Karine BriotRhumatologie, Hôpital Cochin

Paris

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEINMECANISMES ET TRAITEMENTS

DENSITOMETRIE OSSEUSEDENSITOMETRIE OSSEUSE

T -1 : ostéopénieT -2,5 : ostéoporose

OMS, 1997

DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSEDIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE

OSTEOPOROSE ET CANCEROSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN DU SEIN

Surpoids

Tamoxifène

+Cancer

Ovariectomie

Chimiothérapie

Anti-aromatases

-

AUGMENTATION DU RISQUE DE AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEINFRACTURE APRES CANCER DU SEIN

FracturesFractures

ESFESFVertèbres (cliniques)Vertèbres (cliniques)

RadiusRadius

AutresAutres

TOTALTOTAL

PatientesPatientes

N = 5298N = 5298

N (%)N (%)

3131 0,6 %0,6 %

7474 1,4 %1,4 %

169169 32 %32 %

514514 9,7 %9,7 %

722722 13,6 %13,6 %

ControlesControles

N = 80848N = 80848

N (%)N (%)

450450 0,6 %0,6 %

789789 1,0 %1,0 %

18671867 2,3 %2,3 %

61086108 7,6 %7,6 %

84808480 10,5 %10,5 %

OR (IC 95 %)OR (IC 95 %)

0,9 (0,6-1,3)0,9 (0,6-1,3)

1,3 (1,1-1,6)1,3 (1,1-1,6)

1,3 (1,1-1,6)1,3 (1,1-1,6)

1,3 (1,1-1,4)1,3 (1,1-1,4)

1,3 (1,2-1,4)1,3 (1,2-1,4)

Chen Z et al, ASBMR Chen Z et al, ASBMR 20032003

Love et al, NEJM 1992Love et al, NEJM 1992

Pas d’effet chez les femmes non ménopauséesPas d’effet chez les femmes non ménopausées

2424momo

1818momo

1212momo

66momo

33momo

BaselineBaseline

33

22

11

00

-1-1

-2-2

-3-3

% C

han

ge in

Sp

inal B

MD

% C

han

ge in

Sp

inal B

MD

Fro

m B

aselin

eFro

m B

aselin

e

PlaceboPlacebo

TamoxifenTamoxifen

Powles et al, J Clin Oncol 1996Powles et al, J Clin Oncol 1996

TAMOXIFENE : TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUEEFFET DENSITOMETRIQUE

ROLE DE L’AROMATASEROLE DE L’AROMATASE

Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001

00

2020

4040

6060

8080

BMD rachisBMD rachis(mg/cm(mg/cm22))

3 semaines3 semaines M2M2 M3M3 M4M4 M7M7 M12M12

SauvagesSauvagesArKOArKO

SOURIS ArKOSOURIS ArKO

Oz et al, JBMR 2000

HistomorphométrieHistomorphométrie

BV/TV %BV/TV %

Tb. Th (Tb. Th (m)m)

C. Th (C. Th (m)m)

BiologieBiologie

Ostéocalcine (ng/ml)Ostéocalcine (ng/ml)

DPD/creatDPD/creat

Sauvages Sauvages ArkoArko

0,0010,001

0,0010,001

0,0010,001

0,0030,003

18,9 18,9 4,7 4,7

29 29 2 2

118 118 25 25

105 105 41 41

128 128 19 19

11,5 11,5 7,6 7,6

25 25 2 2

89 89 20 20

105 105 35 35

154 154 55 55

SOURIS ArKOSOURIS ArKO

INHIBITEURS DE L ’AROMATASEINHIBITEURS DE L ’AROMATASE

Génération

1

2

3

Stéroïdien

Formestane

Exemestane(Aromasin®)

Non stéroïdien

- Aminoglutethimide

- Fadrozole- Rogletimide

- Anastrozole (Arimidex®)- Letrozole (Femara®)- Vorozole

NN

Bouffées de chaleur (%)Bouffées de chaleur (%)

Saignements (%)Saignements (%)

Cancer de l ’endomètre (%)Cancer de l ’endomètre (%)

AVC (%)AVC (%)

Accident Accident Thrombo-embolique (%)Thrombo-embolique (%)

Affections Affections musculosquelettiques (%)musculosquelettiques (%)

3 3 092092

35,735,7

5.45.4

0,20,2

2,02,0

2,82,8

46.646.6

Anastrozole Anastrozole TamoxifèneTamoxifène

< 0,0004< 0,0004

3 0943 094

40.940.9

10.210.2

0,80,8

0.5-0.5-0.90.9

Lancet 2004

< 0,0001< 0,0001

< 0,0001< 0,0001

0,020,02

0,030,03

ATAC - EFFETS SECONDAIRESATAC - EFFETS SECONDAIRES 5 ans 5 ans

4.54.5

37.37.11

<0.0001<0.0001

Anastrozole Anastrozole TamoxifèneTamoxifène

NN

Accidents Accidents musculosquelettiques (%)musculosquelettiques (%)

FracturesFractures

ESFESF

VertèbresVertèbres

RadiusRadius

autres sitesautres sites

340 (11 %)340 (11 %)

37 (1.2%)37 (1.2%)

45 (1.5%)45 (1.5%)

72(2.3 %)72(2.3 %)

220(7.1%)220(7.1%)

237 (7.7 %)237 (7.7 %)

31 (1 %)31 (1 %)

27(0.9%)27(0.9%)

63 (2.0 %)63 (2.0 %)

< 0,0001< 0,0001

3 0923 092

1440 (46.5 %)1440 (46.5 %)

3 0943 094

1148 (37.1 %)1148 (37.1 %) < 0,0001< 0,0001

ATAC - TOLERANCE ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ansOSSEUSE 5 ans

142 (4.6%)142 (4.6%)

Arthralgies

1100 (35.5%)1100 (35.5%) 911 (29.4%)911 (29.4%) pp≤0.0001≤0.0001

RR=1.03P =0.79

INCIDENCE FRACTURAIRE

29842976

AT

28592824

27452699

26402572

24962419

23062208

20772000

17131645

702659

Temps depuis la randomisation (années)

% de fractures Anastrozole (A)

Tamoxifen (T)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

3

4

1 RR=1.55P <0.0001

MOIS

50

40

30

20

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

3 6 12-60

60

Anastrozole

Tamoxifene

Contrôles

ASCO 2006

%

EFFET DE L’ANASTROZOLE EFFET DE L’ANASTROZOLE SUR LE NTXSUR LE NTX

ASCO 2006

%

ANS

4

2

0

-2-4-6-8-10

1 2 3 4 5

ATAC –DMOATAC –DMODonnées à 5 ansDonnées à 5 ans

Rachis lombaireRachis lombaire

4

2

0

-2-4-6-8-10

1 2 3 4 5

%

ANS

Fémur total Fémur total

EFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTSEFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTS

Coleman et al, Lancet 2007

Statutinitial

Statut à 5 ans Anastrozole(n=81)

Tamoxifène(n=86)

Os normal Os normalOstéopénieOstéoporotiqueNon évalué

12 (15%)14 (17%)

06 (7%)

16 (19%)3 (3%)

013 (15%)

Ostéopénie Os normalOstéopénieOstéoporotiqueNon évalué

1 (1%)21 (26%)

4 (5%)21 (26%)

4 (5%)21 (24%)1 (1%)

22 (26%)

RISQUE D’OSTEOPOROSERISQUE D’OSTEOPOROSE

ASCO 2006

Qui ?Qui ?

• fracture prévalentefracture prévalente

• ostéoporose densitométriqueostéoporose densitométrique

ANTI-AROMATASE : ANTI-AROMATASE : PREVENTION DES EFFETS OSSEUXPREVENTION DES EFFETS OSSEUX

EN PRATIQUEEN PRATIQUE

1. PAS DE FRACTURET > -1 rienT -2 bisphosphonate

-1 > T > -2 ?, prise en compte des autres facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental deFracture)

2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm².

3. DANS TOUS LES CAS - Apports calciques d’au moins 1 gramme - Supplémentation en vitamine D taux sériques de

25 OH vitD= 30 ng/ml

• FACTEURS DE RISQUE• VITAMINE D ± CALCIUM • PREVENTION DES CHUTES

• RALOXIFENE

• BISPHOSPHONATES

FORMATION RESORPTION

• RANELATE DE STRONTIUM

• TERIPARATIDE

TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE

LES BISPHOSPHONATESLES BISPHOSPHONATES

Alendronate Fosamax®

Risedronate Actonel®

Ibandronate Bonviva®

Zoledronate Aclasta®

Clodronate Clastoban®

Pamidronate Aredia®

Ibandronate Bondronat®

Zoledronate Zometa®

ACIDE ZOLEDRONIQUE

Femmes préménopausées

Tamoxifène

Tamoxifène +zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo

Anastrozole + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo

Anastrozole Anastrozole

3 yearsDMO finale

RRAANNDDOOMMIISSEESS

Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.

Chirurgie Goséreline3.6 mg/28 days

BaselineDMO

6 moisDMO

-1,5

-1,4

-1,3

-1,2

-1,1

-1

-0,9

-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0 12 24 36

P < .0001

Tam + Zol

Tamoxifen

Anastrozole

Anastrozole + Zol

T s

core

rac

his

lo

mb

aire

Mois

VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE

ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated

SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate)SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate)12-Month Analysis12-Month Analysis

Percentage change in BMD

0

1

2

3

4

5

-1

-2

Total hipLumbar spine

p = 0.3511*

p = 0.4918*

p < 0.0001*

p < 0.0020*

p = 0.0001*

p = 0.0112*

Est

ima

ted

% c

han

ge in

BM

D

from

ba

selin

e to

12

mon

ths

Treatment: Anastrozolealone

Anastrozole+ placebo

Anastrozole+ risedronate

Anastrozole+ risedronate

Stratum: Lower risk Moderate risk Higher risk

ETUDE SABRE

LE DENOSUMABLE DENOSUMAB

Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.

RANK

RANKL

OPG

OS

YY CFU-M

Ostéoclastes multinucléés

YYYY

YY

Denosumab

Ostéoclastemature

Ostéoblaste

Facteurs de croissance HormonesCytokines

Pre-fusion desostéoclastes

EFFET DU DENOSUMAB

Ellis GK et al, JCO 2008

Camacho et al, JCO 2008

RECHERCHE D’UNE CAUSE D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE

• 76% des femmes avec cancer du sein ont des

facteurs de risque de perte osseuse autre que le

traitement antihormonal ou la chimiothérapie

- carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l)

- hypercalciurie idiopathique

-hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou

normale

Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010

FORTE PREVALENCE DE L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D

DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE

• Si traitement: la durée du traitement est celle de

l’exposition

•DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois

après le début par IAs

ANTI-AROMATASESANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

• Le vrai problème ...

• 30 % des patientes dans les études mais

variables suivant les études

Essai ATAC IES MA 17

inhibiteur de

l’aromatase

ANA TAM

TAM TAMEXE

TAM0 TAMLET

n 3125 3116

2380 2362

2582 2575

Durée de l’essai

5,7 ans 2,4 ans 2,6 ans

Douleurs articulaires

(%)

35,6 29,4

3,6 5,4

16 ,6 21,3

Valeur de p ≤0,0001 ≤0,01 ≤0,001

PREVALENCE DES FRACTURES PREVALENCE DES FRACTURES DANS LES ESSAISDANS LES ESSAIS

EFFET DE CLASSE

CARACTERISTIQUES DES CARACTERISTIQUES DES DOULEURS ARTICULAIRESDOULEURS ARTICULAIRES

•La moitié : aggravation de douleurs persistantes

•Délai d’apparition 15 jours à 12 mois

•Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois

pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas.

•Disparition à l’arrêt du traitement

• En pratique :

- Polyalgie ou « syndrome polyalgique »

-Douleurs inflammatoires et raideur des mains:

atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO

2008)

- Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques

ANTI-AROMATASESANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

• « Ménopausal arthritis »

• 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2

ans

• 28 % au delà Croft, J Rheumatol 1993

• A l’arrêt de WHI

• 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005

ANTI-AROMATASESANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

Quel mécanisme ?Quel mécanisme ?

• Effet d’E2 sur les fibres opioïdes du SNC

(récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003

• Aromatase présente dans les cellules de la corne

postérieure Evrard et al, J Comp Neurol 2000

EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES

ANTI-AROMATASESANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

Quel mécanisme ?Quel mécanisme ?

ROLE DES IMMUNOMODULATEURS DES ESTROGENES

•Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus

•Souris ARKO pour le gène de l’aromatase

développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.

• Rassurer

• Antalgiques - AINS

• Changer d’anti-aromatase ?

• Patienter...

ANTI-AROMATASESANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

En pratique En pratique

INTERET DU SWITCH?INTERET DU SWITCH?

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

87.2

73.9

17.3 15.9

39.7

2120.1

14

27.4

12.7

0

25

50

75

100

Anastrozole Letrozole

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)

71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois.20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques

62

42,1 41,7

88,9

69

62,9

95,3

71,966,9

0

20

40

60

80

100

Anastrozole V1 (N = 171)

LetrozoleV3 (N = 171)

LetrozoleV5 (N = 151)

Spine

Hand/ Foot/ Wrist/ Ankle

Shoulder/ Hip/ Elbow/ Knee

INTERET DU SWITCH?INTERET DU SWITCH?

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

CONCLUSIONCONCLUSION

• Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire.

• Lors de leur initiation la recherche de fracture

prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles.

• L ’indication des bisphosphonates

dépend de l ’évaluation du risque individuel.