Mecanismes Neurobiologiques de l'Epilepsie

Mohamed EL Hassimi Cissé Master 2 Physiologie Mécanismes neurobiologiques de l’épilepsie

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MECANISMES NEUROBIOLOGIQUES DE L’EPILEPSIE

PLAN DU COURS

I. Généralités

1. Définitions

2. Rappel clinique

II. Moyens d’étude de la physiopathologie de l’épileptogenèse

1. Explorations morphologiques et fonctionnelles

2. Explorations neurobiologiques

a. Préparations in vivo: Modèles animaux d’épilepsie

b. Préparations in vitro:

III. Physiopathologie de l’épileptogenèse

A. Notion de circuits neuronaux

1. Evolution de l’approche des circuits neuronaux

2. Circuits neuronaux de l’épilepsie

B. Neurobiologie de l’épileptogenèse

1. Neurobiologie des crises d’épilepsie

2. Neurobiologie des épilepsies généralisées

3. Neurobiologie des épilepsies partielles

IV. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

A. Bases Physiopathologiques du traitement médicamenteux

1. Traitement antiépileptogène

2. Traitement anticonvulsivant

B. Bases Physiopathologiques du traitement chirurgical

1. Traitement curatif

2. Traitement palliatif

C Cibles thérapeutiques

V. Conclusion


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I .Généralité

1- Définition

La Physiopathologie est l’ensemble des mécanismes des symptômes et processus (causes, conséquences, évolution) impliqués dans une maladie.

Les mécanismes neurobiologiques de l’épilepsie sont l’ensemble des phénomènes au niveau des structures moléculaires des neurones qui interviennent dans la genèse de l’épilepsie.

Epilepsie : est une affection chronique caractérisée par la répétition de crises épileptiques.

• Une crise d’épilepsie : manifestations cliniques paroxystiques motrices, sensitives, sensorielles ou psychiques accompagnées ou non d’une perte de connaissance, liées à une décharge massive et synchrone d’une population neuronique du cerveau.

• le syndrome épileptique : selon la LICE « groupement d'un certain nombre de symptômes et signes apparaissant ensemble d'une manière constante et non fortuite »

2- Rappel clinique :

Diagnostic positif des épilepsies : repose sur

• L’interrogatoire du patient et des témoins de la crise • L’examen clinique à la recherche des signes neurologiques de localisation • L’EEG qui confirme le diagnostic

Classification des crises d’épilepsie (Cf. tableau I)

Classification des syndromes épileptiques

Elle prend en compte : le type de crises (cf. classification des crises) ; le contexte clinique (âge du début, antécédents familiaux et personnels, histoire clinique) ; les manifestations neurologiques et extra-neurologiques associées à l'épilepsie ; les données des électroencéphalogrammes critiques et inter critiques; les données de l'imagerie. La classification des syndromes épileptiques est constituée par deux axes : • L'axe symptomatologique distingue, comme pour la classification des crises, les épilepsies généralisées et les épilepsies partielles. • L'axe étiopathogénique distingue : - Les épilepsies idiopathiques, qui surviennent indépendamment de toute lésion cérébrale. Le facteur étiologique principal est représenté par une prédisposition génétique, réelle ou présumée. - Les épilepsies symptomatiques, qui résultent d'une lésion structurelle diffuse ou focale, évolutive ou fixée, du système nerveux central (SFA, TCE, AVC, alcool, infections). - Les épilepsies cryptogéniques (dont la cause est cachée) sont présumées symptomatiques d'une cause inconnue qui échappe à nos moyens d'investigation.


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II. MOYENS D’ETUDE DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L’EPILEPTOGENESE

1. L’exploration morphologique et fonctionnelle (épileptologie clinique)

Examen clinique : interrogatoire de l’entourage, examen physique pendant la crise si possible.

Examens paracliniques : EEG, Vidéo-EEG pendant la phase critique mais surtout pendant la phase intercritique avec activation. Neuro-imagerie (IRM, SPECT, PET, MEG).

Pharmacologie : sensibilité ou résistance des différents types de crises aux antiépileptiques.

Exploration pré, per et post chirurgicale

2. L’exploration neurobiologique (épileptologie fondamentale)

Cette épileptologie fondamentale est réalisé au niveau cellulaire et moléculaire.

a. Modèles animaux d’épilepsie (préparations in vivo) (Cf. Tableau II)

Un modèle animal se définit comme une préparation simplifiée qui permet d’étudier, dans les conditions du laboratoire, la physiopathologie et le traitement d’une maladie.

Un bon model animal doit répondre à trois critères : l’isomorphisme ou similarité des symptômes, la prédictivité ou efficacité pharmacologique identique, l’homologie ou similitude étiologique.

Plusieurs modèles animaux ont été décrits depuis le début des années 1960, essentiellement chez le rongeur et chez certains primates. Parmi ceux-ci, on peut distinguer :

les modèles de crise d’épilepsie qui utilisent des animaux sains chez lesquels une crise, souvent unique, est induite par l’injection d’un convulsivant (kaïnate = agoniste du glutamate, pilocarpine) ou par une stimulation électrique (électrochoc) ou lumineuse (SLI).

les modèles chroniques d’épilepsie où des crises récurrentes spontanées sont observées à la suite d’une manipulation unique (état de mal) ou répétée (kindling=embrasement). Elles peuvent également provenir d’une ou plusieurs mutations génétiques découvertes de façon fortuite, suite à une analyse de la cartographie du génome ou par mutagenèse dirigée (GAERS :genetic absence-epilepsy rats of Strasbourg ).


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b. Préparations in vitro : examen histologique des pièces d’exérèse chirurgicale, des tranches d’hippocampe en post mortem, ainsi que la culture cellulaire.

L’examen des pièces d’exérèse provenant de patients atteints d’épilepsie du lobe temporal montre une perte cellulaire importante accompagnée d’une gliose réactionnelle au niveau du hile du gyrus denté et du secteur CA1 de l’hippocampe. En effet il se passe un phénomène de bourgeonnement suivi d’une néosynaptogenèse aboutissant à des circuits aberrants avec une réorganisation des circuits de l’hippocampe. (Fig.9b) III. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’EPILEPTOGENESE

L’épilepsie a toujours été source de discordance entre conception magique et conception scientifique, entre croyances superstitieuses et explications rationnelles. Hippocrate, vers 400 av. J.C., dans un traité intitulé Maladie sacrée (nom donné à l'épilepsie à cette époque) propose le premier témoignage de la médecine rationnelle s'opposant aux théories médico-religieuses. Il écrit «c'est le cerveau qui est responsable de cette affection» John Hughlings Jackson (1880) a déterminé que la crise épileptique est un phénomène hyperphysiologique lié à une hyperexcitabilité et une hypersynchronie d’une population de cellules nerveuses.

A. NOTION DE CIRCUITS NEURONAUX

1. Evolution de l’approche des circuits épileptiques

Depuis plus d’un siècle, il est admis que chaque crise partielle prend naissance dans une région limitée du cerveau, le plus souvent le cortex cérébral, dénommée foyer épileptique ou « zone épileptogène ».

En revanche, plusieurs théories se sont affrontées au cours des dernières décades pour approcher les circuits mis en jeu par les crises généralisées :

• la théorie sous-corticale centrencéphalique proposé dans les années 1950 par l’école de Penfield et Jasper à Montréal pour rendre compte des symptômes cliniques (perte de connaissance initiale, existence d’anomalies EEG bilatérales et synchrones d’emblée). Ainsi donc, au cours d’une crise généralisée, la décharge impliquerait d’emblée un territoire englobant l’hypothalamus, la partie haute du tronc cérébral et le mésencéphale, avec leurs systèmes de connexion vers les deux hémisphères (FRAA).

• la théorie corticale qui postulait qu’au cours d’une crise généralisée, la décharge serait issue d’un « foyer » cortical, limité vraisemblablement au lobe frontal, puis se propagerait rapidement à l’ensemble du cortex des deux hémisphères. Cette théorie a été particulièrement défendue par l’école de Bancaud et Talairach à Paris dans les années 1960, sur la base de données recueillies au cours d’enregistrements EEG intracérébraux chez l’homme.


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• la théorie corticoréticulaire a tenté de concilier les deux hypothèses précédentes. Elle a été élaborée par Gloor à Montréal à partir de résultats expérimentaux obtenus dans le modèle de l’épilepsie féline induite par la pénicilline, cette théorie donnait un rôle primordial à l’implication simultanée du thalamus et du cortex. Cette approche a permis notamment de mettre en évidence le rôle essentiel des interconnexions thalamocorticales dans la survenue des absences.

Les données récentes de l’imagerie médicale, des techniques de marquage chez l’animal et des enregistrements intracérébraux montrent en fait qu’aucune des trois théories ne peut expliquer la totalité des crises généralisées.

2. Circuits neuronaux de l’épilepsie

a. Crises généralisées (Grand mal, Absence, Myoclonie) (Fig. 1)

Le circuit neuronal initiateur des crises généralisées est le circuit cortico – thalamo – cortical ou boucle thalamo-corticale.

Ce circuit a été validé grâce à l’étude des modèles animaux notamment le modèle génétique du GAERS qui a permis d’établir l’architecture du circuit initiateur de la crise d’absence.

L’enregistrement avec des électrodes profondes bipolaires dans différentes régions du système nerveux central, a montré que les crises de plus forte amplitude sont enregistrées au niveau du cortex fronto-pariétal et des noyaux latéraux du thalamus. Les régions latérales du thalamus contiennent les cellules thalamo-corticales (T-C) possédant des neurones glutamatergiques. Ces neurones se projettent sur les couches III et IV du cortex sensoriel, et reçoivent des projections directes glutamatergiques (activatrices) issues des cellules pyramidales des couches V et VI du cortex. Chacune des deux voies thalamo-corticale et cortico-thalamique envoie des collatérales activatrices vers le noyau réticulaire du thalamus. L’activité de cette boucle thalamocorticale est modulée par le noyau réticulaire du thalamus grâce à ses interneurones inhibiteurs (GABAergiques) le reliant aux cellules T-C.

b. Circuits neuronaux des crises partielles

Il est admis que chaque crise partielle prend naissance dans une région limitée du cerveau, le plus souvent le cortex cérébral, dénommée « foyer épileptique » ou « zone épileptogène». L’origine est temporale dans 60% des cas, frontal dans 20%, pariétal et occipital dans 10% des cas chacun. (Fig. 2)

Circuit des crises partielles simples

La zone épileptogène ne concerne que les aires corticales primaires (aires spécifiques). Ceci permet d’expliquer les manifestations cliniques des crises partielles simples. Ainsi dans les crises partielles sensitives ou sensorielles, les paresthésies et les fourmillements sont dues à une décharge des aires somesthésiques primaire et secondaire ; les illusions visuelles sont dues à une décharge de l’aire visuelle primaire.


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Circuit des crises partielles complexes (Fig. 3)

Les décharges épileptiques naissent dans les aires corticales associatives et diffusent par propagation à partir de réseaux neuronaux propres à chaque type de crise partielle complexe. Cette propagation se fait par réseaux intra, trans et inter corticaux abouttissant à la perte de connaissance. Les réseaux de propagations en fonction de leur étendue et des structures anatomo -fonctionnelle incluses, déterminent les manifestations cliniques de la crise.

B. NEUROBIOLOGIE DE L’EPILEPTOGENESE (PROCESSUS CELLULAIRES ET MOLECULAIRES)

1. Neurobiologie des crises d’épilepsies

Deux mécanismes ont été observés par les enregistrements électrophysiologiques : l’hyperexcitabilité et l’hypersyncronie d’une population de neurones.

a. Données électrophysiologiques (Fig. 4)

Ces deux mécanismes se traduisent par des activités EEG paroxystiques à type de pointes, pointes-ondes, polypointes, polypointes-ondes.

Les activités paroxystiques élémentaires à type de pointe traduisent une excitation correspondant à une dépolarisation neuronale excessive avec des bouffées de potentiels d’action.

L’activité paroxystique élémentaire à type d’ondes lentes traduit une inhibition correspondant à une hyperpolarisation.

b. Données neurochimiques

Ces activités paroxystiques sont dues à des mouvements ioniques transmembranaires à travers des canaux ioniques voltage dépendant ou ligand dépendant.

En effet, la dépolarisation excessive lors d’une pointe est due au passage transmembranaire (grâce aux canaux ioniques) des ions Na+ et Ca2+ vers l’intérieur de la cellule. L’hyperpolarisation lors d’une onde lente est due au passage transmembranaire des ions K+ vers l’extérieur de la cellule et des ions Cl- vers l’intérieur de la cellule.


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2. Neurobiologie des épilepsies généralisées

a. Facteurs étiopathogéniques

Facteurs génétiques (Tableau III)

Des mutations de gène ont été identifiées dans plusieurs syndromes épileptiques idiopathiques (CNFB, CNIB, CF+). A ce jour, tous les gènes responsables identifiés codent pour des canaux ioniques : Canaux Voltage Dépendants (Na+, K+, Ca2+), Canaux Ligand Dépendants (Cl-).

Facteurs symptomatiques Il s’agit des SFA, INFECTIONS, TCE, AVC b. Facteurs membranaires et synaptiques Facteurs membranaires Rôle des récepteurs métabotropiques GABAB (R GABAB)

L’activation de ces récepteurs est nécessaire à la survenue d’activités rythmiques physiologiques (fuseaux et ondes delta du sommeil).

Cependant une prédisposition génétique à l’épilepsie peut s’accompagner d’une activité anormale de ces récepteurs. L’hyperpolarisation lente observée avant l’apparition des bouffées de potentiels d’action est du à une activation anarchique des récepteurs métabotropiques GABAB propres aux canaux potassiques. Ce qui explique d’ailleurs la perte de connaissance initiale des crises généralisées.

Rôle des canaux calciques à bas seuil Les neurones thalamocorticaux, comme ceux du noyau réticulaire, présentent deux modes d’activité selon l’état de dépolarisation de leur membrane. Lorsque ces neurones sont dépolarisés, ils présentent un mode de décharge tonique composé de potentiels d’action rapides dépendant du sodium et du potassium. Ce mode de décharge est observé pendant les périodes d’éveil de l’individu, et permet le transfert des informations sensorielles. Lorsque le potentiel de membrane des neurones thalamocorticaux est hyperpolarisé suite à l’activation des R GABAB, des bouffées de potentiels d’action déclenchés par des entrées de calcium apparaissent. Cette entrée de Ca2+ se fait à travers des canaux calciques à bas seuil ouverts malgré l’hyperpolarisation.

recepteurs NMDA et Kainate (Fig.5) récepteurs GABAA (Fig.7)


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Facteurs synaptiques Les neurones corticothalamiques et thalamocorticaux sont glutamatergiques donc excitateurs, tandisque les neurones thalamoreticulaires sont GABAergiques donc inhibiteurs et ont un rôle de modulateur du circuit.

Rôle des neurones excitateurs Les bouffées de potentiels d’action déclenchés par des entrées de Ca2+ se propagent le long des neurones thalamocorticaux glutamatergiques qui vont provoquer une hyperexcitation corticale en activant les recepteurs NMDA et Kainate. (Fig.6)

Rôle des interneurones inhibiteurs GABA Les interneurones inhibiteurs GABAergiques issus du noyau réticulaire agissent sur les cellules C-T par l’intermédiaire des récepteurs GABAA (spécifiques aux canaux ioniques Cl-) pour inhiber l’activité excitatrice des neurones glutamatergiques. Ils sont responsables de l’interruption des crises ou du maintien des phases intercritiques. Les anticonvulsivants de la classe des Benzodiazepines et des Barbituriques qui sont des agonistes du GABA, arrêtent les convulsions en se fixant sur les récepteurs GABA-A. 3. Neurobiologie des épilepsies partielles

L’épileptologie fondamentale a déterminé l’implication de facteurs à plusieurs niveaux : membranaires, synaptiques et environnementaux.

Les facteurs membranaires : se résument à la dépolarisation membranaire et à son maintien grâce aux canaux ioniques voltage dépendant (Na+, Ca++).

Les facteurs synaptiques : mettent en jeu les neuromédiateurs et les canaux ioniques ligand dépendant. Déséquilibre entre l’inhibition par le GABA et l’excitation par le glutamate

Le GABA est le neuromédiateur inhibiteur par excellence du système nerveux. Au cours d’un déséquilibre, toute désinhibition GABA entraine une hyperexcitabilité neuronale avec pour conséquence la perte de neurones GABAergiques et une désensibilisation de récepteurs. De même toute hyperinhibition GABA entraine une hypersyncronisation. Le glutamate est le neuromédiateur par excellence du système nerveux. Au cours d’un déséquilibre au détriment du GABA, le glutamate entraine une hyperexcitabilité dont les effets immédiats sont l’épileptogenèse primaire et les effets à long terme l’épileptogenèse secondaire par excitotoxicité (Fig.8)

Circuits aberrants : exemple de l’épilepsie temporale mesiale Un certain nombre d’évènement (SFA, Convulsion fébrile, Infection, TCE) peut entrainer une destruction neuronale localisée. Du fait de la neuroplasticité il se passe un phénomène de bourgeonnement suivi d’une néosynaptogenèse aboutissant à une réorganisation des circuits neuronaux de l’hippocampe. Ces circuits aberrants peuvent être épileptogènes. (Fig. 9a et 9b)


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Les facteurs environnementaux :

Ils sont déterminés par l’intégrité et le bon fonctionnement des structures anatomiques du SNC : astrocytes, barrière hémato encéphalique, les capillaires sanguins.

Les astrocytes forment une enveloppe autour des synapses pour réduire la diffusion des neuromédiateurs. Ils captent certains neuromédiateurs et substances qui pourraient empêcher le bon fonctionnement des neurones.

IV. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

A. BASES PHYSIOPATHOLOGIES DU TRAITEMENT MEDICAMENTEUX

1. TRAITEMENT ANTIEPILEPTOGENE : reste à découvrir.

2. TRAITEMENT ANTIEPILEPTIQUE (CONVULSIVANT)

a. Blocage des canaux Na voltage-dépendants :

Barbiturique, Phénytoîne, Carbamazépine, Valproate, Lamotrigine,Topiramate, Zonisamide

b. Renforcement de l’inhibition GABAergique : (Fig.7)

Barbiturique, Benzodiazepine,Valproate,Vigabatrin, Tiagabine, Gabapentin,

c. Réduction de l’excitation glutamatergique:

Lamotrigine, Felbamate

d. Traitement anti Absence / Réduction des courants Ca++T :

Ethosuximide, Valproate

Médicaments aggravant les absences : CBZ, Pb ,Pht, Gabaergiques

V. CONCLUSION L’épilepsie est une maladie complexe, aux origines multiple. La physiopathologie, notamment la neurobiologie de l’épilepsie a permis une meilleure connaissance des causes de l’épilepsie. Cette neurobiologie à été davantage déterminante dans l’identification des drogues antiépileptiques. Cependant malgré ces progrès, nombreux sont encore les défis à relever dans la physiopathologie de l’épilepsie.


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Tableau I : Classification des crises d’épilepsie

CRISES PARTIELLES (crises focales) Crises partielles simples Crises partielles complexes Crises partielles secondairement

généralisées 1- avec signes moteurs 2- aves signes somato sensitifs ou sensoriels 3- avec signes végétatifs 4- avec signes psychiques 5- formes mixtes

1- à début simple, suivi de trouble de la conscience et ou d’automatisme. 2- avec trouble de la conscience dès le début de la crise accompagnée ou non d’automatisme.

1- crises partielles simples secondairement généralisées 2- crises partielles complexes secondairement généralisées 3- crises partielles simples évoluant vers une crise partielle complexe puis vers une généralisation secondaire

CRISES GENERALISEES (d’emblées généralisées) 1- Absence typique (petit mal) ou atypique 2- Crises myocloniques 3- Crises cloniques 4- Crises toniques 5- Crises tonico – cloniques (grand mal) 6- Crises atoniques

CRISES NON CLASSEES

Tableau II : Modèles animaux d’épilepsie

CRISES GENERALISEES

Crises non convulsives Crises convulsives Etat de mal

Modèles de crises induites

Pentylènetétrazole Agonistes GABA Gamma-hydroxybutyrate

Electrochoc Pentylènetétrazole Antagonistes GABA Agonistes NMDA

Kaïnate Pilocarpine Soman

Modèles génétiques

Épilepsie-absences du rat (GAERS) Épilepsie-absences de la souris Souris lh/lh

Crises audiogènes du rongeur Épilepsie photosensible du babouin Épilepsie réflexe du poulet Fayoumi

CRISES PARTIELLES

Sans généralisation Avec généralisation

Modèles de crises induites Stimulation électrique intracérébrale Antagonistes GABA intracortical Syndrome d’abstinence au GABA

Embrasement (kindling)

Modèles de crises récurrentes

Application corticale d’alumine ou de cobalt Kaïnate intrahippocampique (souris)

Kaïnate intrahippocampique (rat) Kaïnate i.p. (phase récurrente) Pilocarpine i.p. (phase récurrente)


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Figure 1 : Circuit cortico-thalamo-cortical

Figure 2 : Circuit neuronal des crises partielles


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Figure 3 : Circuit neuronal des crises partielles complexes

a: pointe diphasique, b: ploypointes, c: pointe-onde, e: polypointes-onde, f: pointe lente

Figure 4 : activités EEG paroxystiques des crises d’épilepsie


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Tableau III : Gènes concernés par les mutations dans les épilepsies généralisées

idiopathiques

Syndrome Liaison Gène identifié

CNFB (convulsion néonatale familiale bénigne)

EGCF+ (épilepsie généralisée avec convulsion fébrile +)

Forme AD EMJ (épilepsie myoclonique juvénile)

20q13

8q24

19q

2q

2q

5q34

5q

KCNQ2 (canal potassique)

KCNQ3 (canal potassique)

SCN1B (canal sodique)

SCN1A (canal sodique)

SCN2A (canal sodique)

GABRG2 (R GABA A)

GABRA1 (R GABA A)

Récepteurs du glutamate

Figure 5 : Récepteurs du glutamate


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Figure 6 : Neurotransmission glutamatergique

Récepteur du GABA et Hyperpolarisation

Figure 7 : Récepteurs GABAA


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Ca++

Récepteurs NMDA

Récepteurs Métabotropiques

Récepteurs Ka/AMPA

LIBERATION DU GLUTAMATE

Na+

Entrée d’ions

Lyse osmotique

MORT NEURONALEAPOPTOSE

Transmission synaptique

Lyse

MitochondriesProteine kinase Protéase

Cytosquelette Phospholipides membranaires

Lipase

Radicaux libres

NO synthase

NO

EndonucléaseGénome

Génes précoces

Ann Fr Anesth Réamim 2001; 20:97-107. M.Baldy-Moulinier, A. Crespel:Réactions moléculaires et cellulaires en cascade à partir de l’excitation glutaminergique au cours des crises et EDME.

MECANISMES DE L’EXCITOTOXICITE Influence du Ca++ intraneuronal

Figure 8 : Mécanismes de l’excitotoxicité

EvénementInitial

Souffrance néonataleConvulsions fébrilesTraumaInfectionDysgénésie

PERIODE DE LATENCE EPILEPSIE

ENFANCE ADOLESCENCE ADULTE JEUNE

EXEMPLE DE CRISE PARTIELLE COMPLEXE

ONTOGENESE L’EPILEPSIE TEMPORALE MESIALE

Figure 9 a : Ontogenèse de l’épilepsie temporale mesiale


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EFFETS DE LA LIBERATION DE GLUTAMATE

Bourgeonnement Néosynaptogenèse Circuits aberrants

Hyperexcitabilité(1) Mort neuronale(2) Bourgeonnement (3)

2

3

1

HIPPOCAMPE NORMAL

SCLEROSE HIPPOCAMPIQUE

Figure 9 b : Circuits aberrants dans l’épilepsie temporale mesiale

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