu la possibi­lite d'apporter des elements informatifs ulterieurs en evaluant le temps de recuperation post-eblouissement chez les patients traites a la phototherapie dynamique apres administration de vitamine E et d'acides gras polyinsaturables.

METHODES

Notre etude prospective a ete menee au Departement d'optique physiopathologique de la Clinique ophtal­mologique, a l'hopital universitaire Sant'Orsola de Bologne, Italie, du 30 avril2000 au 30 avril2001. Nous avons etudie un echantillon aleatoire de 35 patients (21 hommes et 14 femmes) ages de 55 a 86 ans (moyenne de 72 ans [ecart type 8,4 ans]), atteints d'une DMLA, mais non myopes. Chez chaque patient, la maladie etait bilaterale et presentait une composante neovasculaire foveolaire unilateral e. Il s' agissait de membranes neo­vasculaires classiques, depourvues de neovaisseaux occultes, et de membranes occultes sous-foveolaires, sans decollement sereux significatif de l' epithelium pigmentaire.

Les criteres d'inclusion de notre etude ont ete les suivants : membrane neovasculaire dont la dimension variait entre 0,3 mm et 0,5 mm, et acuite visuelle cor­rigee, en logMAR selon I' evaluation de la Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), 12

variant entre 0,7 et 0,3 (moyenne de 0,4 [ecart type 0,96]). Les criteres d'exclusion ont ete les suivants: age inferieur a 55 ans, antecedents d'interventions chirurgicales, et antecedents de maladies retiniennes.

Nous avons reparti les patients en deux groupes selon des modalites aleatoires. Dans un groupe, 20 patients ont ete traites a la phototherapie dynamique; puis, 48 heures avant I' application du laser et dans les 3 mois qui suivirent, on leur a administre quotidien­nement par voie orale, 200 mg de vitamine E et

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1000 mg d'acides gras polyinsaturables (600 mg d'acide linoleique, 200 mg d'acide linolenique et 200 mg d'acide docosaesano!que). Les dosages de vitamine E et d'acides gras polyinsaturables se referent aux normes des protocoles cliniques de ces substrats.l3 Dans l' autre groupe, 15 patients ont ete traites a la phototherapie dynamique seulement.

N ous avons evalue I' acuite visuelle corrigee a pres 20, 40 et 60 jours (mesuree en logMAR selon l' eva­luation de la ETDRS). Nous avons effectue une angiographie ala fluoresceine avant le traitement pho­todynamique ainsi que 20, 40 et 60 jours apres la therapie aux antioxydants, pour chacun de nos patients.

Pour evaluer le fonctionnement metabolique retino­choro1dien, nous avons adopte le test de recuperation apres stimuli eblouissants de Magder. 14 Cette proce­dure prevoit l' evaluation des temps de recuperation perceptifs du seuil « basal » de reception de I' acuite visuelle maximale des sujets etudies en conditions basales apres eblouissement de la region maculaire. En effet, l' eblouissement cree une tension meta­bolique intense qui comporte une brusque elevation du seuil de la retine centrale, d'ou, ala fin du stimu­lus, un engagement metabolique equivalent pour recuperer le seuil basal. Les eblouissements ont ete repetes directement par groupes de trois stimulations successives de 3 secondes chacune, a des intervalles de 3 minutes apres recuperation du seuil basal.

Nous avons procede au relevement des temps de recuperation en trois phases d'eblouissement (1, II et III) avec un intervalle de 3 minutes apres la recuperation.

La repetition des stimuli eblouissants amplifie la demande metabolique retinienne : on la considere done comme etant une strategie plus apte a mettre en evidence d'eventuelles carences. Il s'agit de situations metaboliques extremes qui impliquent presque entierement le systeme fonctionnel epithelium pig­mentaire-photorecepteurs. Une insuffisance de ce systeme, peu mis en evidence en conditions basales, survient lorsque le temps de recuperation se prolonge. Elle s' amplifie eventuellement quand on procede a des epreuves repetees (test de fatigue metabolique).

Rappelons brievement qu' en conditions physio­logiques, la duree de recuperation post-eblouissement varie entre 50 et 120 secondes. 15

Nous avons utilise pour notre recherche un tuflu­oxymetre, appareil ayant la forme d'une chambre obscure rectangulaire et dotee de parois entierement metalliques, et muni d'un dispositif eblouissant speci­fique.16

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Le nombre de patients des deux groupes a permis d, elaborer des statistiques par le biais du test t de Student. Nous avons considere statistiquement signi­ficative une valeur de p de moins de 0,05.

Nous avons re~u la permission d'effectuer notre etude du comite d'ethique de l'universite.

RESULTATS

Le tableau 1 presente l' acuite visuelle corrigee des deux groupes, avec ou sans traitement.

Lors des tests effectues 20 jours apres la photo­therapie dynamique, le temps de recuperation apres eblouissement s' avere plus court chez les patients traites aux antioxydants, que chez les sujets non traites (p < 0,001) (tableau 2). L'ecart entre les deux groupes tend se reduire apres 40 jours et les resultats sont pra­tiquement superposables apres 60 jours (tableau 2).

Dans les deux groupes, l'acuite visuelle de base n'a pas subi de modification significative 20, 40 et 60 jours apres la phototherapie dynamique.

Si nous avons prevu un suivi moyen de nos patients a plus long terme, les resultats preliminaires indiquent que !'administration de vitamine E et d'acides gras polyinsaturables semble jouer un role significatif uniquement dans les premieres phases apres traite­ment, qui sont marquees de troubles metaboliques particulierement intenses. Cela peut se comprendre, si

nous considerons que les fonctions des mitochondries de la « cellule agee » repondent de maniere essen­tiellement normale a des stimuli normaux, mais de fa~on insuffisante a des stimuli plus accentues.

Par ailleurs, 1' evolution du cadre de l' angiographie ala fluoresceine n'a pas montre d'importants ecarts entre les deux groupes. A l'interieur de chaque groupe, chez un nombre similaire de patients (un dans le groupe qui a re~u des antioxydants et deux dans celui qui a ete traite a la phototherapie dynamique seulement), il a ete necessaire d'effectuer un nouveau traitement apres le premier mois.

INTERPRETATION

Apres analyse des ces donnees, nous pouvons definir les indications therapeutiques suivantes. Le traitement pharmaceutique peut apparemment ameliorer la se­quence metabolique de recuperation post-eblouissement immediatement a pres le traitement, mais l' effet n' est plus evident 2 mois apres.

La neutralisation des radicaux libres et le maintien de la fluidite de la membrane s' averent significatifs quand le tissu se trouve en conditions metaboliques extremes et aigues, mais pas lorsque interviennent des situations de compensation intrinseques (production de glutathion cellulaire).

Les resultats a moyen terme (en fonction de la

Tableau 1-Acuite visuelle corrigee chez 35 patients atteints de degene­rescence maculaire liee a l'age, qui ont subi une phototherapie dynamique (PTD), avec ou sans therapie quotidienne a Ia vitamine E et aux acides gras polyinsaturables

Groupe

PTD + therapie aux antioxydants PTD seulement

Acuite visuelle, logMAR (n = 20) (n = IS)

Avant le traitement Moyenne (et ecart type) 0,32 (0,96) 0,35 (0,92) lntervalle 0,70 a o,2o o,7o a o.2o Apres le traitement 20 jours 0,25 (0,88) 0,28 (0,92)

Moyenne (et ecart type) o.s2 a o.1s o,s2 a o.1s lntervalle

40 jours Moyenne (et ecart type) 0,28 (0,88) 0,29 (0,96) lntervalle o.s2 a o.1s o,s2 a o.1s

60 jours Moyenne (et ecart type) 0,30 (0,85) 0,32 (0,88) lntervalle o.s2 a 0,1s o.s2 a o.1s

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Tableau 2-Temps de recuperation de l'acuite visuelle dans les deux groupes

Groupe; moyenne du temps de recuperation (et ecart type), min

PTD + therapie aux Phase d'eblouissement

Avant le traitement Phase I Phase II Phase Ill Apres le traitement 20 jours

Phase I Phase II Phase Ill

40 jours Phase I Phase II Phase Ill

60 jours Phase I Phase II Phase Ill

*p < 0,001.

duree de notre etude) oil nous observons une super­position substantielle des valeurs de recuperation entre les patients traites aux antioxydants et ceux traites a la phototherapie dynamique seulement, indiquent que la situation metabolique apparait peu influencee par le surplus de vitamine E et d' acides gras polyinsaturables, ce qui indique probablement une compensation physiologique adequate de la part de ces derniers, meme dans les tissus qui comportent des processus degeneratifs de base.

L'association d'un traitement au zinc pourrait etre envisage. Vu qu'il s'agit d'un oligo-element qui intervient dans la composition de nombreux systemes enzymatiques, nous pouvons supposer que le zinc aura un effet positif sur les sequences metaboliques qui influent sur le temps de recuperation post­eblouissement. Notre etude n'exclut pas la possibilite de prendre en consideration d'autres substances nutri­tives. Malgre cela, il nous a semble interessant de concentrer notre attention sur les substrats qui intervi­ennent directement et principalement sur les carac­teristiques histo-fonctionnelles de la membrane.

En ce qui concerne les limites de notre etude, il semble evident que les resultats obtenus doivent etre

antioxydants PTD seulement

I ,82 (0,30) I ,82 (0,30) 2,01 (0,25) 2,01 (0,25) 2,24 (0,25) 2,24 (0,25)

I ,94 (0,39)* 2,56 (0,57) 2, I 3 (0,68)* 2,83 (0,60) 2,19 (0,70)* 2,92 (0,65)

2,44 (0,51) 2,59 (0,43) 2,58 (0,32) 2,99 (0,28) 2,78 (0,30) 3,00 (0,35)

2,48 (0,29) 2,56 (0,38) 2,76 (0,31) 2,94 (0,37) 2,96 (0,35) 3, IS (0,33)

consideres comme etant de simples indications, puisqu'il s'agit d'analyses faites a partir de tests psy­chophysiques dont les variables ne sont pas toujours quantifiables, surtout lorsqu' elles s' appuient sur un nombre de cas limite. L' association du releve de la reponse psychophysique a celui de la reponse elec­troretinographique focale pourrait eventuellement fournir des informations plus significatives.

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Mots-cles : degenerescence maculaire liee a I' age, pho­totherapie dynamique, antioxydants, acuite visuelle, fonction­nement metabolique retinien