L3-UE2 CANCEROLOGIE Place de la Médecine...
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L3-UE2 CANCEROLOGIEPlace de la Médecine Nucléaire
Rachida Lebtahi
Service de Médecine nucléaire
Hôpital Beaujon
Principe
• Ciblage des tumeurs en utilisant des radiopharmaceutiques (faible activité)
– Diagnostic: imagerie
• Ciblage des tumeurs en utilisant des radiopharmaceutiques (forte activité)
– Thérapie
IMAGERIE
Principe
• Administration d’un radiopharmaceutique : choix en fonction de l’organe à étudier
• Détection du rayonnement par une caméra qui va enregistrer une ou des images
• Obtention d’une imagerie fonctionnelle et non pas morphologique
Caméras en scintigraphie
• Imagerie de Gamma Caméra– Tomographie d’émission monophotonique ou TEMP:
radiopharmaceutique émetteurs de rayonnement Gamma
– Imagerie planaire ou en coupes (dans les 3 plans de l’espace)
• Imagerie de Caméra TEP– Tomographie d’émission de positons ou TEP:
radiopharmaceutique émetteur de positons
– Imagerie en coupes (dans les 3 plans de l’espace)
Imagerie Gamma Caméra
• Technique d’Imagerie Fonctionnelle et métabolique – TEMP: tomographie d’émission monophotonique
(SPECT : terme anglais)
• Système hybride : TEMP couplée à un TDMimagerie couplée morphologique et fonctionnelle
• Injection d’un radiopharmaceutique « émetteur de rayonnement Gamma »
Imagerie Gamma Caméra
Imagerie Gamma Caméra
• Scintigraphie Osseuse:
• Scintigraphie à l’Octreoscan
Scintigraphie osseuse: indications
• Radiopharmaceutique : affinité pour le tissu osseux
• Bilan d’extension de cancers : prostate, sein, poumon…
– Recherche de métastases osseuses: bilan d’extension initial ou au cours du suivi thérapeutique
Réalisation de l’examen
• Patient non à jeun
• Injection Intra-veineuse du radiopharmaceutique à tropisme osseux (diphosphonates marqués au 99mTc):
– 555 MBq -925 MBq de 99mTc-MDP ou 99mTc-HDP fonction du poids( 8MBq/kg chez enfant)
– Images réalisées 2 à 3 heures après injection
Contre-indications
• Absolue:
– Grossesse
• Relative:
– Allaitement
• Précaution: réalisation de l’examen à distance de la chimiothérapie
Distribution physiologique du traceur
• Répartition homogène et symétrique du traceur au niveau du squelette
• Quelques zones sont physiologiquement hyperfixantes:
– Articulations sacroiliaques
– Sternum
Scintigraphie osseuse normale
Interprétation des images
• Image anormale:
– Foyer hyperfixant : les métastases osseuses sont très souvent hyperfixantes
– Foyer hypofixant: les métastases osseuses sont plus rarement hypofixantes (lésions lytiques pures)
Scintigraphie : métastases osseuses
• Kaboteh et al. EJNMMI Research 2013, 3:64
Imagerie à l’ Octreoscan®
• Radiopharmaceutique: analogue de la somatostatine radiomarqué:
– Il existe des récepteurs de la somatostatine au niveau de certaines tumeurs en particulier les tumeurs neuroendocrines
– L’analogue marqué va se fixer au niveau de ces récepteurs dans les tumeurs : permettre leur visualisation en scintigraphie
• Indications: Tumeurs neuroendocrines digestives– Bilan initial pré-thérapeutique– Recherche de récidive– Suivi thérapeutique
Internalisation
Lysosome
Noyau
Recyclageanalogue de
Somatostatine
Récepteur
Lysosome
Internalisation des récepteurs pour la somatostatine et de leurs analogues
: temps de rétention court: temps de rétention élevé
Chélateur et radionucleide
Contre-indications
• Absolue:
– Grossesse
• Relative:
– Allaitement
Réalisation de l’examen Octreoscan®
• Préparation du patient
– Patient non à jeun
– Utilisation de laxatifs : possible mais non systématique
– Interaction médicamenteuse
• Aucune interaction connue à ce jour
Réalisation de l’examen
• Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine Octreoscan®
– Injection Intra-veineuse d’un analogue de la somatostatine marqué à l’Indium 111 qui se fixe de façon spécifique sur les récepteurs de la somatostatine
– Images à 4h et à 24 heures après injection intra-veineuse
Distribution physiologique du traceur
• Aspect normal : fixation physiologique :
–Hypophyse, thyroïde, seins,
– Foie, rate et reins, accumulation digestive
Imagerie normale Octreoscan®
Thorax et crâne
Incidence antérieure
Abdomen
Incidence antérieure Incidence postérieure
Interprétation des images
• Image anormale:
– Foyer hyperfixant qui ne correspond pas à une répartition physiologique
Tumeur neuroendocrine du pancréas opérée : suivi
Tumeur non fonctionnelle opérée : suivi
Imagerie Caméra TEP
• Technique d’Imagerie Fonctionnelle et métabolique
– Système hybride : TEP couplée à un TDM: imagerie couplée morphologique et fonctionnelle
– PET Scan (terme anglais)
• Injection d’un radiopharmaceutique « émetteur de positons »
Caméra TEP
Traceurs TEP autorisés en France
• Métabolisme Glucidique– 18 FDG
• Métabolisme des Acides Aminés– 18 FDOPA
• Métabolisme des Acides Gras– 18 F Choline
• Fluorure de sodium : 18FNa
Imagerie TEP 18 FDG
• TEP au 18 FDG Analogue du glucose marqué au 18Fluor: [18F]-fluoro-2deoxyglucose
– Premier traceur TEP utilisé en cancérologie
• Mesure l’activité métabolique glucidique au niveau des tumeurs
Imagerie TEP 18 FDG Indications
• Bilan initial pré-thérapeutique
– Maladie localisée : une lésion primitive unique
– Maladie locorégionale: lésion primitive et atteinte ganglionnaire loco-régionale
– Maladie métastatique: bilan d’extension
• Recherche de récidive
• Suivi thérapeutique
Contre-indications
• Absolue:
– Grossesse
• Relative:
– Allaitement
• Précautions: diabète équilibré car si élévation de la glycémie, la fixation du traceur au niveau des tumeurs est diminuée
Réalisation de l’examen
• Patient à jeun de 6 heures mais hydratation correcte
• Contrôle de la glycémie
• Mise au repos et au chaud (éviter de fixations musculaires et de la graisse brune)
• Injection IV de 2 à 5 MBq /Kg de 18F-DG
• Acquisition des images à 1 heure après injection
Distribution physiologique du traceur
• Cerveau
• Glandes salivaires
• Cœur
• Foie
• Elimination urinaire
• Elimination digestive
• Moelle osseuse
Interprétation des images
• Fixation anormale si non physiologique
• Fixation : traduit un hypermétabolisme Glucidique
• Analyse semi-quantitative:
– Valeur standardisée de la fixation SUV « standardized uptake value » quantité de FDG rapportée à l’activité injectée et au poids du corps
18FDG TEP en pneumologie: indications
• Caractérisation d’un nodule pulmonaire isolé lorsque sa taille est > 1cm)
• Bilan d’extension d’un cancer broncho-pulmonaire avéré
• Détection des récidives
• Évaluation sous traitement
Imagerie 18 FDG TEP en Pneumologie
• Diagnostic de malignité d’un nodule solitaire Seuil de SUV classique : 2,5
• Risque de faux négatifs :
– Taille des lésions (infracentimétriques)
– Nature histologique ( cancer bronchiolo-alvéolaire)
• Risque de faux positifs : maladies inflammatoires ou infectieuses
Imagerie 18FDG TEP en Gastroentérologie
Limites TEP 18 FDG
• Faux positifs: – Infection, inflammation (sarcoïdose, tuberculose..)
– Délai trop court après la radiothérapie
• Faux négatifs: – Hyperglycémie
– Certains cancers (Cancer bronchoalvéolaire)
– Interaction médicamenteuse (délai trop court après la chimiothérapie)
TEP FDOPA
Métabolisme des acides aminés
Imagerie TEP 18F DOPA
• Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées ont la capacité de capter, décarboxyler et de stocker dans des granules de sécrétionl’acide aminé dihydroxyphénylalanine (DOPA).
– Essentiellement Tumeurs du grêle anciennement appelées « carcinoïdes »
Imagerie TEP 18F DOPA Indications en cancérologie
• Tumeurs neuroendocrines:
– Digestives ( surtout les tumeurs du grêle)
– Phéochromocytomes
– Paragangliomes
Distribution physiologique de la F-DOPA
noyaux gris centraux
cérébraux
vésicule biliaire
pancréas
duodenum
Elimination urinaire
Réalisation de l’examen
• Patient à jeun de 6 heures mais hydratation correcte
• Injection IV de 4MBq /Kg de 18F DOPA
• Acquisitions précoce 5 mn et à 1 heure après injection
Imagerie TEP 18F-Choline
• La choline est un composant des phospholipides membranaires
• Indications de l’imagerie TEP 18F Choline:
– Cancers de la prostate:
• Détection des récidives du cancer prostatique après traitement curateur ou traitement focal
– Carcinome hépatocellulaire
Imagerie TEP à la 18F-fluorocholine
• TEP-TDM à la 18F-fluorocholine : image de fusion en coupe axiale (à gauche) et coupe TDM axiale (à droite). Contexte clinique : adénocarcinome prostatique . Deux ans plus tard ascension du PSA à 2,8ng/mL (R. Renard-Penna et al. Prog Urol, 2015, 25, 3, 128-137
Imagerie TEP 18F-Choline versus TEP 18FDG
Imagerie TEP 18FNaMolecular Imaging of Urogenital diseases
Steve Y.Cho and Zsolt Szabo
Semin Nucl Med 44: 93-109
En conclusion
– Imagerie TEP dans le bilan d’extension avant prise en charge thérapeutique et dans le suivi après traitement
– Nouveaux traceurs TEP: nouvelles cibles
– Place de la TEP pour le traitement en radiothérapie conventionnelle des cancers: car elle permettra de centrer les champs d’irradiation des cancers selon les zones tumorales où la fixation du traceur est élevée.
TEP au 68GaPMSA
• PMSA=protéine membranaire exprimée à la surface des cellules cancéreuses prostatiques
THERAPIE
Radiothérapie Interne Vectorisée
Principe
• Radiothérapie interne
– Irradiation continue à bas débit de dose
– Irradiation bas débit décroissant: période effective
– Biodistribution hétérogène du radiopharmaceutique dans les tissus tumoraux
• Radiothérapie interne : différente de la radiothérapie externe
Principe
• Injection : intra veineuse directe lente ou en perfusion ou injection intra-artérielle
• Tolérance : généralement bonne
• Précautions: limiter la toxicité des organes cibles tels que reins et moelle osseuse
Y90-Microsphères
Traitement par 90Y-Microsphères
Indications :– traitement des tumeurs hépatiques non opérables
– traitement des métastases hépatiques
Autorisations :– FDA approval, marquage CE, DMIA
Fournisseurs :– SIRTEX (Australie), IDB (Canada)
Yttrium 90
• Emetteur beta «pur»
• Eβmax = 2,28 MeV, Eβmoy = 935 keV
• R0(2,28) ≃ 11 mm, R0(0,935) ≃ 5 mm
• 90% de l’énergie des électrons absorbée dans une sphère de 5 mm de rayon
• Tumeurs hyper-vascularisées
• Ciblage vasculaire ou sélectif
➡ Radiothérapie interne sélective (RTIS)
• Injection des microsphères par voie intra-artérielle
• Microsphères transitent par le flux sanguin jusqu’aux micro-vaisseaux
• Traitement lobaire, segmentaire ou sous-segmentaire
Traitement par 90Y-Microsphères
9 Traitement par 90Y-Microsphères
Traitement par 90Y-Microsphères
• Traitement en 2 étapes:
– Imagerie préimplantation (macroagrégats d’albumine marqués au 99mTechnétium : 99mTc-MAA):
• vues statiques ANT & POST pour la quantification du shunt pulmonaire
• TEMP/TDM abdominal– vérification du territoire perfusé
– passages extra-hépatique (gastrique…)
– dosimétrie
– Traitements par sphères d’Yttrium 90 et imagerie post thérapeutique
Traitement par 90Y-Microsphères
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Exemple clinique
• Traitement d’un CHC, CT injecté pré-thérapeutique vs MAA et contrôle à 3 mois
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Exemple clinique
• Traitement d’un CHC, CT injecté pré-thérapeutique vs MAA et contrôle à 3 mois
Traitement par Analogues de la somatostatine marqués
avec de fortes activités
Radiothérapie interne : Administration
• 177Lu-DOTATATE : 4 cycles de 7,4 GBq (200mCi ),
• 90Y-DOTATOC : 3,7 GBq par cycles
– 6 -10 semaines
– Installation de 2 voie veineuses
– Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2008
– Imhof et al. J Clin Oncol 2011
– Bodei et al. Neuroendocrinology 2013
PRRT Administration of 177Lu-Octreotate
• Anti-Nausea premedication
• Amino Acid Infusion (2L over 4 hours)– Nephroprotection by inhibiting renal uptake (25mg
Lysine and 25 g arginine in 1 L Normal saline )
• 177Lu-Octreotate infusion– After 30 mn Amino Acid infusion,
– 20ml over 30mn
– Continue amino acid infusion
• Imaging at 24h -48h post infusion– Whole Body and SPECT –CT are needed
PRRT Administration of 177Lu-Octreotate
• Images post thérapeutiques
– Corps entier et tomographie SPECT –CT
Traitements des métastases osseuses
• 89Sr Chloride (Metastron®)
• 153Sm EDTMP (Quadramet®)
• Radium (223Ra : Alpharadin ou Xofigo)
89Sr Chloride (Metastron®)
• Analogue du calcium (autorisé en 1993)
• Métastases osseuses de cancer de prostate
• Injection intra-veineuse de 150 MBq
• Réponse douleur : 60%-80% cas
– Pendant 1,6 mois en moyenne (J Nucl Med 1985)
– Pendant 15 mois (diminution des antalgiques 71%-81% (Lancet oncology 2005)
89Sr Chloride (Metastron®)
• Toxicité hématologique :
– Leucopénie: 15%
– Plaquettes: 20%-45%
153Sm EDTMP (Quadramet®)
• Fixation sur les cristaux d’hydroxyapatite (autorisé en 1997)
• Métastases osseuses hyperfixantes en scintigraphie osseuse
• Injection intra veineuse de 3.7 MBq /Kg
• Réponse (la douleur): 60%-85%
– JCO 1989, JCO 1998
• Durée jusqu’à 18 mois
153Sm EDTMP (Quadramet®)
• Toxicité hématologique:
– Thrombopénie Gr3-Gr4: 3%-15%
– Neutropénie Gr3 et Gr4: 5%-14%
– Diminution plaquettes 45% et Leucocytes 50%
223Ra (Xofigo)
• 223Ra: émission de rayonnement alpha
• Analogue du calcium (autorisé en 2013)
• Métastases osseuses de cancer de prostate
• Injection intra-veineuse de 50 KBq/kg
• Réponse douleur
• Augmentation de la survie globale
223Ra (Xofigo)
• Essai phase 3 randomisé versuss placébo), 19 pays, JCO 2012– 922 patients
– 6 cycles toutes les 4 s
–Survie 14,9 mois contre 11,3 mois ((3,6m en plus), HR=0,7
–Effets indésirables : nausée, diarrhée...
–Aspect antalgique : 43% douleurs osseuses vs. contre 58% (placebo)50kBq/kg en IV lente sur 1mn
Conclusion
• Efficacité
– Traitement plus précoce?
– Survie et progression de la maladie?
• Association aux autres traitements
• Dosimétrie
• Fractionnement
Conclusion
• Efficacité
– Traitement plus précoce?
– Association aux autres traitements?
• Etude toxicité hématologique retardée
• Etude du risque de Toxicité retardée
• Etude sur re-traitement