RVUAGM – Physiologie du Magnésium

13/03/14RODARI Sophie D1RVUAGMPr. BurteyRelecteur 710 pages

Physiologie du Magnésium

A. Physiologie du magnésium

Le magnésium est un cation hautement méprisé et c'est sûrement la seule fois où on va nous en parler, tout ça parce qu'il n'est pas au programme des ECN, pourtant il existe et il ne faut pas le négliger.

Il a une valence égale à 4 et c'est un métal.On en trouve de partout, surtout dans les coques d'ordinateur (c'était la mode avec les macintosh). Mais aussi pas mal dans l'organisme. Il est important de s'y intéresser parce qu'il a un rôle majeur pour plein de phénomènes.

Auparavant, on dosait le magnésium dès le moindre symptôme neuro-musculaire et on a fini par oublier qu'il pouvait être réellement intéressant. Cette super popularité s'est retournée contre lui. Actuellement c'est la vitamine D qu'on met à toutes les sauces et qui donc perd son sens.Le magnésium est pourtant un très bel exemple de l'apport de la pathologie à la compréhension de la physiologie moléculaire. C'est par l'observation de familles présentant des hypomagnésémies qu'on a pu comprendre comment ce cation était réabsorbé au niveau rénal.La compréhension du métabolisme du magnésium a été transformée par l'étude des maladies génétiques rares.

C'est le deuxième cation de l'organisme :

– 1000 mmol soit 24g.– Réparti surtout dans l'os (60%), les cellules (40%), dans le secteur extracellulaire (10 mmol ou 1%)

donc ce secteur n'est pas un très bon reflet du pool magnésique total mais ça marche assez bien en pratique.

– Seul le magnésium des cellules est échangeable : 1/3 de celui-ci est réellement échangeable, le reste étant lié au cristal d'hydroxyapatite dans l'os ou aux protéines.

1/10

Plan

A. Physiologie du magnésium I. Rôle du magnésium II. Absorption III. Bilan du magnésium

B. Hypermagnésémie I. Symptômes II. Étiologies III. Traitement

C. Hypomagnésémie I. Symptômes II. Étiologies III. Traitement

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

Il n'y a que le magnésium libre dans les cellules qui peut être mobilisé facilement et rapidement. La concentration libre dans les cellules est équivalente à celle du plasma.20 à 30% du magnésium dans le plasma est lié aux protéines donc 70% du magnésium extracellulaire est libre et peut jouer un rôle.

I. Rôle du magnésium

Il a un rôle essentiel dans beaucoup de phénomènes :– Métabolisme cellulaire : synthèse ADN et ARN, croissance et cycle cellulaire, différenciation (à cause

des nombreuses enzymes Mg-dépendantes). Il n'y a pas de vie possible sans magnésium !!!! – Neurotransmission– Interactions hormone/récepteur : dans certaines phases de la coagulation...– Réponse immunitaire (Il existe par exemple un déficit immunitaire combiné sévère du à un défaut du

transporteur MAGT1 = magnésium lymphocyte T)

Il est important essentiellement parce que c'est un cofacteur d'enzyme :– GTPases (transduction de signal)– Na/K ATPase– Adenylate cyclase (production AMPc)– Phosphofructokinase, pyruvate kinase (métabolisme glucidique)– Phopho-inositides kinases– Déhydrogénases mitochondriales

Toute carence un peu profonde de ce cation va poser des problèmes systémiques, comme le calcium (qui lui est beaucoup plus étudié) car ce sont des cofacteurs enzymatiques tout aussi importants. Cela va surtout jouer sur la conduction du signal.

Le magnésium est donc un ion essentiel pour les fonctions normales de la cellule (au cas où vous ne l'auriez pas compris, mais il insiste beaucoup), dont la régulation est mal connue.On ne connaît pas le senseur du magnésium ni les hormones régulant spécifiquement sa concentration, alors qu'on connaît bien celles qui régulent les autres électrolytes.Cela manque probablement à la compréhension de sa physiologie.

/!\ Le stock intracellulaire en magnésium est corrélé au stock intracellulaire de potassium.Quand le potassium baisse de 10 mmol, le magnésium baisse de 0,5 mmol (le prof n'a pas cité les chiffres mais je vous les mets quand même) Inversement, toute délétion en magnésium entraîne une déplétion en potassium. C'est fondamental à savoir. En pratique il faut donc penser devant toute baisse du potassium à une baisse du magnésium car c'est l'une des causes possibles.

II. Absorption

A) Absorption digestive

Elle est importante.- L'apport alimentaire moyen est de 12 à 15 mmol par jour.- Les aliments les plus riches sont les légumes verts (le magnésium est le fer de la chlorophylle). Pas tellement dans le chocolat, donc si vous devez vous supplémenter en magnésium, faites le avec des légumes et trouvez-vous une autre excuse pour vous baffrer de chocolat. - De 25% à 75% pourront être absorbés en fonction du pool magnésique, c'est déjà un niveau de régulation.- A l'état stable, 4mmol/j sont absorbés.

2/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

L'essentiel de l'absorption se fait au début du tube digestif, du troisième duodénum à l'iléon. Elle est le produit de deux flux inverses :

– une absorption transcellulaire facilitée, dont l'acteur majeur est TRMP6– un flux de sécrétion paracellulaire passif qui est dépendant du gradient de concentration entre le

secteur extracellulaire et la lumière digestive– Le contrôle de l'absorption est mal connu.

Il y a un équilibre qui se fait plutôt en faveur de l'absorption mais qui est quand même régulable. Ce n'est pas très classique pour un cation d'être ainsi régulable dès l'absorption, on ne le voit pas pour le potassium, pour le calcium un peu plus.

Flux transcellulaire: 40% de réabsorption

Flux paracellulaire :60% (mais vraisemblablement ce serait plus du 50-50), avec sécrétion si il y a une faible quantité de magnésium dans la lumière (10%) et un absorption si la quantité est importante dans la lumière .

On a toujours pas identifié le transporteur qui permet de faire sortir le magnésium, mais la Na/K ATPase joue sûrement un rôle. On est plus à l'aise avec la sortie paracellulaire.

B) Réabsorption rénale

– 100mmol/j sont filtrés– /!\ Le tubule proximal joue un rôle mineur (voire aucun) dans la réabsorption du magnésium

contrairement aux autres cations. – La majorité de la réabsorption se fait dans la branche ascendante large de Henlé.– Régulation fine dans le tube distal

On filtre les 70% de la forme libre du magnésium.L'anse de Henlé réabsorbe 65 à 70% donc quasiment tout avec un transport uniquement paracellulaire grâce aux claudines 16 et 19 qui forment chacune un demi pore et c'est au contact de la jonction qu'elles forment un pore complet. Elles donnent une vraie spécificité au transport paracellulaire (on pensait avant que c'était un transport assez grossier, comme si les molécules profitaient de l'entrebaillement d'une porte et que tout ce qui pouvait passer le faisait). Ces claudines sont relativement peu régulées sauf par les canaux sensibles au calcium.

La régulation fine se fait au niveau du tubule distal avec une entrée par TRMP6 qu'on retrouvait déjà au niveau digestif et une sortie en partie grâce à CNNM2.La régulation est assez originale ici :

– un facteur de transcription : HNF1β– une régulation découverte comme effet secondaire de médicament passant par le récepteur à l'EGF,

très important.

3/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

(Si vous voyez mal, allez sur l'ENT et sinon,il y a les mêmes schémas étape par étape qui arrivent ;))

• La branche ascendante large de l'anse de Henlé :

◦ La réabsorption se fait par voie paracellulaire grâce aux claudines 16 et 19 en suivant une différence de potentiel.

◦ L'énergie est fournie par la Na/K ATPase et le gradient de potentiel par la réabsorption sodée, toute anomalie de ces dernières entraînera une fuite de magnésium en empêchant sa réabsorption (Bartter, diurétique)

4/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

• Le tube contourné distal :

◦ Réabsorption transcellulaire grâce à TRMP6 (clé de la régulation, avec HNF1b et EGF)

◦ Importance du métabolisme du potassium (il n'est pas entré dans les détails de la diapo)

◦ Petite part de CNNM2, mais probablement pas majeure.

C) Les déterminants de la réabsorption du magnésium Stimulation :

– Hypomagnésémie +++ (en faveur d'une hormone encore inconnue qui le régulerai)– PTH– Hypocalcémie– Alcalose– Contraction du secteur extracellulaire– Amiloride

Diminution : – Hypermagnésémie– Hypercalcémie– Acidose– Expansion du secteur extracellulaire– Les diurétiques ont tendance à favoriser la perte de magnésium

Il n'a pas parlé du reste, il pense que c'est assez anecdotique.Il manque toujours à notre compréhension le VRAI contrôleur.

III. Bilan du magnésium

La magnésémie dépend du couplage entre l'apport alimentaire et la réabsorption rénale : si on en mange beaucoup, on va l'éliminer alors que si on en mange peu, on va tout absorber.

L'os ne peut suppléer à la carence alimentaire comme pour le calcium, car son magnésium est peu mobilisable. Si on ne mange plus du tout de magnésium son bilan peut être nul mais au prix d'une hypomagnésémieLes déterminants du pool magnésique sont encore inconnus.

5/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

- La magnésémie normale est de 0,65 à1,4 mmol/l- Elle reflète bien le pool osseux de magnésium.- Elle refléterait mal le pool intracellulaire.

Il peut exister une carence en magnésium sans hypomagnésémie. Certains ont donc pensé que le doser ne servirait à rien mais c'est faux parce que c'est quand même marginal et théorique.En pratique une hypomagnésémie est associée à un manque de magnésium et c'est très rare qu'on ait une carence de magnésium sans hypomagnésémie.Quand la magnésémie est normale, c'est qu'on en manque pas tant que ça.

Evaluation du pool magnésique : – La magnésémie totale est la seule qui soit réellement contributive.– On a proposé la mesure du magnésium intra-erythrocytaire mais ça n'apporte rien du tout.– L'excrétion urinaire est un bon reflet du pool magnésique mais on serait alors amenés à devoir

determiner exactement ce que mangent les gens, et en pratique c'est très difficile à mettre en place.– La mesure du magnésium libre est sans intérêt.

B. Hypermagnésémie

L'hypermagnésémie est un trouble électrolytique pas fréquent car on a plutôt tendance à perdre du magnésium qu'à en garder.Elle est définie par une magnésémie supérieure à 1,4mmol/l Elle résulte soit de l'apport en excès soit d'un défaut d'élimination, soit les deux. Ça ne se voit en pratique que dans les insuffisances rénales (comme l'hyperkaliémie)

I. Symptômes

– Ils sont corrélés à la sévérité– L'hypermagnésémie est asymptomatique jusqu'à 2mmol/l– De 2 à 4 mmol/l : nausées, vomissements, rash cutané (bouffées vasomotrices), bradycardie,

hypotension (vasodilatation)– De 4 à 6mmol/l : abolition des ROT, somnolence– Plus de 6mmol/l : paralysie, dépression respiratoire, troubles de la conduction cardiaque (blocs de tut

type) S'ils en arrivent là, souvent ils meurent.– Plus de 8mmol/l : arrêt cardiaque (possible uniquement en cas d'erreur de traitement)

II. Étiologies

Augmentation des apports (Iatrogénie+++) : – Apport de sulfate de magnésium oral à visée tocolytique (= qui diminue les contractions utérines, très à

la mode fut un temps pour prévenir les accouchements prématurés)– Antiacides– Laxatifs– Apport par voie intraveineuse de sulfate de magnésium

Défaut d'élimination :– Insuffisance rénale aiguë ou chronique (assez exceptionnel)

6/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

III. TraitementLe plus simple est d'arrêter les apports si la fonction rénale est normale.S'il y a des symptômes menaçant (cardiaques), il faut apporter du calcium.Pour les insuffisants rénaux, la dialyse marche très bien.

C. Hypomagnésémie

C'est un trouble beaucoup plus intéressant et probablement très sous estimé et beaucoup plus fréquent qu'on ne le pense, car on ne le dose pas assez.Il est retrouvé chez 5 à 20% (en réa) des patients hospitalisés (l'alimentation de l'hôpital est très appauvrie en Mg). Le plus souvent elle est peu sévère et asymptomatiqueElle est définie par une magnésémie inférieure à 0 ,65/0,7mmol/l et est sévère en dessous de 0,5mmol/l. Elle prend fréquemment des proportions catastrophiques parce que personne n'y pense.

Il a vu une patiente oscillant entre 0,05 et 0,1 mmol/L de Mg à cause d'une maladie génétique très rare, elle faisait orage rythmique sur orage rythmique (tachycardie puis fibrillation ventriculaire), explique qu'elle a une maladie et personne ne la croit jusqu'à ce que quelqu'un se dise qu'elle ne ment peut être pas. Elle n'avait plus du tout de Mg circulant, on l'a supplémentée mais son cœur avait trop souffert -mais pas à cause de l'amour- et donc c'est un des rares cas de greffe cardiaque sur hypomagnésémie.

L'hypomagnésémie n'est donc pas une maladie anodine !

I. Symptômes

Neuro-musculaires (les plus classiques) : – Tétanie (très à la mode dans les années 80) : Signe du trousseau (spasme carpo-pédal=main de

l'accoucheur quand on serre un brassard de tension) et signe de Chvostek (contraction lorsqu'on tapote le nerf facial). Le prof a mis à notre disposition une sympathique vidéo qui montre très bien ces deux signes sur l'ENT, dans un petit dossier à part, facile à trouver.

– Tremblements, fasciculations +++, vraie fatigabilité (bilan d'asthénie), convulsions– Troubles de comportements +/-

Cardio-vasculaires : – Arythmies : tachycardie ventriculaire, torsades de pointe +++, fibrillation ventriculaire– Allongement du PR et du QT– Sous décalage de ST et inversion des ondes T (Retenir surtout anomalies de l'ECG)– Vasoconstriction des cellules musculaires lisses (spasme coronarien = « un bon moyen de mourir »)

Néphrocalcinose : Il faut y penser !La néphrocalcinose c'est quand il y a des dépôts de calcium partout dans le rein, ça se voit très bien sur un ASP.

On peut également trouver des chondrocalcinoses dans les hypomagnésémies chroniques, et ça donne des douleurs très intenses au niveau des articulations. Accumulation extracellulaire de pyrophophates inorganiques.

Ce qui est très important (Oui, tout est ULTRA important dans ce cours, mais il a vraiment insisté là-dessus) : – Toute hypokaliémie avec une kaliurèse inadaptée doit nous amener à doser la magnésémie.

– 50% des hypokaliémies se compliquent d'hypomagnésémie– Causes communes– L'hypomagnésémie entraine une perte rénale de potassium réfractaire à la recharge en potassium.

Donc on aura du mal à traiter l'hypokaliémie si on ne régularise pas l'hypomagnésémie.

7/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

– Toute hypocalcémie -d'autant plus si la PTH est basse- doit faire doser le magnésium. En effet l'hypocalcémie chronique freine la sécrétion de PTH et entraîne une résistance à son action. L'hypomagnésémie aiguë en revanche provoque une augmentation de la PTH.

*Diapo passée* Des gens ont essayé de soigner le diabète de type 2 avec du magnésium mais ce n'est pas très convaincant.

Les éléments nécessaires au diagnostic sont donc :– La magnésurie et créatinurie pour calculer la fraction d'excrétion du magnésium.

– La fraction d'excrétion du magnésium (FEMg) se calcule grâce à cette formule et c'est important pour savoir d'où viennent les pertes: ((Umg*Pcreat)/((Pmg*0,7)*Ucreat))*100 (Do not worry guys, c'est juste la magnésiurie X créatinémie divisé par la magnésémie (le 0,7 c'est pour la fraction échangeable) X la créatinurie.)– FEMg <2% : pertes extra rénales– FEMg >4% : pertes rénales

– Kaliémie et Kaliurèse– Calciurie– Calcémie et PTH.

Importance de comprendre la démarche!!! Demander s'ils ne prennent pas des inhibiteurs de la pompe à proton qui peut donner des petites hypomagnésémies.Le dosage des urines des 24h est important, il ne ment pas -sauf pour le calcium-. Le gars qui dit qu'il fait un régime sans sel, ou qu'il n'a pas eu la diarrhée mais dont le dosage urinaire prouve le contraire, et bien c'est un menteur. Y en a qui rajoutent de l'eau pour tricher... Se méfier. C'est dur d'avoir intégralité des urines, souvent il en manque.

8/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

II. Étiologies

Les causes extra rénales sont essentiellement liées à des stéatorrhées, mais toute résection étendue peut limiter l'absorption digestive.L'interrogatoire permet de faire facilement (ou pas) le diagnostic.

Les pertes rénales sont deux types : – Acquises : le plus souvent un toxique est en cause ++++ :

– Les AC monoclonaux anti EGFR dans le traitement du cancer du colon, ils provoquent des hypomagnésémies profondes (maintenant on supplémente automatiquement en magnésium lors de l'utilisation de ce traitement). C'est un exemple de traitement qui a permis de comprendre la physiologie du magnésium (on a fait des tests sur des souris KO pour l'EGFR et elles avaient également des hypomagnésémies profondes).

– Les autres produits hors sels de platine (en donnent beaucoup, en chimiothérapie) et amphotéricine B donnent rarement des hypomagnésémies profondes

– Les diurétiques de l'anse et les thiazidiques sont responsables d'hypomagnésémies +/-.– Les autres causes sont des tubulopathies d'origines diverses

– Héréditaires : – De nombreuses maladies génétiques rénales y sont associées. Elles peuvent être isolées ou

associées à d'autres anomalies électrolytiques.– L'identification de la cause de ces maladies a permis depuis dix ans de mieux comprendre la

physiologie du magnésium– Tous les gènes mutés jouent un rôle dans la réabsorption du magnésium de façon directe ou en

régulant un transporteur.

Quand les patients ont des trucs bizarres familiaux (genre toute la famille à une hypokaliémie sévère et les parents sont consanguins... on se doute que c'est génétique), il faut les envoyer dans les centres de compétence : cela permet de réfléchir et d'alimenter la compréhension globale de la physiologie, mais aussi de proposer des solution. En terme de santé publique c'est inutile, mais pour le patient c'est important.Cela permet de poser un diagnostic précis et de proposer une prise en charge.

Les mutations des claudines, du TRMP6, de l'EGFR, de la sous-unité gamma de la Na/K ATPase sont des causes possibles et elles ont été mises en évidence par ces familles.

III. Traitement

Il faut apporter du magnésium. Le choix de la voie (orale ou IV) se fait selon sévérité du tableau L'apport nécessaire peut-être très important dans les maladies génétiques. La sécu ne comprend pas toujours ça et le prof est souvent amené à faire des courriers pour expliquer que c'est un traitement fondamental chez certains de ses patients.

Cas de l'hyperphénalaninémie et primapténurie néonatale transitoire qu'il ne connaissait pas, on soigne ces enfants sur le coup, et s'ils survivent, plus tard ils ont des hypomagnésémies.Il y a une multitude d'acteurs susceptibles de provoquer des désordres. (Il a proposé un tableau gigantesque, allez donc voir sur l'ENT)

9/10

RVUAGM – Physiologie du Magnésium

CONCLUSION : Le magnésium est un cation important en physiologie cellulaire. Sa physiologie est incomplètement comprise, en particulier sa régulation.La compréhension de sa réabsorption a largement bénéficié des explorations des maladies rares. Il faut penser à doser le magnésium devant toute hypokaliémie ou symptômes neuro-musculaires.

C'est avec émotion que je rends la plume pour mon dernier ronéo de l'année, et je l'espère de ma vie. Permets-moi donc chère promo de te réassurer mon amour sans bornes et éternel.Comme tu l'as constaté, ce ronéo n'est pas très compliqué, et j'en suis ravie parce que j'en avais marre d'avoir des trucs dégueux (dédicace à mes chers relecteurs).

Dédicaces : – Au dictaphone de Clément qui nous aura bien servi, même s'il est vraiment défectueux. Dude, sérieux, je

vais t'en racheter un pour ton anniversaire si ça continue.– A Jean-Christophe, mon fils premier né qui finalement est mort. RIP, je t'aimerai toujours. – A ceux qui pensent que les P1, c'est un peu comme les saumons qui remontent le courant pour y trouver

une mort certaine (mais sans le passage « accouplement »)– Au café dentaire (et non pas à la digue dentaire)– A Frankie, qui ne se sent exister que si je parle d'elle dans mes ronéos, et à sa pauvre copine qui doit

subir ça tous les putains de jour que Dieu fait.– Merci Claudia L. d'être Claudia L. mais pas seulement (tu vois, je rectifie), tu es aussi mon petit sable

doré, ma fleur d'Asie, mon petit nem que je veux croquer, ma chienne que je voudrais enchainer dans la cave de Julien (saluons-le même s'il ne verra pas cette dédicasse, ainsi que Théo) pour t'exploser le rouleau de printemps toute la nuit.

– A BPCO, même si seule Juliette F. en profitera, tekass bébé, on déchaine les foules. – Aux photos de petits chats que je reçois de partout et qui me remontent toujours le moral dans les

moments difficiles.– A BMCP, qui elle aussi m'aide dans les coups Durs, même si à cause de personnes mal intentionnées

c'est plus pareil entre nous :'(

10/10