L’essentieL sur…

352� Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53

Comment L’identifier, Comment La définir ?

CliniqueD’abord par la clinique, car si l’HPP est influencée par plusieurs fac-teurs (la glycémie préprandiale, le taux d’incrétines, la sécrétion d’in-suline), la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques est au premier plan. Par conséquent, le patient insulinorésistant est à risque d’HPP et le surpoids avec un tour de taille augmenté sont des indicateurs de cette anomalie métabolique (1).

Biologie

❚❚ la❚tolérance❚normale❚❚au❚glucoseChez les sujets ayant une tolé-rance normale au glucose, la glycé-mie plasmatique ne dépasse géné-ralement pas 7,8 mmol/l (1,40 g/l) à la suite de la prise d’aliments et revient physiologiquement à son niveau préprandial au bout de 2 heures (2).

*CHU de Bordeaux

L’Organisation mondiale de la santé définit par ailleurs la tolé-rance normale au glucose par une valeur glycémique inférieure à 7,8 mmol/l (140 mg/dl) 2 heures après l’ingestion d’une charge de 75 g de glucose (hyperglycémie provoquée par voie orale [HGPO]).

❚❚ l’état❚postprandialL’état postprandial correspond à la période de 4 à 6 heures sui-vant un repas pendant laquelle les glucides sont progressive-ment hydrolysés et absorbés au niveau intestinal. Les phéno-mènes postprandiaux peuvent se recouvrir les uns les autres durant la journée, du fait de la succes-sion des prises alimentaires (3). Au cours d’une journée, le temps passé en état postprandial se ré-vèle beaucoup plus long que les périodes de jeûne : chez un sujet normal, le cumul des périodes postprandiales atteint environ 12 heures par jour, contre seule-ment 2 heures en fin de nuit pour l’état strictement à jeun (4). Des analyses de profil glycé-mique sur le nycthémère ont permis d’estimer que la du-rée cumulée de l’élévation des chiffres glycémiques au-delà

des valeurs préprandiales était de l’ordre de 6 heures chez le sujet non diabétique et pouvait atteindre 12 à 15 heures chez le patient diabétique (Fig. 1).C’est l’utilisation des méthodes de mesure en continu de la glycémie qui a permis de mieux cerner la dé-gradation progressive de la glycé-mie et de confirmer que la perte du contrôle de la glycémie postpran-diale (GPP) est un phénomène précoce (5).

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

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La glycémie postprandialeUn paramètre à prendre en compte (aussi)

dans le diabète de type 2

n Si la prise en compte de l’hyperglycémie postprandiale (HPP) est admise de longue date dans le

diabète de type 1, son diagnostic et sa prise en compte sont plus récents dans le diabète de type 2

(DT2). Mieux diagnostiquée, elle est mieux ciblée par les molécules récentes car elle est probable-

ment directement impliquée dans les complications macrovasculaires.� Pr Bogdan Catargi*

La gLyCémie postprandiaLe

Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53 353

queLLes vaLeurs CibLes ?Les valeurs cibles de la glycémie recommandées par les sociétés savantes sont présentées dans le tableau 1.

reLation entre gLyCémie postprandiaLe et risque CardiovasCuLaireCette relation a été mise en évidence par plusieurs études épidémiolo-giques dont DECODE (6) menées sur une large cohorte de population non diabétique. Tous ont bénéficié d’une HGPO lors de l’inclusion. Les valeurs prédictives de la glycémie à jeun et de la glycémie à 2 heures étaient étudiées et comparées à la mortalité totale. Le principal résultat était que plus la GPP est élevée, plus le risque de mortalité augmentait et, ce, quel que soit le niveau de la glycémie à jeun. La valeur prédictive de la glycé-mie à 2 heures s’est avérée indé-pendante de la glycémie à jeun. Ceci souligne le fait que la relation entre hyperglycémie (ou HbA1c) et le risque cardiovasculaire dans la population générale n’implique pas uniquement la glycémie à jeun mais aussi la glycémie postcharge.

Les études d’intervention

l’étude❚StoP-niddIl y a très peu d’études d’interven-tion, et encore moins qui soient concluantes car le risque vasculaire est plurifactoriel. La plus ancienne est l’étude STOP-NIDD qui a suivi 1 429 patients intolérants au glucose pendant au moins 3 ans, traités par acarbose et qui a montré une ré-duction significative du risque cardiovasculaire (Fig. 2) (7).

leS❚étudeS❚Sur❚l’athéroSCléroSePlus nombreuses sont les études qui se sont intéressées aux critères indirects de l’athérosclérose, et en particulier l’épaisseur intima/media (EIM). K. Esposito a étudié l’impact spécifique sur la GPP de 175 patients diabétiques de type 2 du repaglinide

versus le glyburide. La glinide s’est avérée plus efficace sur la glycé-mie postprandiale, la GPP, (- 0,7 g/l vs - 0,5 g/l) et a permis une ré-duction plus importante de l’EIM (Fig. 3) (8).

l’étude❚naVigatorOn attendait beaucoup de l’étude

15

14

Con

cent

ratio

n en

glu

cose

(m

mol

/l)

Dur

ée d

u di

abèt

e (a

nnée

)

Temps (heures)

HbA1c : ■ < 6,5 % (n = 30) ■ � 6,5 % à 7 % (n = 17) ■ � 7 % à < 8 % (n = 32) ■ � 8 % à 9 % (n = 24) ■ � 9 % (n = 26)

Postprandial(période journée)

Matin

11,5

10,0

8,44,4

0,7

A jeun(période nocturne)

Petit-déjeuner

13

12

11

10

9

8

7

6

50 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0,06

0,05

Pro

bab

ility

of

Any

Car

dio

vasc

ular

Eve

nt

0,04

0,03

0,02

0,01

0 100 200 300 400 500 600

P = 0,04 (Log-Rank Test)P = 0,03 (Cox Proportional Model)

Placebo

Acarbose

700 800 900 1 000 1 100 1 200 1 300

Days After Rondomization1 400

0

No. at RiskPlacebo 686 675 667 658 643 638 633 627 615 611 604 519 424 332 232Acarbose 682 659 635 622 608 601 596 590 577 567 558 473 376 286 203

figure 1 - mesure de la glycémie par un système de surveillance continue, sur

24 heures, de 130 patients diabétiques de type 2. Cinq groupes selon les niveaux

d’Hba1c : 6,5 % (n = 30), 6,5 - 6,9 % (n = 17), 7 - 7,9 % (n = 32), 8 - 8,9 %, (n = 25), 9 %

(n = 26). objectif : déterminer si la dégradation de la gaJ et celle de la gpp dépendent

de l’évolution du diabète de type 2.

figure 2 - effet d’un traitement par acarbose sur les risques cardiovasculaires chez des

sujets intolérants au glucose (7).

organisation Hba1c (%) gaJ gppADA-EASD < 7 … …IDF-Europe < 6,5 5,5 mmol/l (< 1,00 g/l) 7,8 mmol/l (< 1,40 g/l)AACE ≤ 6,5 6,1 mmol/l (< 1,10 g/l) 7,8 mmol/l (< 1,40 g/l)

tableau 1 - valeurs cibles de la glycémie recommandées par les sociétés savantes.

354� Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53

L’essentieL sur…

NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose To-lerance Outcomes Research) ini-tiée dans les années 2000. Cette étude prospective multicentrique, randomisée avait pour objec-tif de déterminer si le risque de diabète et d’événements cardio-vasculaires peut être diminué. 9 306 sujets intolérants au glucose (HbA1c = 5,8 %, GAJ = 6,1 mmol/l, GPP = 9,2 mmol/l) et ayant des an-técédents cardiovasculaires ou à haut risque cardiovasculaire ont été inclus et traités, soit par pla-cebo versus nateglinide (60 mg x 3/j), soit par valsartan versus pla-cebo (plan factoriel 2 x 2). Le suivi a duré 3,3 ans. Il n’a pas été ob-servé de baisse de l’incidence du diabète (critère principal), ni du critère composite éten-du (décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, AVC non fatal, hospitalisation pour in-suffisance cardiaque ou angor instable, revascularisation ar-térielle) (Fig. 4) (9).

l’étude❚heart2dL’étude HEART2D (hyperglycemia and its effect after acute myocar-dial infarction on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus), bien que discu-table sur le plan méthodologique, est intéressante car elle a comparé les effets du contrôle des glycé-mies à jeun versus les glycémies postprandiales sur le risque d’évé-nement cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2, après un in-farctus du myocarde. Cette étude prospective randomisée a inclus 1 115 diabétiques de type 2 de 30 à 75 ans, 21 jours après un infarc-tus du myocarde, sur une durée moyenne de 963 jours (1-1687).Le groupe PRANDIAL (n = 557) a été traité par un analogue rapide de l’insuline lispro avant chaque repas, avec un objectif glycémique < 7,5 mmol/l à 2 heures. Le groupe

260

220

180

Glu

cose

(m

g/dl

) 140

100

260

220

180

140

Minutes Minutes

P < 0,01

P < 0,01P < 0,001

P < 0,001

Avant

RepaglinidePic postprandial

GlyburidePic postprandial

AvantAprès Après

0 60 120 0 60 120100

20

15

10

5

00

Hazard ratio, 0,94 (95 % CI, 0,82-1,09)P = 0,43

Placebo

Nateglinide

Années de suivi

Évé

nem

ents

ca

rdio

-vas

cula

ires

(%

)

21 3 4 5 6

0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 jours

Prandial n = 557 n = 453 n = 420 n = 407 n = 393 n = 392 n = 388 n = 384Basal n = 558 n = 464 n = 430 n = 410 n = 399 n = 386 n = 382 n = 377

BASAL (n = 558)PRANDIAL (n = 557)

Pro

por

tion

de

pat

ient

s n’

ayan

t pas

eu d

’évé

nem

ent d

u cr

itère

prim

aire

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

figure 3 - effets de la réduction de l’hyperglycémie postprandiale sur l’athérosclérose

dans le diabète de type 2 (8).

figure 4 - effet du nateglinide sur l’incidence du diabète et les événements cardio-

vasculaires chez des sujets intolérants au glucose (9).

figure 5 - effet du contrôle de la glycémie prandiale versus à jeun sur les événements

cardiovasculaires chez des sujets dt2 après un infarctus du myocarde (10).

La gLyCémie postprandiaLe

Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53 355

BASAL (n = 558) a reçu de l’in-suline NPH 2 fois par jour ou de l’insuline glargine 1 fois par jour avec un objectif glycémique à jeun < 6,7 mmol/l. Le critère principal était un critère combiné et fait d’événements car-diovasculaires : mort cardiovascu-laire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, revasculari-sation coronaire, hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu. Cette étude a été négative, puisque le nombre de patients ayant eu un événement n’était pas différent dans les deux groupes (PRANDIAL n = 174 (31,2 %) versus BASAL n = 181 (32,4 %)) (Fig. 5) (10).

Les inCrétines pour Le nouveau traitement de La gppIl s’agit de la classe des incrétines (inhibiteurs de la DPP-4 et analo-gues du GLP-1). Ces molécules étant récentes, les études d’intervention sur la GPP et le risque cardiovascu-laire sont encore en cours.

leS❚inhiBiteurS❚de❚la❚dPP-4❚Ils agissent sur la GPP en préve-nant la dégradation du GLP-1 en-dogène sans agir sur sa sécrétion, en augmentant la sécrétion d’in-suline et en diminuant la sécrétion de glucagon. Ils n’ont pas d’effet sur la vidange gastrique. L’effet sur la GPP a été montré avec ces molé-cules. Par exemple, la sitagliptine diminue la GPP de - 2,7 mmol/l par rapport au placebo (11). Les résultats poolés des études de phase IIb/III avec cette molecule montrent un délai d’apparition plus tardif du premier événe-ment cardiovasculaire indési-rable majeur (MACE) (Fig. 6) (12).

leS❚analogueS❚du❚glP-1❚Ils réduisent la GPP par la conjonc-tion de 3 mécanismes :• l’inhibition de la production hé-

Patients à risqueContrôle 1 251 935 860 774 545 288 144 123 102 57Saxagliptine 3 356 2 615 2 419 2 209 1 638 994 498 436 373 197

5

4

3

2

1

05 24 37

Contrôle Saxagliptine

Pre

mie

r év

énem

ent

ind

ésir

able

(%

)

Semaines50 63 76 89 102 115 128

figure 6 - délai d’apparition du premier événement cardiovasculaire indésirable

majeur (maCe) (12).

GLP

-1 p

lasm

atiq

ue p

ostp

rand

ial

2 h

aprè

s le

s re

pas

(pM

)

Exenatide plasm

atiquepostprandial 2 h après les

repas (pM)

figure 7 - différences entre idpp-4 et analogues du gLp-1 (d’après 13).

patique de glucose (par stimula-tion de la sécrétion d’insuline et inhibition de la sécrétion du glu-cagon) ;• la diminution de l’absorption

intestinale de glucose (par le ra-lentissement de la vidange gas-trique) ;• l’augmentation de la captation hé-patique de glucose (par stimulation

sitaglipline

356� Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53

L’essentieL sur…

de la sécrétion d’insuline et inhibi-tion de la sécrétion du glucagon). Les analogues du GLP-1 ont un effet plus marqué sur la GPP comparativement aux inhibi-teurs de la DPP-4 (Fig. 7) (13).

L’exénatide (Byetta®) semble avoir une efficacité postprandiale supé-rieure au liraglutide (Victoza®) dans une étude de non-infériorité menée sur 24 semaines (Fig. 8) (14).

Comment expLiquer Le Hiatus entre L’épidémioLogie et L’intervention ?Plusieurs explications peuvent être apportées :• durée insuffisante des études d’intervention ;• amélioration de la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire ;• dilution de l’effet potentiel d’une intervention sur la GPP ;• contrôle de la GPP insuffisant dans les études d’intervention ;• intervention glycémique trop tardive/risque cardiovasculaire et maladie cardiovasculaire.

Le plus probable étant que la GPP n’est pas seulement un fac-teur mais aussi un marqueur

14

Gly

cém

ie (

mm

ol/L

)

Liraglutide 1,8 mg 1x/j (n = 233) ligne de base semaine 26 * p < 0,0001

BYETTA® 10 µg 2x/j (n = 231) ligne de base semaine 26 * p < 0,0001 ** p = 0,0005

** p < 0,0001** p = 0,0005

**

*

*

Déjeuner : p = NS

13

12

11

Avant p

etit-dé

jeuner

90’ après

petit-

déjeun

er

Avant d

éjeune

r

90’ après

déjeu

ner

Avant d

îner

90’ après

dîner

Au couch

er

10

9

8

7

6

0

figure 8 - différence sur le profil glycémique entre les 2 analogues du gLp-1 (14).

de risque cardiovasculaire et il y a donc nécessité d’une prise en charge globale et précoce de tous les paramètres métabo-liques associés à l’hyperglycé-mie postprandiale.

ConCLusionLes objectifs à atteindre avec l’en-semble de ces molécules est pos-sible, mais il faut tenir compte du rôle probablement favorisant des hypoglycémies sur le risque car-diovasculaire et des effets secon-daires de ces molécules à manier parfois avec précaution après un événement cardiovasculaire aigu (syndrome coronarien aigu, pon-

tage coronarien). C’est la raison pour laquelle le Groupe Coronaire et Diabète, dans ses nouvelles recommandations à paraître, suggère la sollicitation d’un diabétologue par l’équipe de cardiologie dans les jours qui sui-vent un événement cardiovascu-laire aigu. n

Mots❚clés❚:❚diabète de type 2,

glycémie postprandiale

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BiBliographie