Journées DES Amiens octobre 2012 BARRIERE INTESTINALE ET SYSTEME IMMUNITAIRE : APPLICATION A LA...
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Journées DES
Amiens octobre 2012
BARRIERE INTESTINALE ET SYSTEME IMMUNITAIRE :
APPLICATION A LA MALADIE COELIAQUE
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PLAN Physiologie• Barrière intestinale et perméabilité• Système immunitaire muqueux• Lymphocytes intra-épithéliaux• IgA sécrétoires• Tolérance immunitaire
Physiopathologie• Schéma général de la maladie cœliaque• Rôle du gluten et autres facteurs environnementaux• Réponse immunitaire muqueuse• Prédisposition génétique
Implications thérapeutiques
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PHYSIOLOGIE
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Physiologie : barrière intestinale
Jonctions serrées
1.Epithélium monocouche
LIE LIELIE
LB
LT
4.Système immunitaire muqueux
CPA
2.Mucus
3.Flore bactérienne
Renouvellement perpétuel
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Physiologie : perméabilité intestinale
Jonctions serrées
Heyman M et al, Ped Gastroenterol Nutr, 1992Iliev I.D. et al, Gut 2009
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Activation du système immunitaire (1) Immunité innée : réponse non spécifique par l’intermédiaire des macrophages et des cellules dendritiques (voie du complément). Immunité acquise : réponse spécifique à l’Ag. Dotée d’une mémoire.
LT CD4LT CD8 = cytotoxique
Th 1
Th 2
IFN γ
LB
MR. Inflammatoire systémique et locale (cytokines++)
Synthèse IgA localesMajoritaires dans le chorion
IgA
+
+
CPA
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Immunoglobulines A sécrétoires
Différenciation
Transcytose
Neutralise les Agmucus
LB
IgA
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Lymphocytes intra-épithéliaux
LIE
Expriment CD103 + (adhésion aux C epithéliales par le ligand E-Cadhérine) rétention des LIE au sein de l’épithélium.
TCR αβ
CD8
LIE conventionnels CD8+Immunité adaptative spécifique
LIE non conventionnelsPas d’immunité adaptativePeptides microbicides
LIE
TCR γδ
IFN gammaTNF alpha
Malamut et al, Hepatogastro 2012
IL 15
++
LTh 1 M
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Régulation / Tolérance
Tolérance vis-à-vis des bactéries commensales ou des Ag alimentaires (reconnues par CPA comme molécules non immunogènes)
LT CD4
Bactéries commensalesAg alimentaires
Contexte non inflammatoire
LT reg
IL-10IFN-gammaTGF-beta
TOLERANCEsystémique + locale
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PHYSIOPATHOLOGIEMaladie cœliaque
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Facteurs environnementa
ux
Stimulation immunitaire
Prédisposition génétique
Maladie cœliaque
Sains
Latente
Silencieuse
Clinique
Anomalie muqueuse
Lésions > Renouvellement cellulaire
Renouvellement cellulaire > Lésions
Muqueuse normale
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1) Facteur environnemental indispensable: le GLUTEN
Céréales (Blé ++, orge, seigle)
GlutenAmidon
Prolamine = Gliadine
Gluténine
composant toxique (OH-soluble)
Riche en 2 AA : glutamine et proline
Certains peptides sont résistants à la dégradation par les protéases digestives restent ds la lumière après digestion
Interaction avec système immunitaire
Green P et al, Lancet 2003
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Rôle favorisant des autres facteurs environnementaux Processus inflammatoire intercurrent infections intestinales (Rotavirus), stress
Augmentation de la perméabilité intestinale
Précipitation de la réponse immune
Peter H.R. et al, New England 2007
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2) La réponse immune T, B et les LIE
gliadine
CD
TG
LT
TCR
HLA-DQ2
LT CD4
LB
Ac anti gliadineAc anti-TGAc anti endomysium
Th 1
Th 2
M
IFNγ, TNF α, IL-15
métalloprotéases
Atrophie villositaireHyperplasie des cryptes (TNFα)Augmentation LIE (IL- 15)
LIE
Peter H.R. et al, New England, 2007
LT reg
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La réponse immune : Rôle de la transglutaminase
1. déamidation
TG
2. Complexe TG-gliadine
CD LT
LT CD8
LB
gliadine
Ac anti-TGTGF beta
3. Différentiation épithéliale+
-
Atrophie villositaire
Armin Alaedini et al, Ann Intern Med 2005
Ac anti-gliadine
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LIE : rôle majeur dans la destruction épithéliale
LIE
TCR αβCD8
IFN gammaTNF alpha
IL 15macrophages
+
NK
x
Destruction éphithéliale
Malamut et al, Hepatogastro 2012Malamut et al, J Clin Invest 2010
Granzyme, perforine
LIE anormaux (phénotype abbérant: CD8-) = sprue réfractaire
Effet anti-apoptotique
Lymphome T
Réarrangement clonal
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3) Prédisposition génétique HLA-DQ2
Peter H.R. et al, New England, 2007
CD
TG
LT
HLA-DQ2
LT CD4
Th 1
Th 2
Nécessaire mais non suffisante
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4) Rétrotranscytose des IgA
Surexpression du récépteur de la transferrine CD 71dans la MC Transport facilité de l’immun complexe IgA-gluten reconnu par CD71 rétrotransport délétère.
CD 71
IgA
CPA
Cascade immunitaire
Rétrotranscytose
Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008
Rétrotranscytose
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IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES
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Régime sans gluten
gliadine
CDLT
LT CD4
LB
Ac anti gliadineAc anti-TGAc anti endomysium
Th 1
Th 2
M
IFN, TNF α, IL-15
Atrophie villositaireHyperplasie des cryptes (TNF)Augmentation LIE (IL- 15)
LIE
Signes cliniques
12 mois
12 mois
1 à 3 mois
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Autre traitement ?
IgA
CPA
Cascade immunitaire
CD 71
CD 71 :Nouvelle cible thérapeutique ?
Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008
RétrotranscytoseRétrotranscytose
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CONCLUSION
La maladie cœliaque est maladie pluri-factorielle entéropathie acquise auto-immune chez des sujets génétiquement prédisposés, induite par le gluten contenu dans les céréales.
Importance du régime sans gluten à vie. Se méfier des résistances au régime (sprue réfractaire,
lymphomes)
Perspectives de recherche :
Y’a-t-il d’autres facteurs environnementaux ou génétiques responsable du développement de la maladie ?
Autres cibles thérapeutiques ?
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Et a quand le blé OGM docteur?