Hyperparathyroïdie

primaire

Jean-Hugues Brossard

Endocrinologue

CHUM

Octobre 2015

Plan de la présentation

• Petit rappel physiologique

• Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire (HPP)

• Présentations cliniques

• Hypercalcémies fortuites

• Élévation de PTH fortuite

• Les causes de l’HPP

• Évolution naturelle de l’HPP

• Traitements

• Chirurgical vs médical

• Localisation préopératoire

• Le rôle des traitements pharmacologiques

Distribution du calcium dans l’organisme

Favus MJ et al in Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 2006.

Ajuster le calcium total selon les

protéines/albumine

• Protéines de liaisons anormales • Environ 45 % du calcium est lié aux protéines circulantes

(surtout albumine)

• Si protéines basses = calcium total mesuré faussement bas

• Si protéines élevées = calcium total mesuré faussement élevé

• Solutions:

• Ajuster le calcium total pour le niveau d’albumine

• [(N albumine - P albumine) x 0,02] + Ca total

• Mesurer le calcium ionisé

• Beaucoup moins influencé par les protéines et l’hémoglobine

PTH – Sécrétion de la

parathormone

• Principal sécrétagogue

• Ca++

• Relation sigmoïdale

• Maximum

• Stock pré-formé (min)

• Inhibition de la

dégradation

• Augmentation de la

synthèse

• Minimum

• Augmentation de la

dégradation

• Set-point

• Pente

[Ca2+]

ER [Cai2+]

CaSR

PTH (1-84)

PTH

PTH

Goodman WG, et al. Kidney Int. 1996;50:1834-1844.

Serum Ionized Calcium (mmol/L)

Seru

m P

TH

, %

Maxim

um

Set-point

max

min

0

80

60

40

20

100

120

Position de repos

Homéostasie

calcique

• Trois organes :

• Os

• Intestin

• Rein

• Trois phénomènes:

• Remodelage osseux

• Absorption intestinale

• Réabsorption tubulaire

• Quatre groupes

hormonaux:

• PTH

• Vitamine D

• PTHrP

• Cytokines variées

PTHrP

cancer

myélome

Granulo-

matoses

PTH

Ca++ Ca++

1,25 (OH)2D

Ca++ CaCO3

PTH PTH PTH

Ca++

PTH

Ca++

CAUSE HYPERPARATHYROÏDIE

PRIMAIRE No (%) PRATIQUE

CANCER

No (%)

AUTRES

No (%)

Examen de santé1

Patients

ambulatoires2

Patients

hospitalisé3

Patients avec

cancer4

65 (90%)

111 (54%)

51 (31%)

5 (4%)

2 (3%)

72 (35%)

89 (54%)

85 (77%)

5 (7%)

24 (11%)

24 (15%)

22 (19%)

1. Christensson, Acta Med. Scand. 200:131, 1976 2. Mandi, Lancet, i:1317, 1980 3. Fisken, Lancet, i:202, 1981 4. Blomquest, Acta, Med. Scand. 220:455, 1986

Probabilité diagnostique selon contexte d’évaluation

Mode de présentation clinique de

l’hyperparathyroïdie primaire

Évolution vers une prédominance de patients peu symptomatiques

UpToDate. 2003.

Cope, O. N Engl J Med. 1966;274:1174.

Heath, H III et al. N Engl J Med. 1980;302:189.

Silverberg SJ et al. Am J Med. 1990;89:327.

Incidence annuelle

Rochester

Avant 1974 16/100 000

1974-82 82/100 000

1983-92 26/100 000

1993-01 22/100 000

Actuelle 4/100 000

Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire:

Hypercalcémie fortuite

• Analyser les données cliniques de base • Antécédents favorisant une HPP

• Histoire familiale (aussi HFH)

• Irradiation dans l’enfance

• Durée de l’hypercalcémie (plusieurs années)

• Hypercalcémie légère à modérée (< 3,0 mmol/L)

• Cancer connu ou cliniquement évident

• Prise de médicaments • Carbonate de calcium

• Lithium

• Thiazides

• Vitamine D

• Vitamine A

Le bilan phospho-calcique

• Bilan de base (labo de routine) • Calcium total/albumine/protéines totales • Calcium ionisé • Créatinine • Bicarbonates • Phosphore • Magnésium • Phosphatase alcaline (GGT)

• Bilan complémentaire rapide (24-48 heures) • PTH • Calciurie de 24 heures

• Résultats plus tardifs (1 semaine à 3 mois) • 25(OH)D • 1,25(OH)2D • PTHrP

Investigation de l’hypercalcémie

• Analyser les laboratoires rapidement accessibles • Importance de l’hypercalcémie

• Cancer > Hyperparathyroïdie primaire

• Phosphore • Bas dans les hypercalcémies médiées par la PTH et le PTHrP

• Chlore • Acidose hyperchlorémique parfois retrouvée dans HPP

• Magnésium

• Hypermagnésémie dans HFH et hypomagnésémie dans HPP

• Alcalose métabolique • Syndrome lait-alcalin

• Phosphatase alcaline • Atteinte osseuse (métastases, rarement HPP sévère)

• Créatinine • IR contributive à la sévérité de l’hypercalcémie

Investigation de

l’hypercalcémie

• Obtenir un dosage de PTH • PTH > 2 pmol/L

• Hyperparathyroïdie primaire

• HFH

• Lithium

• PTH < 2 pmol/L • Tout le reste

• Cancers (30 %)

• Vitamine D

• Lait-alcalin

• Etc…

Haden ST et al. Clin Endocrinol 2000; 52:329

Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire:

PTH élevée avec calcémie normale

HPP à calcémie normale vs hyperparathyroïdie secondaire

Serum Ionized Calcium (mmol/L)

Seru

m P

TH

(pm

ol/L)

max

min

0

8

6

4

2

10

12

1,10 1,20 1,30 1,40

HPP

Calcium1,25 ; PTH 6,2

Normal

Calcium 1,21 ; PTH 2,4

HP 2aire

Calcium 1,18

PTH 7,8

Causes d’hyperparathyroïdie secondaire

• Influx de calcium inadéquat • Manque d’apport ou malabsorption (maladie coeliaque)

• Calciurie basse

• Déficit en vitamine D • En général, 25 (OH) D à 30 nmol/L

• Insuffisance rénale chronique • Modérée ou plus sévère

• Hypercalciurie • > 0,1 mmol/kg

• Inhibition de la résorption osseuse • Bisphosphonate ou Dénosumab

• Ancienne hyperplasie parathyroïdienne • Déficit ancien corrigé en vitamine D

Diagnostic de l’hyperparathyroïdie primaire

• Hypercalcémie

• Calcium ionisé > calcium total

• HPP à calcémie normale

• PTH non supprimée

• En hypercalcémie chronique , PTH > 2 pmol/L (2ème génération ou

3ème génération)

• PTH à interpréter en insuffisance rénale

• Calciurie normale à élevée

• Effets opposé de l’hypercalcémie (accroître la calciurie) et de la

PTH élevée (diminuer la calciurie)

• Dosage de la 25(OH)

• Pour corriger un éventuel déficit qui accroît la PTH

Diagnostic différentiel de l’hyperparathyroïdie primaire

• Hypercalcémie avec PTH élevée

• Hypercalcémie hypocalciurique familiale

• Cl Ca/Cl créat < 0,011

• (CaU/CaP) / (CréatU/CreatP)

• Inactivation partielle du CaSR

• Calcémie plus élevée pour freiner la PTH

• Moins d’effet de la calcémie sur le CaSR à l’anse de Henlé

• Lithium

• Diminue la sensibilité des parathyroïdes au calcium

• Thiazide et indapamide

• Diminuent l’excrétion urinaire de calcium

• Si hypercalcémie: HPP légère sous-jaccente

• Interprétation de la PTH en insuffisance rénale sévère

• Accumulation de fragments de PTH

• PTH < 10 pmol/L : hypercalcémie non parathyroïdienne

Causes de l’hyperparathyroïdie primaire

• Facteurs de risque • Irradiation cervicale

• Faible apport calcique

• Présentation clinique • Forme sporadique (habituelle): Femme après 50 ans

• Formes familiales (rares)

• NEM 1 (mutation MEN1)

• NEM 2 (mutation du RET)

• Hyperparathyroïdie familiale isolée

• HP-jaw tumor syndrome (Mutation HRPT2)

• Diagnostic pathologique • Adénome isolé (89 %)

• Adénomes multiples (5%)

• Hyperplasie parathyroïdienne (6%)

• Cancer parathyroïdien

Évolution naturelle de la maladie

Hyperparathyroïdie asymptomatique ?

• Symptômes classiques de l’HPP absents

• Symptômes non-traditionnels souvent présents

• Symptômes généraux (Fatigue/Baisse de la qualité de vie)

• Atteinte psychologique (Dépression)

• Atteinte neuro-cognitive subtile

• Trois «RCT» avec résultats contradictoires à 1 an

• Rao (2004): 50 patients, SF-36 et SCL-90, pas de différences entre patients et contrôles au départ

• Bollerslev (2007): 191 patients, SF-36 et CPRS, HPP avec plus de Sx psychologiques et cognitifs mais pas d’amélioration par la chirurgie

• Ambrogini (2007): 50 patients, SF-36 et CPRS, pas de différence de base, amélioration avec la chirurgie dans 3 domaines (douleur, mental et vitalité) mais aucun des autres

Évolution naturelle de la maladie

• Suivi de 15 ans d’une cohorte de 116 patients : 59 opérés et 57 observés

Rubin MR et al. J Clin Endocrinol Metab. 93: 3462–3470, 2008.

Histoire naturelle de la maladie • Yu (2011): Tayside PHP study (PEARS)

• 904 patients avec HPP légère identifiés via banques de données

centrales

• Définition de légère: Ca Totol < 2,9 mmol/L; pas de fracture;

Créatinine < 150; pas de lithiases

• Progression: élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L

Progression

Total : 13.4 %

Persistant : 1 %

Baisse moyenne Ca

Augmentation PTH

Histoire naturelle de la maladie

• Histoire favorable chez la plupart des patients avec

HPP légère

• Les anomalies biologiques demeurent stable après 10-12

ans chez la grande majorité des patients (seulement 6/57

patients montrent une progression à 15 ans)

• BMD est stable pendant les premiers 8 ans de suivi (à 15

ans: DMO L2-L4 stable, CF baisse de 10 % le Radius baisse

de 35 %)

• Progression Biologique ou Densitométrique

• 25 % at 10 ans

• 37 % at 15 ans

Densité minérale osseuse

• DMO à trois sites chez 66 patients suivis médicalement • 24 / 66 ayant une indication chirurgicale

Silverberg SJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80 :723-728.

Hyperparathyroïdie primaire Risque de fracture

• Incidence cumulative de fractures selon le site chez 407 patients avec hyperparathyroïdie légère (Ca total = 2.73 ± 0,15 mmol/L) traités médicalement pour la plupart (77%)

Khosla S et al. J Bone Miner Res. 1999;14:1700-1707.

A) Vertèbres: SIR = 3,2

B) Poignet: SIR = 2,2 C) Côtes: SIR = 2,7 D) Toutes Fx: SIR = 1,3

Hyperparathyroïdie primaire Risque de fracture

• Risque relatif de fracture dans une étude cas-témoins danoise de 674 patients avec hyperparathyroïdie primaire légère (Ca total = 2,85 mmol/L) dont 25 % avec des lithiases rénales appariés à 2021 témoins

Vastergaard Pet al. BMJ. 2000;321:598-602.

Vertèbres: Avant 3.5 Après 0.8

Poignet: Avant 1.9 Après 0.7 Fémur: Avant 1.5 Après 1.3 Toutes Fx: Avant 1.8 Après 1.0

Fractures vertébrales • Vignali (2009) Étude cas-témoins

• 150 patients vs 300 contrôles

• DEXA lombaire

• Fractures vertébrales

• HPP 24,6 % vs Contrôles 4 %

Hyperparathyroïdie primaire

• Survie de 435 patients

souffrant d’une

hyperparathyroïdie primaire à

Rochester de 1974 à 1992

comparativement à une

population comparable

• Survie selon les quartiles de

calcémie

• 1er: 2,55 à 2,63 mmol/L

• 2ème: 2,64 à 2,68 mmol/L

• 3ème: 2,69 à 2,78 mmol/L

• 4ème: 2,79 à 4,75 mmol/L

Wermers RA et al. Am J Med. 1998; 104: 115-122.

Mortalité

Mortalité • Yu (2011 and 2013): PEARS study

• 1424 HPP légère (Ca total moyen = 2,63 mmol/L)

Risque à long terme de l’HPP légère

• Mortalité: • Mortalité accrue dans l’HPP modérée et sévère

• Résultats discordants dans la maladie légère mais pas de grande cohorte avec une définition claire d’HPP légère pour confirmer

• Santé cardio-vasculaire

• Événements accrus dans l’HPP modérée et sévère

• Modifications subtiles (rigidité vasculaire, dysfunction endothéliale…)

• Pas assez de données d’événements pour conclure

• Fractures

• Risque de fracture accru chez les patients avec HPP

• Normalisation du risque après la chirurgie (mais pas dans toutes les études)

• Peu de données dans l’HPP asymptomatique définie par les critères chirurgicaux

Traitement de l’hyperparathyroïdie primaire

• La chirurgie est le traitement de choix pour la

majorité des patients

• Le traitement pour tous les patients symptomatiques

• La majorité des patients ont une HPP peu sévère et

quasi-asymptomatique

Sévérité des symptômes

Sévérité des anomalies biologiques

Sévérité de l’atteinte osseuse Chirurgie

Suivi

médical

Indications chirurgicales du Fourth International Workshop on

Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism (2013)

Lewiecki EM et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561

Contexte favorisant un traitement médical dans

l’hyperparathyroïdie primaire

Type de patients

• Comorbidités contre-

indiquant la chirurgie

• HPP persistante après la

chirurgie

• Patients qui refuse la

chirurgie

• HPP légère auquel vous

recommanderez le suivi

médical

% de tous les patients avec PHP

• < 5 %

• 1-2 %

• 10 %

• 25 %(selon les

critères utilisés)

40 %

Traitement de l’HPP asymptomatique

• Chirurgie • La majorité des patients sont symptomatiques (90 % se disent

améliorés

• après la chirurgie)

• Gain de masse osseuse de 10 à 15 % en 4 ans

• Risque de fracture accru normalisé

• RR 1,8 dans les dix ans qui précèdent la chirurgie

• Risque de mortalité accru normalisé

• lorsque la calcémie > 2,80 mmol/L

• Coûts du suivi

• 20 % des sujets qui finissent par être opérés

• 15-20 % que l’on perd au follow-up

• Haut taux de succès (entre bonnes mains)

• Faible taux de complications (entre les mêmes mains)

HPP – Imagerie

Localisation pré-opératoire

Sestamibi ou échographie selon expertise locale Localisation adéquate 80-85 %

Identification des adénomes doubles

Moins performants dans l’hyperplasie

Nécessité selon le chirurgien lors d’une 1ère chirurgie 95 % de succès lorsque le chirurgien est expérimenté et qu’il adopte une exploration des 4 glandes

Permet d’adopter une approche ciblée sur la glande probablement atteinte

Nécessité absolue si Chirurgie minimalement invasive

Deuxième ou troisième chirurgie

Traitement de l’HPP asymptomatique

• Traitement médical

• Peu ou pas d’évolution des anomalies biochimiques

• Pendant la première décennie d’observation

• Peu ou pas de changement de la DMO

• Pendant la première décennie

• Détérioration chez 11 % des sujets

• Risque chirurgical dans une population âgée

• Traitements disponibles pour la maladie osseuse

• Amélioration de la DMO avec BPs similaire à la chirurgie

• Effet sur les fracture ?

• Mortalité normale lorsque la calcémie < 2,80 mmol/L?

HPP asymptomatique Suivi médical

• Surveillance de l’état clinique annuel • Apparition de nouveaux symptômes

• Détérioration biologique

• Suivi selon les lignes directrices 2008

• Calcémie totale corrigée annuelle

• Créatinine: annuelle

• DMO (3 sites): aux 2 ans

HPP asymptomatique Traitements médicaux

• Mesures générales

• Maintenir une bonne hydratation

• Éviter certains traitements

• Lithium

• Thiazide et indapamide

• Maintenir un apport calcique normal

• Total de la diète 1200 mg par jour

• Maintenir des niveaux optimaux de vitamine D

• > 75 nmol/L

HPP Traitements médicaux

• Contrôle de la calcémie et de la PTH • Calcimimétiques : Cinacalcet

• Efficace à faible dose: 30 mg die

• Pas de remboursement (occasionnellement en patient d’exception)

• Améliorer la Densité Minérale Osseuse • Bisphosphonates: Alendronate

• Étude de deux ans

• Pas de données de fracture

• Améliorer les deux • Estrogènes et raloxifene (petites études)

Cinacalcet

• Études RCT 1 an

suivi d’une portion

ouverte de 4 ans

• Cinacalcet 30 à

50 mg bid

• Maintien de

calcémie normale

pendant 5 ans

• Pas de gain de

DMO

Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab. 94: 4860 – 4867, 2009

Calcimimétiques

Serum Ionized Calcium (mmol/L)

Seru

m P

TH

(pm

ol/L)

0

16

12

8

4

20

24

1,10 1,20 1,30 1,40

Avant Tx:

Ca++ = 1,37 mmol/L

PTH = 9,0 pmol/L

Après Tx:

Ca++ = 1,28 mmol/L

PTH = 7,0 pmol/L

HPP – Alendronate

• Effet sur la DMO

Khan A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3319

L2-L4

Col fémoral

Densité osseuse

• Méta-analyses • Cx

• BPs

• HRT

• Données • 1 an

• 2 ans

• Sites • Lombaire

• Col fémoral

Wermers RA et al. Am J Med. 1998; 104: 115-122.