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JE DEDIE
CETTE THESE
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A MA TRES CHERE MERE
A la plus attachante et la plus adorable femme du monde.
Ta tendresse, ton amour, mais surtout tes prières et tes
encouragements ont été pour moi d’un grand soutien tout au
long de mes études.
Nuls mots ni dédicaces ne sauraient exprimer ma
gratitude et l’amour éternel que je te porterai à jamais.
J’espère réaliser en ce jour, un de tes rêves précieux et
être digne toute ma vie de ton éducation, ta confiance et tes
sacrifices.
Puisse Allah tout puissant, te préserver du mal, te
procurer santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te
combler à mon tour sans jamais te décevoir …
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A MON TRES CHER PERE
A l’homme le plus généreux du monde.
Aucune dédicace ce saurait exprimer mon respect, ma
considération et mon amour éternel pour les sacrifices que tu
as consenti pour mon instruction et mon bien être.
Puisse ton existence faite de toute droiture, de probité et
d’humanisme me servir d’exemple dans l’exercice de ma
profession et dans ma vie.
Que ce modeste travail soit le fruit de tous tes efforts et
de toutes tes peines.
Puisse Allah tout puissant te procurer santé, bonheur et
longue vie pour que tu demeures le flambeau qui illumine mon
chemin …
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A MON CHER FRERE AYOUB
Que ce travail soit l’expression de mon profond respect et
mon indéfectible attachement.
Puisse Allah te préserver du mal, te combler de santé et
de bonheur et exhausser tes vœux les plus chers …
A TOUTE LA FAMILLE SABRI,
LA FAMILLE BOURRI ET A TOUTE
LA FAMILLE EL BOUHMADI
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A TOUS MES AMIS
A Selmane Nino, au Dr. Toua, au Dr. Rouissam, et
Dr. Benouarrak, a mes amis du quartier : Imad, Issam, Tarik et Rabi.
A MES AMIS PHARMACIENS
Dr. Foukal, Dr. Garnouat, Dr. Hassan, Dr. Mahri, Dr. Safi,
Dr. Sakhra, Dr. Soulaymani
A MR. ZAKI ET A SA FAMILLE
ET A TOUS CEUX QUE JE CONNAIS
ET QUE JE N’AI PAS CITE
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Remerciements
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A NOTRE MAITRE, ET RAPPORTEUR DE THESE
Monsieur le Professeur M. CHERRAH
Professeur de Pharmacologie
Je vous remercie de m’avoir si bien aidé à mener à bien
ce travail, vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur
votre savoir tout le long de ce travail.
Qu’il me soit permis, Monsieur, de vous témoigner ma plus
haute considération et mes sentiments les plus distingués.
Puissiez-vous trouver dans ce travail l’expression de ma sincère
gratitude et mon plus grand respect.
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A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE
Le Professeur J. TAOUFIQ
Professeur de chimie thérapeutique
Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur
d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer toute
ma reconnaissance, mon respect et mon estime.
Veuillez accepter ici, cher maître, l’assurance de notre
estime et profond respect.
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A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE
Le Professeur K. ALLAOUI
Professeur de pharmacologie
Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur
d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Qu’il me soit permis, madame, de vous exprimer ma
profonde gratitude et mes sincères remerciements.
Merci pour votre sympathie, votre gentillesse et
votre disponibilité.
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A NOTRE JUGE DE THESE
Le Professeur F. ALLELI
Professeur de rhumatologie
Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur
d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Permettez moi, madame, d’exprimer ma profonde gratitude
et à votre égard
Votre aide et votre disponibilité m’ont touché
profondément
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PLAN
-
Introduction ……………………………..…………………. 2
Chapitre 1 :
Rappel physiologique de l’inflammation ………………….4
1/ Introduction ………………………………………………………..5
2/ Les phases de l'inflammation ……………….……………………..5
3/ La phase de généralisation ………………………………………...8
4/ La phase de résolution …………………………………………….9
5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation …………………....9
a/ Les radicaux libres …………………………………………10
b/ Les molécules sécrétées ……………….……………….…..10
c/ Autres facteurs cytokiniques ………….……………………13
6/ La signalisation lipidique …………………….…………………..14
7/ Le syndrome inflammatoire ………………………..…………….15
Chapitre 2 :
Les prostaglandines ………………………….……..18
1/ Introduction ………………………………………………………19
2/ Les données biochimiques …………………….…………………19
a/ Structure ……………………………………………………19
-
b/ Biosynthèse ………………………………………………...20
c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse …….21
3/ Régulation de la biosynthèse …………………………………….23
4/ Dégradation: les prostanoïdes, substances instables ……...……...24
5/ Mécanismes d’action et signification physiologique ………….…26
a/ Prostaglandines et calcium …………………………………26
b/ PG et nucléotides cycliques ………………………………..27
6/ Quelques effets biologiques importants et leurs …………………28
implications cliniques
a/ Le domaine vasculaire: prostacycline et thromboxane ….….28
b/ Le poumon ………………………………………………….36
c/ La sphère gastro-intestinale ………………………………...36
d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre ………………….…....37
7/ Conclusion ……………………………………………………….39
Chapitre 3 :
La nouvelle classification des AINS ……………… 40
1/ Introduction ……………………………………………………...41
2/ La nouvelle classification des AINS …………………………..…41
-
3/ Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Indications …………..….47
thérapeutiques de la nouvelle classe
4/ Intérêt potentiel des AINS et des inhibiteurs sélectifs ……….…..49
de COX-2
a/ Système nerveux central ………………………….…….…..49
b/ Démence sénile de type Alzheimer ……………….……..…50
c/ Autres maladies neurologiques …………………….……....51
d/ Adénome et cancer colorectal …………………………..…51
e/ Cancers de l’œsophage, de la vessie et autres cancers ……..52
f/ Intoxication et sevrage éthylique …………………………...53
5/ Réserve quant à l’utilisation des inhibiteurs spécifiques ……..….53
de la COX-2
6/ Conclusion ……………………………..…………………….…...54
Chapitre 4 :
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-1 …………….. 55
1/ Introduction ………………………………………………………56
2/ Propriétés physicochimiques ……………………………..……....57
3/ Pharmacocinétique ……………………………………………….58
a/ Résorption …………………………………………..………58
-
b/ Distribution …………………………………………………59
c/ Métabolisme ………………………………………………..59
d/ Elimination …………………………………………………60
4/ Mécanismes d’actions ……………………………………………60
5/ Utilisations thérapeutiques ……………………………………….62
a/ Effet analgésique ……………………………………..…….62
b/ Effet antipyrétique ………………………………………….63
c/ Effet anti-inflammatoire …………………………………....63
d/ Effets sur la coagulation …………………………………....64
e/ Aspirine et fonction endothéliale au cours de ……..…….67
l’athérosclérose .
6/ Effets indésirables ………………………………………………..67
a/ Risque hémorragique ……………………………………….67
b/ Hypersensibilité …………………………………………….68
c/ Effets hépatiques ……………………………………….......68
d/ Effets rénaux …………………………………………..…...69
e/ Toxicité gastrique …………………………………………..69
f/ Le syndrome de Reye ………………………………………69
7/ Conclusion …………………………………….…………………70
-
Chapitre 5 :
Les AINS non sélectifs de la COX …………………71
1/ Les pyrazolés : Phénylbutazone ………………………………….72
2/ Les dérivés Acéto-indoliques …………………………………….75
3/ Dérivés de l’acide propionique et de l’acide butyrique ………….77
4/ Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates ………………..…79
5/ Les dérivés de l’acide anthracène-carboxylique ………………....79
6/ Le Nimésulide ……………………………………………………80
Chapitre 6 :
Les inhibiteurs préférentiels de la COX-2 ………...81
Chapitre 7 :
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou Coxib …..84
1/ Introduction ……………………………………………………...85
2/ Retrait du Rofécoxib VIOXX® : Complications …………….…..86
cardiovasculaires du Rofécoxib
a/ Introduction ………………………………………………...86
b/ L’étude APPROVE ………………………………………...86
-
3/ Retrait du Valdécoxib BEXTRA® ………………………………87
4/ Retrait du Lumiracoxib PREXIGE® :Complications ……………88
hépatiques du Lumiracoxib
a/ Le 4 Octobre 2007 au CANADA ……………………..……88
b/ Le 11 Août 2007, AUSTRALIE …………………………...89
5/ Discussion : Pourquoi le retrait du rofécoxib et du valdécoxib….91
a/ Introduction ….……………………………………………..91
b/ Pourquoi ne pas avoir détecté les effets indésirables …..…..91
des coxib ?
c/ Est-ce un effet de la classe des coxib? …………………..….92
d/ Est-ce un effet propre à la « molécule » de ……………..….95
rofécoxib indépendamment de son inhibition
sélective de COX-2 ?
e/ N’est-ce pas tout simplement un effet AINS ? …………......95
f/ Le retrait du rofécoxib : un phénomène unique ? …………..96
g/ Études observationnelles versus essais randomisés ………100
h/ Intérêts et limites des études observationnelles et ……….101
des essais randomisés
i/ Les résultats des études observationnelles et des ………….104
essais randomisés diffèrent-ils habituellement ?
-
j/ Quelles critiques vis-à-vis des études ……………………..104
observationnelles réalisées dans le domaine des coxibs ?
6/ Quelques réflexions pratiques …………………………………..105
7/ Conclusion ………………………………………………………107
Chapitre 8 :
Les effets indésirables méconnus …………………108
et sous estimés des AINS
1/ Introduction ……………………………………………..………109
2/ Pathogénie ………………………………………..…………….110
3/ Épidémiologie …………………………………………………..112
4/ Effets indésirables des AINS sur l’intestin grêle ……………….114
a- Entéropathie infraclinique …………………………..…….114
b- Entéropathie compliquée ………………………………....116
5/ Toxicité colorectale des AINS ………………………………....119
a/ Colites de novo ………………..……………………….....120
b/ Ulcères coliques ………………………………………….121
c/ Rectite …………………………………………………….121
d/ Sténose en diaphragme …………………………………...121
-
e/ Colite éosinophile …………………………………………122
f/ Colite microscopique ……………………………………...122
/ Colite ischémique segmentaire non gangréneuse …………122
i/ Diverticulose colique ……………………………………...123
j/ Maladies inflammatoires intestinales chroniques ………...124
6/ Toxicité intestinale des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 …….125
a/ Études expérimentales …………………………………….125
b/ Études cliniques …………………………………...…..….126
7/ Conclusion ………………………………………………...…….129
Chapitre 9 :
Attitude des spécialistes Marocains …………...…131
vis-à-vis des Coxibs
1/ Introduction ………………………………………………..……132
2/ Matériel et méthodes ………………………………….………...132
3/ Résultats ………………………………………………………...133
a- Données démographiques ………..……………………….133
b- Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs ………..…134
de la Cox2
-
c- Critère de choix de prescription des Coxib…………….….135
d- Effets indésirable redoutés lors de la prescription ……….136
des coxib
e- Place des coxib d’après l’expérience des médecins …...….138
interrogés
f- Choix entre AINS Classique + IPP et Coxib ……………..138
h- Effets indésirables des coxib …………………………...…140
i - Type d’AINS prescrits en première intention ………..…...141
4/ Discussion des résultats ……………………………………........142
a/ Prescription : …………………………………………...….142
b/ Critère de choix de prescription des coxib ………………..143
Conclusion ………………………………………....145
Rappel des règles de bon usage des AINS …………………….…..148
-
Abréviations
AA Acide arachidonique AINS Anti-inflammatoires non stéroîdiens ALAT Alanine aminotransférase AMM Autorisation de mise sur le marché AMP Adenosine monophosphate APC Gène antitumorale APC Approve Adenomatous PolyPRevention OnVioxx ART Arthrose ASAT Aspatrate aminotransférase AVC Accident cérebrale vasculaire AVK Anti-vitamine K COX Cyclo-oxygénase Cp Comprimé DCI Dénomination commune internationale DGLA acide dihomo-γ-linolénique DHA Docosahexaénoïque Eff Effervescent EI Effets indésirables EPA Eicosapentaénoïque
FDA Food and drugs administration FLAP 5'-lipoxygénase activating protein
Gel Gélule GMP Guanine monophosphate
HMGB1 high mobility group protein B1 HTA Hypertension artérielle
IDM infarctus du myocarde IL-6 Interleukine 6
-
IPP Inhibiteur de la pompe à proton kDa Kilodaltons Leucotriène C slow reacting substance LIF Leukemia inhibitory factor LP Libération prolongée LT Leucotriène MICI Maladies inflammatoires intestinales chroniques MMP métallo-protéases NFS Numération de la formule sanguine NMDA N-Méthyl-D-Aspartate NO Oxyde d'azote ORL Oto-rhino-laryngée OSM oncostatine M
PAF platelet activating factor PAL Phospoholipase A2
PD1 protectin D1 PG Prostaglandine
PPAR peroxysome profiferator activated receptor PR Polyarthrite rhumatoïde
PReSAP Essais evaluant le célécoxib dans la polyadénomatose colique RAGE receptor for advanced glycation end product
Ser Serine (Acide aminé) Suppo Suppositoire TGF-β tumor growth factor TNF tumeur necrosis factor TS Temps de saignement TX Thromboxane
-
Liste des figures :
FIGURE 1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.
FIGURE 2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation
de la résolution avec la description des manifestations.
FIGURE 3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras
essentiels.
FIGURE 4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines.
FIGURE 5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.
FIGURE 6 : Dégradation de la prostaglandine E2.
FIGURE 7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.
FIGURE 8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les
prostacyclines, thromboxanes.
FIGURE 9 : Premier flacon d’aspirine conditionné en poudre datant de 1904.
FIGURE 10 : Evolution des cas d’hépatites iatrogènes suite à un traitement au
Lumiracoxib
FIGURE 11 : Historique des essais et retrait des Coxib
FIGURE 12 : Pathogénie des lésions intestinales par les AINS.
FIGURE 13 : Pérmiablité intestinale mesurée par la technique de l’EDTA
marqué au Cr51 en pourcentage chez des sujets témoins, des
patiens atteint de PR ou d’ART avec ou sans traitement AINS.
FIGURE 14 : Incidence de la survenu d’une chute du taux d’hémoglobine d’au
moins 2g/ml et/ou d’une chute d’au moins 10% chez des patients
traités par célécoxib 800 mg/J, diclofénac 150 mg/J, ibuprofène
2400 mg/J pendant une durée médiane de l’ordre de 9 mois
FIGURE 15 : Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs de la cox2 au
niveau national.
FIGURE 16 : Critère de choix de prescription des coxib au niveau national.
FIGURE 17 : Effets indésirables redoutés lors de la prescription des coxib au
niveau national.
FIGURE 18 : Choix entre AINS classique+IPP et Coxib par les praticiens
nationaux.
FIGURE 19 : Effets indésirables des Anti-Cox 2 selon les spécialistes
nationaux.
FIGURE 20 : Evolution de la vente des AINS en unité au Maroc avec
l’introduction des Coxib en 1999.
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Liste des tableaux :
TABLEAU 1 : Nouvelle classification des AINS
TABLEAU 2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS
TABLEAU 3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes
destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.
TABLEAU 4 : Effectif nécessaire dans le cadre d’un essai randomisé pour
détécter un effet indésirable
TABLEAU 5 : Différence entre études Observationnelles/ Essais randomisés.
TABLEAU 6 : Toxicité intestinnale des AINS
TABLEAU 7 : Fréquence des complications digestives hautes et basses
associées à la prise des AINS
TABLEAU 8 : Motifs de prescription des coxibs selon la qualification au
niveau national.
TABLEAU 9 : Motifs de prescription des coxibs selon le secteur d’activité au
niveau national.
TABLEAU 10 : Critère de choix des Coxibs selon la qualification au niveau
national.
TABLEAU 11 : Critère de choix selon le secteur d’activité des Coxibs au
niveau national.
TABLEAU 12 : Influence de la qualification sur les effets indésirables redoutés
au niveau national.
TABLEAU 13 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables
redoutés par les spécialistes nationaux.
TABLEAU 14 : Influence de la qualification sur le choix entre l’association
AINS+IPP et COXIB seuls au niveau national.
TABLEAU 15 : Influence du secteur d’activité sur le choix entre AINS+IPP et
Coxib au niveau national
TABLEAU 16 : Influence de la qualification sur les effets indésirables constatés
au niveau national.
TABLEAU 17 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables au
niveau national.
TABLEAU 18 : Influence de la qualification sur le type d’AINS prescrit au
niveau national.
TABLEAU 19: Influence du secteur d’activité sur le type d’AINS prescrit au
niveau national.
-
Introduction
-
La classe des AINS a révolutionné l’approche thérapeutique de
l’inflammation. L’inflammation, qu’elle soit aiguë ou chronique, est très
handicapante et sa suppression contrôlée est une priorité pour le praticien.
La classe des AINS reste une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans
le monde, que ce soit dans le contexte de la prescription médicale ou de
l’automédication.
Le premier représentant des AINS est l’aspirine. L’aspirine est l’AINS le
plus célèbre dans le monde, elle est utilisée depuis plus de cent ans, mais les
connaissances concernant ses mécanismes d’action et ses utilisations
thérapeutiques continuent d’évoluer.
Plusieurs autres représentants des AINS ont été découverts au file du
temps, dit AINS conventionnels. Ils sont de structures chimiques différentes,
et d’efficacité et de tolérance propre à chaque famille et à chaque molécule.
Ces familles ont été jadis classées selon leur famille chimique, actuellement les
AINS sont classés selon leur sélectivité à la COX2. Cependant, l’ancienne
classification reste utile surtout lors d’allergie à un AINS.
Les AINS, en générale, sont aussi très célèbres pour leurs effets
indésirables. Ce sont la principale cause de pathologie iatrogène. Les effets
indésirables gastroduodénales des AINS ont été pour longtemps les plus
importants dans le suivi d’un traitement de long cours d’AINS (arthrose,
polyarthrite rhumatoïde …), actuellement, les effets digestifs sur le tractus
digestifs inférieurs (colon, intestin grêle, rectum …Etc.) sont d’actualité même
si ils étaient négligés pour longtemps.
-
Une famille récente d’AINS, les Coxib, qui apporte la nouveauté par sa
sélectivité à la COX2, se voulant ainsi être plus efficace, et plus tolérable,
se trouve au milieu de la polémique à cause des effets indésirables de type
cardiovasculaire et hépatique découverts récemment. Plusieurs représentants
de cette famille ont été retirés du marcher mettant ainsi en question l’avenir
de tous les Coxibs.
Nous nous attacherons aussi à expliquer dans ce travail, pourquoi les
effets indésirables des ses Coxibs retirés du marcher ne furent détectés
qu’après une large commercialisation de ces derniers, et que faire pour éviter
le même scénario lors de la mise sur le marcher d’un nouveau médicament.
Au niveau national, l’utilisation des Coxibs reste timide, le nouveau ne
chasse pas l’ancien, les spécialistes Marocains préfèrent toujours utiliser les
AINS conventionnels qui ont prouvé leur efficacité et dont les effets
indésirables sont connus et prévisibles. La présence d’atteinte gastrique reste
la principale raison qui incite nos spécialistes à prescrire les Coxibs.
Vers la fin de ce travaille, quelques conseils pour le bon usage des AINS,
avant la prescription, lors de la prescription, ainsi que la surveillance idéale lors
d’un traitement d’AINS.
-
Chapitre 1 :
Rappel physiologique
de l’inflammation
-
1/ Introduction :
L’inflammation peut se définir comme un processus biologique de
défense de l’organisme contre un agent agresseur. Aussi, supprimer la réaction
inflammatoire ne constitue pas forcément un acte thérapeutique bénéfique.
Cependant, cette réaction se manifeste par des symptômes plus ou
moins pénibles décrits par Celsius puis par Galien : rougeur, chaleur, douleur,
tuméfaction et gêne ou impotence fonctionnelle. Ces manifestations peuvent
inciter le praticien à prescrire un anti-inflammatoire.
La thérapeutique anti-inflammatoire est destinée à contrôler l’excès de
réaction aspécifique des tissus et à éviter la transformation de la phase aiguë
de l’inflammation en phase chronique.
Le mode d’action des anti-inflammatoires est purement symptomatique
puisque le cours de la maladie n’est pas arrêté en général. L’inflammation n’est
qu’une conséquence et le traitement de sa cause, dans la limite des
connaissances, reste le but principal du praticien. Ainsi, un traitement
anti inflammatoire sans traitement de la cause peut aggraver la pathologie
initiale.
2/ Les phases de l'inflammation [1] :
Le phénomène inflammatoire se décompose en deux phases principales :
l'initiation et la progression.
-
FIGURE1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.
La phase d'initiation est induite par les cellules infectées par les virus ou
les bactéries, par la présence de corps étrangers ou l'accumulation de
molécules toxiques (radicaux, lipides, cholestérol...).
Les premières réactions libèrent des messages qui se répandent en
induisant des signaux de mort cellulaire. Les cibles cellulaires sont les cellules
endothéliales qui adoptent un changement morphologique par chimiotactisme
laissant infiltrer des cellules du plasma sanguin.
-
La phase de progression de l'inflammation périphérique se caractérise en
effet par une activation des terminaisons nerveuses qui provoquent une
vasodilatation facilitant la diffusion des molécules dans l'espace extracellulaire.
Les cellules infiltrées sont les mastocytes, les monocytes,
les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les lymphocytes. Ces cellules
s'agrègent en raison de la forte production de facteurs chimioattractants.
Les molécules chimiotactiques sont captées par des récepteurs qui induisent un
changement des propriétés migratoires des cellules ; leur activation se traduit
par une libération de protéinases et de radicaux libres dérivés de l'oxygène et
de nouvelles molécules attractantes des monocytes.
L’endothélium joue un rôle crucial dans la communication entre le site de
l'inflammation et les leucocytes circulant en sécrétant des molécules
d'adhésion intercellulaires et en permettant la diapédèse. Les macrophages
activés libèrent un large spectre de médiateurs constitués de glycoprotéines de
faible taille dénommées cytokines comme l'interleukine (II-1β) et le TNF
(tumeur necrosis factor). Ces médiateurs organisent les mécanismes qui
contribuent à la mise en place d'une réponse élargie de l'inflammation. L’II-1β
et le TNFα agissent sur les cellules stromales, les fibroblastes, les cellules
musculaires lisses et provoquent la libération d'une seconde vague de
cytokines et de molécules attractives des monocytes en activant d'autres
cellules quiescentes. A l'échelle locale, les molécules de collagène et de
protéoglycanes forment un réseau isolant des cellules activées.
-
L'inflammation est dite chronique lorsqu'elle persiste plusieurs jours sans
entrer dans la phase de résolution. A ce stade, un aspect important de la
réponse aiguë est la modification du tonus vasculaire par dilation et
augmentation de l'espace intercellulaire caractérisé par l'œdème et l'apparition
de rougeurs sous l'effet des radicaux libres de l’oxygène, l’oxyde d'azote (NO)
et de nombreux métabolites de l’acide arachidonique.
3/ La phase de généralisation [1] :
Elle est déclenchée par une accumulation de facteurs d'activation qui
s'échappent du tissu et activent des centres nerveux spécialisés. Les
manifestations systémiques se caractérisent par une atteinte des centres
thermiques hypothalamiques et, secondairement, des altérations du
métabolisme et de l'expression des gènes hépatiques.
Trois cytokines, l'IL-1β, l’IL-6, TNFα et la PGE2 semblent exercer un rôle
central notamment dans la fièvre. Mais suivant un système de rétrocontrôle
négatif, les interleukines agissent sur l'axe adrénocorticotrope (ACTH) et en
conséquence induisent la production de cortisol.
Ainsi, l'initiation et la progression de la réponse inflammatoire
impliquent un ensemble coordonné d'événements qui incluent, outre les
cytokines, des médiateurs lipidiques complexes avec une activation des cellules
endothéliales et l'adhésion de monocytes. Les polynucléaires attirés vers le
foyer inflammatoire sont déjà activés, mais la poursuite de l'induction va
-
conduire à la libération d'enzymes de dégradation dont la fonction principale
est la nécrose.
Le foie est la cible principale de l'inflammation systémique et c’est
l'organe responsable à la fois du maintien du niveau des métabolites essentiels
et de l'épuration des toxines et des dégradations tissulaires. Lorsque la réponse
inflammatoire s'accentue, elle entraine un état pathologique.
4/ La phase de résolution [1] :
La première réaction à l'agression est clairement locale et circonscrite.
Les phases successives concernent la résolution. C'est un processus complexe
dont les mécanismes moléculaires sont encore mal compris. Néanmoins, la
résolution est à l'origine des phases précoces de la réparation. On observe une
apoptose rapide des neutrophiles avec une disparition des médiateurs
lipidiques pro-inflammatoires et d'autres médiateurs lipidiques anti-
inflammatoires. Cette commutation s'exercerait par dégradation ou perte
d'expression des enzymes de synthèse des médiateurs pro-inflammatoires.Les
cellules apoptotiques engendrent des signaux comme le TGF-β (tumor growth
factor) et stimulent la production de l'inhibiteur naturel de l'IL-1, l'IL-1Ra (IL-1
recepteur antagonist).
Un certain nombre de maladies, telles que l'arthrite, l'athérosclérose, la
maladie d'Alzheimer et le cancer, sont en partie au moins la conséquence d'un
déficit des processus de résolution. L’un des agonistes de la résolution, bien
caractérisé dans le cas de fibroses cystiques, est le lipoxine dérivé de l'acide
-
arachidonique. Il contribue à limiter l'accès des neutrophiles au site de
l'inflammation en réduisant la perméabilité vasculaire [2].
5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation [1] :
La signalisation est exercée par plusieurs types de molécules comme des
peptides, des glycoprotéines, des dérivés lipidiques oxydés, des radicaux
libres...
Certains facteurs accroissent la perméabilité cellulaire et moléculaire, en
d'autres termes la biodisponibilité, et d'autres sont de réels messagers agissant
par des récepteurs bien spécifiques dont l'activation apportera une réponse
particulière dans une cellule donnée.
a/ Les radicaux libres :
Ils sont produits par la membrane plasmique des polynucléaires à la suite
de l'activation de la NADPH qui fournit un oxygène actif. Cette forme réactive
de l'oxygène (ion superoxyde) sera ensuite transformée en eau oxygénée par la
superoxyde dismutase.
C'est comme substrat des myélopéroxydases que l'eau oxygénée favorise
la production d'ions halogénures qui à leur tour ont des propriétés oxydantes
puissantes, notamment en réagissant sur les amines des peptides et en les
détruisant.
-
L'eau oxygénée peut aussi réagir avec l'ion superoxyde pour donner le
radical hydroxyle qui est particulièrement toxique. Son activité est liée
notamment à sa capacité à oxyder très fortement les lipides polyinsaturés et en
fournissant des aldéhydes très réactifs sur les amines [2,3].
b/ Les molécules sécrétées :
Les molécules sécrétées rassemblent des acides aminés modifiés, des
peptides, des protéines et glycoprotéines, des dérivés oxydés de l'acide
arachidonique et des phospholipides divers.
• L'histamine :
Elle est formée dans les mastocytes et stockée dans les granules. Elle est
libérée massivement, et elle agit sur les cellules cibles par l'intermédiaire de
deux récepteurs (H1 et H2) post-synaptiques.
La stimulation du récepteur H1 entraîne la contraction musculaire lisse
(bronchique et digestive) et la libération de monoxyde d'azote (NO) qui est
responsable de la vasodilatation rapide. La stimulation des récepteurs H2
conduit à une vasodilatation retardée et durable associée à une forte sécrétion
gastrique.
• Les cytokines :
-
Elles correspondent à des seconds messagers agissant à distance sur les
cellules par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Elles portent
l'information dans le système immunitaire mais elles peuvent aussi avoir pour
cible d'autres tissus. Par ailleurs, elles sont produites par de très nombreuses
cellules.
Les cytokines sont classées en trois familles : les interleukines, la famille
du TNF, et les interférons [4,5].
• L’IL-1β
C’est une glycoprotéine de 17,5 KDa produite sous la forme d'un
précurseur qui est clivé avant d'être sécrétée par une protéase dite cystéine
dépendante ou caspase1. Elle constitue l'un des tous premiers facteurs
déclenchant de la réponse inflammatoire au même titre que le TNFα. L'IL-1β
agit par l’intermédiaire de récepteurs (type I et II).
La fixation de l'IL-1β sur son récepteur entraîne un changement de
conformation, ce dernier qui favorise le recrutement d'une protéine
transmembranaire accessoire (IL-1-RacP) qui elle-même recrutera une protéine
adaptatrice nécessaire à l'activation des kinases de signalisation. L'effet de
l'IL-1β est limité par l'action de récepteurs solubles et par un inhibiteur
naturel (l'IL-1Ra) qui paralyse les récepteurs [6].
• Cachectine :
-
Tout comme l'IL-1β, le précurseur du TNFα ou cachectin est clivé lors de
la sécrétion par une enzyme spécifique (TACE : TNF converting enzyme) pour
donner un peptide de 17 KDa.
Cette forme soluble trimérique reconnaît préférentiellement le récepteur
de type I et favorise l'agrégation des domaines de mort avec le recrutement de
protéines adaptatrices qui transmettront le signal. La fonction du second
récepteur (TNF-RII) n'est pas claire : il servirait d'intermédiaire pour transporter
le TNFα vers le récepteur de type I. Le TNFα agit sous forme d'un trimère. Son
action peut être atténuée en présence de formes solubles du récepteur [7,8,9,10].
• L'interleukine-6 :
L’IL-6, le LIF (leukemia inhibitory factor) et l'oncostatine M (OSM)
appartiennent à la même famille des neurokines. La production de l'IL-6 est
souvent la conséquence d'une inflammation exacerbée et elle est retrouvée
dans la circulation systémique. Leurs récepteurs sont hétérodimériques et
portent en commun une protéine; la gp130. La production de l'IL-6 est souvent
induite par l'IL-1. L’IL-6, comme le TNFα, se retrouve en abondance dans les
exsudats [11].
• Les autres facteurs :
D’autres facteurs de l'inflammation sont responsables de la perméabilité
de l'endothélium et de la vasodilatation.
-
Les effets de la sérotonine sur l'inflammation sont discutés.
La bradykinine est un nonapeptide qui est associée aux inflammations
chroniques comme l'arthrose, les colites, la polyarthrite, elle est également
impliquée dans les maladies cardiovasculaires puisqu'elle est considérée
comme un régulateur de la tension artérielle.
c/ Autres facteurs cytokiniques :
La protéine HMGB1 (high mobility group protein B1) une molécule
nucléaire, connue pour ses propriétés de remodelage particulier de la
chromatine. C’est d'une protéine de 30 KDa, elle est nécessaire à la croissance
asymétrique des neurites.
Son rôle cytokinique ne fut révélé que récemment:
elle active en effet les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, et
induit en particulier la production d’IL-1β, de TNFα et peut induire sa propre
sécrétion. La protéine HMGB1 est désormais considérée comme un médiateur
tardif important de l'inflammation, en regard de l'IL-1β et du TNFα puisqu'elle
apparaît une douzaine d'heures après le pic de sécrétion de ces dernières. Elle
participe à la pathogénie de l'inflammation systémique [12,13].
-
6/ La signalisation lipidique :
Les prostaglandines sont isolées initialement du liquide séminal, ce sont
de puissants médiateurs de la réponse inflammatoire (cf. chapitre2). Ils sont
des molécules de signalisation à vie courte, ce qui limite leur action à des voies
autocrines et paracrines activées par des récepteurs membranaires très
spécifiques. Ces médiateurs lipidiques portent le nom d'icosanoïdes.
Parmi eux, on trouve les prostaglandines, la prostacycline, les
thromboxanes et les leucotriènes. Les trois premiers sont des prostanoïdes. Ces
molécules lipidiques dérivent toutes de l'acide arachidonique après plusieurs
étapes d'oxydation.
La famille des icosanoïdes est constituée de molécules polyinsaturées à
longue chaine mono- ou di-oxygénées. L’une de leur caractéristique est une
reconnaissance stéréochimique précise et une action de l'ordre du nano-
molaire au cours de l'aggravation mais également lors de la résolution de
l'inflammation.
Les prostaglandines agissent aussi bien à l'intérieur des cellules pour
le contrôle de l'expression des gènes qu'à l'extérieur par l'intermédiaire de
multiples récepteurs membranaires portés par les cellules cibles [14]. Les deux
icosanoïdes majeures impliquées dans l'arthrose sont le leucotriène B4 et la PG
E2, très répandus et très actifs dans l'expansion de l'inflammation.
-
La fixation de la PG E2 sur les récepteurs des cellules du centre
thermique de l'hypothalamus provoque la fièvre. La PG E2 est impliquée dans
la régulation de nombreux événements physiologiques. Une autre
prostaglandine illustre parfaitement la complexité de leurs modes d'action : en
effet, la PG J2 est retrouvée dans les liquides biologiques lors de la phase de
résolution de l'inflammation, son rôle physiopathologique anti-inflammatoire a
été longtemps contesté, mais on connait mieux ses cibles moléculaires à
l’heure actuelle. L'une des voie d'action cible des facteurs de transcription
appartenant à la famille des récepteurs nucléaires d'activation des
peroxysomes (PPAR : peroxysome profiferator activated receptor). D'autres
voies d'action sont indirectes dont l'interférence sur les facteurs de
transcription activant des gènes de l'inflammation comme NFk:B ou AP1 [15,16].
Contrairement aux prostaglandines, les leucotriènes sont produits
essentiellement par les cellules du système immunitaire telles que les
polynucléaires, les macrophages et les mastocytes. Les leucotriènes agissent
également par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires et, à
l'intérieur de la cellule, par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires. Le
leucotriène B4 sécrété a un fort pouvoir chimiotactique sur les polynucléaires
neutrophiles et les leucocytes, facilitant le recrutement aux sites
inflammatoires et leurs adhésions à la paroi vasculaire.
7/ Le syndrome inflammatoire (figure 2) :
-
L'expansion du foyer inflammatoire se produit par diffusion à grande
distance de messagers moléculaires. Au cours de la réaction inflammatoire
systémique, deux réponses physiologiques sont considérées comme
fondamentales. Il s'agit de l'altération de la température et de l'altération du
métabolisme à la suite de la modulation de l'expression de nombreux gènes
hépatiques.
FIGURE2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation de la résolution avec la
description des manifestations.
L’IL-1 et l'IL-6 produites par les macrophages activés agissent sur les
neurones des centres thermiques pour stimuler la production de PG E2, ce qui
conduira à l’élévation de la température suivant une boucle paracrine.
-
L'initiation et la progression de la phase aiguë nécessitent la coordination
de nombreux événements incluant la libération exagérée de cytokines,
l'activation de cellules endothéliales et le recrutement de leucocytes [17].
Le foie est la cible principale des médiateurs de la réponse systémique,
fortement vascularisé, il est l’organe responsable de l'homéostasie des
métabolites, de la clairance ou de la destruction des médiateurs. La réponse
hépatique se caractérise principalement par des changements dans le transport
des ions et dans la composition en protéines plasmatiques. Les cellules
parenchymateuses sous l'action de l'IL-1 et de l'IL-6 vont synthétiser de
manière massive les orosomucoïdes (ou α1-glycoprotéines), l’α1-antitrypsine,
l'haptoglobine et le fibrinogène, la protéine C-réactive, la protéine amyloïde A
du sérum, la protéine C3 du complément. Les protéines de la phase aiguë ont
un rôle déterminant dans la coagulation et la cicatrisation, un rôle protecteur
(avec les anti-protéases) en s'opposant à la protéolyse consécutive à
l'inflammation.
L'augmentation de la vitesse de sédimentation traduit le degré de
l'inflammation (abcès, polyarthrite, maladie de Crohn, myocardite...) [18, 19].
-
Chapitre 2 :
Les prostaglandines
-
1/ Introduction :
Les prostaglandines représentent l'ensemble des dérivés biologiquement
actifs des acides dihomo-γ-linolénique et arachidonique. Leur synthèse comme
leur dégradation est ubiquitaire. Ce sont des substances extrêmement instables
qui ne représentent pas des hormones mais des molécules régulatrices de la
réponse de la cellule aux différents stimuli de son environnement.
L'intervention des prostaglandines est importante dans le domaine
cardiovasculaire et l’hémostase : la prostacycline, prostaglandine de la paroi
vasculaire, est un agent vasodilatateur et hypotenseur et est antiagrégante.
Les thromboxanes sont les prostanoïdes synthétisés par les plaquettes et sont
proagrégantes. La physiologie des premiers temps de l'hémostase est contrôlée
par l'équilibre entre ces deux substances.
D'une manière générale, les prostaglandines interviennent dans tous les
domaines de la physiologie, représentent des médiateurs importants de
l'inflammation, de la douleur et de la fièvre, interviennent sur la musculature
lisse bronchique, sont abondantes dans le sperme, participent chez la femme
aux mécanismes de l'ovulation, de la menstruation, du déclenchement du
travail... Elles sont d'ailleurs utilisées à titre thérapeutique dans cette dernière
indication.
2/ Les données biochimiques [20]:
a/ Structure :
-
Mis à part les dérivés non cyclisés issus de la voie de la lipoxygénase, les
prostanoïdes se caractérisent par un cycle et deux chaines latérales :
- Le degré d'insaturation des chaines latérales définit la série : 1, 2 ou 3
(une, deux ou trois doubles liaisons) du composé.
- La structure du cycle définit le groupe du composé : prostaglandines (A-
B-D-E-F) endopéroxydes (PG G et H), prostacyclines (PG I),
thromboxanes (TXA).
b/ Biosynthèse :
Le Site : elle est ubiquitaire, peut avoir lieu dans toutes les cellules de
l'organisme, il n'y a pas de glande à PG.
Les précurseurs : l'acide dihomo-γ-linolénique (DGLA: 3 doubles liaisons)
qui donne naissance aux PG I, et l'acide arachidonique (4 doubles liaisons) qui
donne naissance aux PG 2, la place des PG 3 issues de l'acide
eicosapentaénoique (5 doubles liaisons) est mal connue.
Ces acides gras polyinsaturés ont été longtemps délaissés et se trouvent
ainsi placés en pleine actualité. Ils étaient pourtant connus depuis longtemps
comme indispensables dans la ration alimentaire, d'où l'appellation de
« vitamine F » longtemps appliquée à la famille de l'acide linoléique en C18 à
laquelle ils se rattachent. Ce dernier prédomine dans l'alimentation et peut
donner naissance aux deux précurseurs immédiats des prostanoïdes, le DGLA
et l'acide arachidonique.
-
Cette cascade de composés actifs à partir des acides gras essentiels est
schématisée sur la figure 3.
FIGURE3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras essentiels.
c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse (figure 4) :
- Les acides gras précurseurs, à l'état libre, se trouvent placer à un
carrefour métabolique entre, d'une part, divers systèmes enzymatiques non
spécifiques du métabolisme des acides gras et, d'autre part, les deux voies
spécifiques de la lipoxygénase et de la cyclo-oxygénase.
- La voie de la lipoxygénase débouche sur des dérivés non cyclisés,
appelés leucotriènes, car initialement mis en évidence dans les leucocytes.
La « slow reacting substance » connue depuis longtemps comme médiatrice de
certaines des réactions de l'anaphylaxie appartient à ce groupe.
-
Certains anti-inflammatoires récents (bénoxaprofène) seraient des inhibiteurs
spécifiques de cette voie, sans doute riche d'avenir.
FIGURE4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines.
- La voie de la cyclo-oxygénase est plus >, elle transforme
l'acide gras précurseur en un dérivé cyclisé, l'endopéroxyde-PGG, précurseur
de tous les prostanoïdes (Figure 4).
-
- Cet endopéroxyde-PGG est une véritable plaque tournante par
l'intermédiaire de laquelle le précurseur est orienté vers les thromboxanes, les
prostacyclines ou les prostaglandines E, D et F.
Les PG A et B sont des métabolites moins actifs des PG E. Les PG G, très
instables, sont eux-mêmes biologiquement actifs, de même que les composés
résultant de la réduction de leur radical péroxy, en C15 appelés les PG H.
L'instabilité des prostanoïdes est parallèle à leur efficacité biologique, ceci se
vérifie également pour les thromboxanes et les prostacyclines.
- Les mécanismes orientant l'aiguillage des endopéroxydes PG G et PG H
vers les thromboxanes, les prostacyclines ou les prostaglandines primaires sont
encore inconnus, bien que d'une importance sans doute essentielle.
3/ Régulation de la biosynthèse [20]:
Les deux acides gras précurseurs des prostanoïdes, l'acide arachidonique
qui est le plus abondant dans l'organisme humain et la voie des PG 2 en
conséquence la mieux documentée, s'y trouvent combinés notamment dans les
phospholipides et les esters de cholestérol, circulant ou plutôt constituant des
membranes cellulaires. Sous cette forme, ils ne sont pas aptes à donner
naissance aux PG, ils doivent au préalable être libérés de ces combinaisons sous
l'action d'estérases et surtout des phospholipases A2 qui vont constituer les
enzymes essentielles de régulation, du moins quantitative, de la synthèse des
prostanoïdes. Il s'agit d'une régulation par l'amont, par la disponibilité en acide
arachidonique non estérifié. C'est à ce niveau, par activation des
-
phospholipases, que la plupart des innombrables agents (variables suivant le
tissu considéré) stimulant la synthèse des PG exercent leur effet, suivant un
mécanisme général indiqué sur la figure 5.
FIGURE5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.
Les corticoïdes (par l'intermédiaire de la synthèse d'une protéine
inhibitrice) inhibent les phospholipases et donc bloque l’inflammation à un
niveau précoce d’où leur puissant effet anti-inflammatoire très utilisé en
thérapeutique. C’est un blocage en amont de la synthèse de médiateurs de
l’inflammation.
Les AINS par contre, inhibent la cyclo oxygénase et bloquent ainsi la
synthèse des prostaglandines donnant ainsi un effet anti inflammatoire, mais
qui reste moins fort que celui des corticoïdes.
4/ Dégradation: les prostanoïdes, substances instables :
-
Le catabolisme des prostanoïdes est illustré sur la figure 6.
La 15-OH déshydrogénation constitue la première et la principale étape de
l'inactivation, mais en indiquant toutefois que la 6-céto-PG F1α représente le
catabolite principal de la PG I2 et le TX B2 celui du TX A2.
FIGURE6 : Dégradation de la prostaglandine E2.
Il importe de rappeler que la plupart des cellules ont le pouvoir
d'inactiver les prostaglandines. Comme la synthèse, la dégradation des
prostaglandines constitue donc pour l'essentiel un phénomène ubiquitaire et
local. Les prostanoïdes ne passent pas ou peu dans la circulation. Il s'agit de
composés qui sont synthétisés et métabolisés sur place.
-
D'une manière générale, il demeure que tous les prostanoïdes
biologiquement actifs, et particulièrement les endopéroxydes, les
thromboxanes et les prostacyclines, apparaissent comme des substances
éminemment instables et, par conséquent, impropres au stockage au sein de
l'organisme vivant.
Ne serait-ce que pour ces raisons biochimiques, les prostaglandines ne
représentent pas, sauf exceptions, des hormones au sens traditionnel de ce
terme.
5/ Mécanismes d’action et signification physiologique :
Les prostaglandines ne sont ni des éléments de la structure cellulaire, ni
des substrats énergétiques mais, au même titre que les nucléotides cycliques et
le calcium et conjointement à eux, des agents régulateurs des différentes
fonctions de la cellule.
a/ Prostaglandines et calcium [21,22] :
On connaît l'importance du calcium non seulement dans les mécanismes
de la contraction musculaire mais aussi dans le couple stimulus- sécrétion de
nombreuses cellules sécrétoires et dans la régulation du métabolisme et de
l'action des nucléotides cycliques.
A concentrations faibles, et donc physiologiques, les différentes
prostaglandines exercent des effets spécifiques sur les différents mouvements
calciques : captation par la cellule du calcium extracellulaire, mobilisation dans
-
la cellule du calcium des différents pools intracellulaires et fixation du calcium
sur la calmoduline. De cette façon, en modifiant le transport et la liaison du
calcium dans le cytoplasme et la mitochondrie, les PG moduleraient l'activité
des très nombreuses enzymes calcium-dépendantes.
Les PG pourraient ainsi représenter des ionophores calciques naturels
et il est possible que les actions biologiques des différents ionophores calciques
pharmacologiques s'exercent, tout ou partie, par l'intermédiaire d'une
stimulation par ces agents de la synthèse des PG. Par ailleurs, le calcium
module en retour la synthèse des PG, ce qui peut déboucher sur la définition
de différents systèmes de feed-back intracellulaire PG - calcium [21].
b/ PG et nucléotides cycliques [23,24] :
Les PG, notamment E, augmentent en règle mais diminuent
l'AMP-cyclique intracellulaire ; de nombreux auteurs estiment qu'elles exercent
ainsi l'essentiel de leurs actions. Cet effet n'existe cependant qu'à des doses
relativement élevées de PG E, ce qui jette quelque doute sur sa réalité
physiologique à moins qu'il n'y ait un mécanisme de concentration des PG E par
des récepteurs spécifiques [25], qui ont précisément été individualisés dans un
certain nombre de tissus (corps jaune, thyroïde, par exemple) ou que PG I2,
active à des taux faibles, ne soit le prostanoïde privilégié de ce point de vue.
La plupart des travaux orientent vers une action préférentielle des PG sur
l'adénylcyclase; c'est-à-dire sur la synthèse d'AMP cyclique, mais elles agissent
également sur les ATPases, sur les phosphodiestérases, et sur les
-
protéine-kinases. Toutes ces enzymes ont en commun, outre leur site
membranaire, d'être activées par une sub-unité régulatrice calcium-
dépendante.
Les PG pourraient intervenir sur la fixation du calcium et/ou sur ces
sub-unités régulatrices et moduler ainsi l'activation ou l'inactivation des
nombreuses enzymes de la cellule régulées par l'AMP-cyclique. Cette
conception est schématisée sur la figure 7.
FIGURE7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.
Par ailleurs, l'AMP-cyclique intervient dans la synthèse des PG,
généralement en stimulant cette conception (Figure 7), et un système de feed-
back intracellulaire PG AMP-cyclique pourrait donc exister. Les PG F
exerceraient leurs actions en rapport avec le GMP-cyclique.
-
6/ Quelques effets biologiques importants et leurs
implications cliniques :
a/ Le domaine vasculaire : prostacycline et thromboxane :
Bien qu'intervenant d'une manière complexe, les PG prises dans leur
ensemble apparaissent pour l'essentiel comme des éléments protecteurs
contre le risque vasculaire.
Les vaisseaux et la TA.
Les PG exercent un effet direct sur la musculature lisse vasculaire [26,27] :
- Les PG E2, A2 et surtout la prostacycline étant de puissants
vasodilatateurs et des inhibiteurs des agents vasopresseurs, y compris au
niveau coronarien.
- La TX A2 étant vasoconstrictrice et la PG F2α veinoconstrictrice.
Certes, un certain nombre d'observations viennent contredire ces
constatations considérées comme référence, mais elles s'expliquent peut-être
par le fait que les PG interviennent dans ce domaine comme des modulatrices
des effets d'autres agents ...
La prostacycline [28] est le principal prostanoïde synthétisé par la paroi
vasculaire (propriété qui diminue avec l'âge), en réponse de nombreux stimuli ;
angiotensine, bradykinine, noradrénaline, interaction avec les plaquettes … etc,
et elle est donc considérée comme venant en règle générale limiter la réponse
-
pressive à ces différents agents. D'ailleurs, les inhibiteurs des PG entraînent
une nette majoration de la réactivité vasculaire à l'ensemble de ces stimuli [29].
Cette action vasculotrope des PG va avoir un certain nombre de conséquences:
Les prostaglandines constituent des substances hypotensives puissantes
lorsqu'elles sont administrées par voie générale, alors que la F2α est plutôt
hypertensive. L'utilisation thérapeutique des PG dans l'hypertension artérielle
demeure cependant expérimentale même si une perfusion intraveineuse de PG
E ou PG I2 [30] obtient des résultats spectaculaires : diminution de la résistance
périphérique et chute de la tension diastolique avec augmentation du flux
sanguin rénal, de la diurèse et de la natriurèse.
Les différentes prostaglandines vont pouvoir affecter de nombreuses
circulations régionales et d'ailleurs exercer une partie de leurs effets sur tel ou
tel organe du seul fait de ces propriétés vasculaires, c'est le cas au niveau du
cœur [31]. Au niveau cérébral, la PG F2α est vasoconstrictrice et la PG E2
dilatatrice du lit carotide externe, ce qui redistribue le flux vasculaire aux
dépens du lit carotide interne, Les PG ont été incriminées comme médiateurs
possibles de certaines migraines [32].
Les PG représenteraient par ailleurs des éléments importants de
régulation de la circulation fœtale. Les artères du fœtus produisent plus de PG,
notamment PG I2, que les artères de l'adulte, ce qui contribuerait au tonus
vasculaire bas qui caractérise cette circulation. Elles joueraient un rôle majeur
dans le maintien de la perméabilité du canal artériel. Cette action a déjà des
-
conséquences thérapeutiques utilisables, on utilise l'indométacine pour fermer
un canal artériel resté perméable [33].
A l'inverse, l'administration de PG E est employée pour maintenir le canal
artériel ouvert le temps nécessaire pour l'intervention chirurgicale dans
certaines cardiopathies congénitales [34]; l’utilisation des AINS donc, en période
de grossesses, peut aboutir à la fermeture du canal artériel de façon
prématurée, avec toutes les complications qui en découlent.
Les PG pourraient intervenir dans la pathogénie de l'hypotension
artérielle idiopathique et celle-ci peut être améliorée par l'indométacine [35].
D'ailleurs, des régimes riches en acides gras insaturés et surtout en
acide linoléique abaissent les chiffres tensionnels. A l'inverse, de nombreux
travaux ont mis en évidence une augmentation des taux de PG chez
l'hypertendu essentiel, augmentation qui serait alors réactionnelle à l'HTA...
Le rein :
Les PG E2, D2 et I2 sont les principales PG rénales et exercent les effets
suivant [36]: vasodilatation des artères rénales, redistribution hémodynamique
vers la zone juxtamédullaire, augmentation de la diurèse, majoration de la
clairance de l'eau libre par inhibition de l'effet de la vasopressine et stimulation
de la libération de rénine.
L'indométacine a des actions exactement contraires. Il convient
d'observer que l'ensemble de ces effets, mis à part le dernier, vient participer
-
au rôle général de protection contre l'HTA des PG E et I2, ce qui n'équivaut pas
à vérification expérimentale, à un rôle régulateur par les PG de la TA, en
conjonction avec le système rénine-angiotensine-aldostérone, et à un rôle
pathogénique possible d'un déficit en prostaglandines, et plus particulièrement
en certaines prostaglandines rénales, dans la genèse de certaines
hypertensions artérielles essentielles [37].
Les diurétiques agissant au niveau de l'anse de Henle, notamment le
furosémide, exercent leurs effets par une stimulation des PG rénales,
notamment PG E2 et les anti-inflammatoires non stéroïdiens limitent d'ailleurs
sensiblement leur action.
Les bêtabloquants exerceraient aussi une partie de leur effet
hypotenseur en stimulant les PG. Le syndrome de BARTERR, hypokaliémie par
kaliurèse excessive, avec rénine élevée et résistance vasculaire à l'angiotensine,
est lié à une hyperprostaglandinisme rénal [38] et qui est en règle, contrôlé
partiellement par l'indométacine.
L'augmentation du TX B2 urinaire serait un marqueur ultra-précoce de
rejet des greffes rénales [39].
Les effets rénaux indésirables de l'aspirine et des anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS) s'expliquent par le rôle important des PG sur
l'hémodynamique intrarénale.
Les plaquettes - l'hémostase [40] :
-
FIGURE8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les prostacyclines,
thromboxanes.
Les endopéroxydes PG G2 et PG H2, la PG E2 et surtout le thromboxane
TX A2 sont de puissants proagrégants. La PG E1, la PG D2 et surtout la
prostacycline PG I2 sont puissamment antiadhésives, anti-agrégantes et
désagrégantes, effets qui se prolongent bien au-delà de la demi-vie brève de la
prostacycline.
Les TXA 2 et PG I2 apparaissent comme des régulatrices essentielles de
l'initiation du processus de la thrombose, suivant le schéma représenté sur la
figure 8. La plaquette produit essentiellement le TX A2, vasoconstricteur et
proagrégant à partir de l'acide arachidonique, libéré par les différents stimuli
physiologiques de l'agrégation plaquettaire.
-
La paroi vasculaire produit essentiellement la PG I2, vasodilatatrice et
anti-agrégante, à partir de l'acide arachidonique, mais aussi à partir des
endopéroxydes plaquettaires, de telle sorte que la stimulation de la plaquette
majore la libération de prostacycline vasculaire en même temps que celle de
thromboxane plaquettaire. Ainsi, les plaquettes qui tendraient à adhérer au
vaisseau sain sont en permanence empêchées de le faire.
En cas de brèche vasculaire modeste, les plaquettes viennent participer à
la réparation de l'endothélium vasculaire sans qu'un thrombus ne se développe
car la PG I2 inhibe l'agrégation plaquettaire à des doses beaucoup plus faibles
que celles efficaces pour inhiber l'adhésion.
En revanche, en cas de brèche vasculaire importante, ce rôle
antithrombotique de la paroi va diminuer, et l'effet du TX A2 plaquettaire va
devenir prédominant ; la synthèse de la prostacycline ayant lieu surtout dans
l'intima, les régions autour de l'adventive produisant plutôt des prostanoïdes
thrombogènes. Il en ira de même en présence d'une grosse plaque
athéromateuse, d'autant que les composés peroxydes des lipides inhibent,
comme d'ailleurs la nicotine, la prostacycline-synthétase.
Par ce mécanisme ou par un autre, une alimentation riche en graisses
saturées majore (Viandes rouges …), tandis qu'une alimentation riche en
graisses insaturées, et surtout en acide linoléique (huile d’olive…), diminue
l'agréation des plaquettes. Dans le même ordre d'idée, l'alimentation des
esquimaux très riche en acide eicosapentaénoique, précurseur de la PG. I3,
-
pourrait rendre compte de l'allongement du TS et du faible risque d'infarctus
du myocarde observés chez eux.
Quoi qu'il en soit, quelques travaux font état d'une nette diminution des
capacités de synthèse de la prostacycline vasculaire en cas de maladie
artérioscléreuse expérimentale ou lors du diabète sucré [41], alors que la
synthèse du TX A2 plaquettaire est de son côté augmentée chez les patients
présentant un infarctus du myocarde, un diabète sucré [42] ou en cas
d'hypercholestérolémie.
Les conséquences cliniques et thérapeutiques en domaine cardiovasculaire :
Les conséquences cliniques et thérapeutiques de ces progrès théoriques
sont importantes :
- Les fonctions respectivement vasoconstrictrice de TX A2 et
vasodilatatrice de PG I2 pourraient intervenir dans la genèse des spasmes
vasculaires associés aux phénomènes de microthrombose.
- Il n'est plus d'approche pharmacologique des médicaments
anti-agrégantes qui ne fasse référence aux PG. Il convient à ce sujet d'observer
que les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, notamment l'aspirine, viennent
certes bloquer TX A2 ce qui est souhaitable, mais aussi PG I2 ce qui peut être
nocif. Cependant, la cyclo-oxygénase plaquettaire est sans doute plus sensible
à l'aspirine que celle de la paroi vasculaire, encore que cette notion soit
controversée [43], et l'action d'acétylation de la cyclo-oxygénase par l'aspirine
est irréversible: l'effet inhibiteur dure donc les huit jours de vie de la plaquette,
-
alors qu'il est plus bref au niveau vasculaire, se trouve ainsi légitimé l'emploi de
l'aspirine à faibles doses et surtout en traitement discontinu, tandis que
l'emploi de doses trop fortes en continu peut rendre compte de certaines des
contradictions observées dans les différents essais cliniques.
Ce type de réflexion doit être mené pour tout médicament antiagrégant:
il ne suffit pas qu’un médicament inhibe, in vitro, sur un plasma riche en
plaquettes, l'agrégation induite par les différents stimuli connus. Encore faut-il
que son intervention sur le métabolisme des prostanoïdes (comme un effet
nocif sur la prostacycline vasculaire) ne vienne annuler in vivo les résultats
apparemment favorables notés in vitro sur les plaquettes isolées. Les voies de
recherche les plus intéressantes à cet égard se situent dans les inhibiteurs
spécifiques de TX A2 [44] et surtout dans les stimulants ou analogues des
prostacyclines PG I2 et I3 [45];
- Un déficit en prostacycline a été incriminé en cas d'insuffisance rénale
[46], dans l’éclampsie [47], ou dans certaines thromboses artérielles à
répétition [48];
- La prostacycline en infusion artérielle a été employée avec des résultats
encourageants en cas d'artérite oblitérante des membres inférieurs [49], dans
l'insuffisance coronarienne [45] ou encore associée à l'héparine dans les
circulations extracorporelles [50].
b/ Le poumon [50,51] :
-
Il représente l'organe essentiel d'inactivation des éventuelles PG
circulantes, mais il peut aussi libérer des prostanoïdes, notamment lors de la
réaction anaphylactique ou, d'une manière plus générale chez l'animal
sensibilisé.
Les PG interviennent sur la musculature lisse bronchique. Elles sont
toutes bronchoconstrictrices sauf PG E1, constamment et puissamment
bronchodilatatrice, l'effet de PG E2 étant variable tandis que PG I2 est sans
effet, leur rôle pathogénique dans l'asthme est controversé.
L'utilisation thérapeutique de PG E1 ou de différents analogues en
aérosols se heurte actuellement à l'irritation et à l'inflammation trachéales qui
résultent de leur emploi.
Dans le domaine vasculaire, les PG réduisent dans l'ensemble la pression
pulmonaire, sauf la F2α qui est vasoconstrictrice; les PG pourraient donc
intervenir dans la réponse pressive des vaisseaux pulmonaires à l'hypoxie, ou
être utilisées dans la thérapeutique de l'hypertension pulmonaire.
c/ La sphère gastro-intestinale [52] :
L'intervention des PG y est importante. Elles jouent un rôle dans la
motricité gastro-intestinale, du fait de leur action très générale sur la
musculature lisse et pourraient être le médiateur d'un certain nombre de
diarrhées, qui peuvent être sensibles à l'indométacine, notamment celle du
syndrome de Werner-Morisson, certaines diarrhées infectieuses dont le
cholera, ou les diarrhées post-radio-thérapiques.
-
Les PG interviennent sur les différentes sécrétions digestives. Elles sont
inhibitrices de la sécrétion aqueuse et stimulantes de la sécrétion enzymatique
au niveau du pancréas, stimulantes des sécrétions intestinales en même temps
qu'elles inhibent l'absorption, stimulantes de la sécrétion biliaire (il existe une
hyperproduction vésiculaire de PG en cas de lithiase et l'indométacine est
efficace envers la douleur de la colique hépatique).
C'est au niveau de l'estomac que leurs actions sont les mieux
documentées. Les PG E et peut-être la PG I2 constituent de puissants antiacides
gastriques, ce qui pourrait rendre compte de l'effet ulcérigène des différents
médicaments antiprostaglandines et pourrait déboucher, en utilisant des
analogues, sur une nouvelle voie thérapeutique en matière d'ulcère ou de
prévention des ulcères médicamenteux [53].
L’effet indésirable majeur des AINS étant l’ulcère gastroduodénal est
parfaitement expliqué par le blocage de la synthèse des PG au niveau de la
sphère gastro-intestinale.
d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre :
Les PG représentent des médiateurs de la réaction fébrile [54] : leur taux
dans le système nerveux central augmente parallèlement à la fièvre naturelle ou
induite par des pyrogènes.
Injectées dans les zones hypothalamiques thermorégulatrices, les PG
entrainent de la fièvre, surtout PG E1. C'est par leur intermédiaire que l'aspirine
et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont antipyrétiques :
-
ils inhibent la réaction fébrile induite par différents pyrogènes dont l'acide
arachidonique, mais pas celle induite par les prostaglandines.
Les PG représentent un maillon biochimique important de la douleur [55],
en diminuant le seuil douloureux des nocirécepteurs périphériques à différents
stimuli mécaniques ou chimiques. Leur rôle essentiel est donc de potentialiser,
voir de permettre, par l'état hyperalgésique qu'elles créent, l’action des différents
stimuli douloureux. La β-endorphine a une action inhibitrice de la synthèse
de PG E1 [56] et exerce peut-être ainsi une partie de ses effets, ce qui suggère un
rôle des PG dans les mécanismes centraux de la douleur.
Les prostaglandines représentent un maillon essentiel de la réaction
inflammatoire. Elles sont libérées au cours des différents types de réponses
inflammatoires; anaphylaxie, arthrite, granulome, lésions radiothérapiques…etc.
Elles sont algogènes, entrainent vasodilatation, perméabilité vasculaire accrue,
œdème et, administrées en intradermique, elles induisent les signes cardinaux de
l'inflammation.
Alors que les drogues antagonistes de l'histamine ou des kinines, ne sont
pas ou très peu anti-inflammatoires, toutes les drogues
anti-inflammatoires connues sont en revanche des antagonistes des PG. C'est
bien sûr le cas de l'aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais c'est
aussi le cas des corticoïdes, des anti-malariques, de la colchicine...
7/ Conclusion :
Les PG sont des substances aux rôles physiologiques importants,
et se sont aussi de puissants médiateurs de l’inflammation. Les AINS étant des
-
inhibiteurs de la synthèse des PG par blocage enzymatique, présentent un effet
anti inflammatoire intéressant, mais ce ne sont pas des médicaments parfaits,
ils ne peuvent se dissocier de leurs effets indésirables dus aux différents rôles
physiologiques des PG.
Les AINS étant des inhibiteurs de la synthèse des PG, leurs effets
indésirables sont complètement déductibles et sont dus à l’arrêt des fonctions
physiologiques des PG.
-
.
Chapitre 3 :
La nouvelle
classification
des AINS
-
1/ Introduction :
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la production des
prostanoïdes primaires en bloquant l’accès de l’acide arachidonique au site
actif des cyclo-oxygénases
Et parce que les prostanoïdes produits par COX-1 semblent jouer un rôle
physiologique important (protection de la muqueuse gastrique, agrégation
plaquettaire, homéostasie vasculaire, maintien de l’équilibre hydrosodé) tandis
que ceux produits par COX-2 semblent intervenir principalement dans la
réponse inflammatoire et dans quelques processus associés à la prolifération
cellulaire, est née l’hypothèse que les AINS inhibant spécifiquement la COX-2
pourraient théoriquement conserver les propriétés thérapeutiques des AINS
tout en ayant moins d’effets indésirables grâce au maintien de la production de
prostaglandines physiologiques.
Cette notion de sélectivité pour les isoenzymes de la COX a conduit à
proposer une nouvelle classification des AINS délaissant ainsi l’ancienne
classification qui était basée sur la structure chimique des différentes
molécules.
2/ La nouvelle classification des AINS :
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une des classes
thérapeutiques les plus utilisées dans le monde, que ce soit dans le contexte de
la prescription médicale ou de l’automédication. Leurs propriétés antalgiques,
-
anti-inflammatoires et antipyrétiques sont connues depuis la fin du siècle
dernier et expliquent leur large utilisation à visée symptomatique.
Certains AINS, et tout particulièrement l’aspirine, ont également des
propriétés inhibitrices de l’agrégation plaquettaire qui en font un des
traitements préventifs de la thrombose artérielle.
Cependant, le bénéfice thérapeutique des AINS est limité par la survenue
d’effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs (ulcères
gastroduodénaux, hémorragie digestive) et à un moindre degré rénaux, dus au
blocage de la synthèse des PG, qui font des AINS une des principales causes de
maladie iatrogénique. On estime ainsi que 30 à 40 % des patients sous
traitement par AINS prolongé auront un effet indésirable digestif sévère (ulcère
gastroduodénal), devant faire arrêter leur prescription dans plus de 10 % des
cas et que 1 à 2 % d’entre eux auront une complication de type hémorragie
ou perforation digestive [57].
Cette quasi-impossibilité de dissocier les effets thérapeutiques des AINS
de certains de leurs effets indésirables s’explique par leur mécanisme d’action.
Il existe deux iso-enzyme de la cyclo-oxygénase ; la COX-1 est exprimée
constitutionnellement et de façon ubiquitaire. Elle exerce un rôle régulateur
dans différents processus physiologiques, tels que la cytoprotection gastrique,
l’hémostase primaire, l’homéostasie vasculaire et l’hémodynamique rénale.
Inversement, la COX-2 est une enzyme essentiellement inductible, qui n’est
exprimée pas à l’état basal.
-
La découverte des isoenzymes des COX a conduit à reconsidérer
totalement la «théorie de la COX» de Vane et de proposer la théorie des COX
avec la dichotomie suivante :
- Une COX constitutive, COX-1, jouant un rôle physiologique
(gastroprotection, agrégation plaquettaire, régulation de
l’hémodynamique rénale...).
- Une COX inductible, COX-2, jouant un rôle dans la mitogenèse, la
reproduction, l’inflammation et la douleur.
Cette hypothèse a conduit l’industrie pharmaceutique à synthétiser des
molécules inhibant sélectivement la COX-2 dans l’espoir d’obtenir des
anti-inflammatoires puissants, mais respectant la synthèse via la COX-1 des
prostanoïdes physiologiques, c’est-à-dire devant théoriquement posséder une
tolérance digestive et rénale accrue et n’étant pas douées de propriétés
antiagrégantes plaquettaires.
Cette «théorie des COX» a conduit à proposer une nouvelle classification
des AINS, faisant appel à la notion de sélectivité pour l’une ou l’autre COX
(Tableau 2), s’appuyant sur des critères enzymatiques, pharmacologiques
et cliniques.
Les quatre catégories proposées par le groupe international d’étude de COX2
[58] sont (Tableau 1) :
-
- Les inhibiteurs sélectifs de COX-1 correspondant à l’aspirine à
faible posologie.
- Les inhibiteurs non sélectifs des COX correspondant à la majorité
des AINS classiques, qui, donnés au long cours chez les sujets ayant une
polyarthrite rhumatoïde, par exemple, entraînent l’apparition à terme
d’un ulcère dans près de 20 %des cas et entraînent un saignement
digestif
dans 1 à 4 % des cas par an. [59].
- Les inhibiteurs préférentiels de COX-2 correspondent au
méloxicam (MOBIC®) et au nimésulide (NEXEN®). La tolérance digestive
est améliorée par rapport aux anti-inflammatoires
classiques [60,61]. Cependant, le risque d’effet indésirable digestif grave à
type d’ulcère perforant ou de saignement n’est pas nul avec ces AINS, en
particulier à posologie élevée [62].
- Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 : le célécoxib, qui a été
commercialisé par MONSANTO SEARLE® en partenariat avec PFIZER®
sous le nom de CELEBREX® et le rofécoxib, commercialisé par MERK
FROSS® sous le nom de VIOXX®. Les premiers résultats concernant la
tolérance digestive du célécoxib et du rofécoxib ont été très
encourageants, montrant une fréquence d’ulcères endoscopiques à
posologie utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde comparable au
placebo et l’absence d’activité antiagrégante à des posologies élevées
-
[63]. Ces résultats confirment l’intérêt de cette nouvelle classification des
AINS.
Malheureusement avec le temps est apparu une augmentation du risque
d’évènements cardiovasculaires (deux fois plus d’infarctus du myocarde par
rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant
abouti au retrait mondial du rofécoxib. Actuellement c’est toute la classe des
coxibs qui est menacée après la mise en évidence de résultats similaires avec le
célécoxib, le parécoxib et le valdécoxib.
TABLEAU1 : Nouvelle classification des AINS.
Groupes Exemple de DCI
Anti-COX 1 préférentiel Aspirine
Indométacine
Piroxicam
Anti-COX non sélectif Diclofénac
Ibuprofène
Naproxène
Anti-COX 2 préférentiel Méloxicam
Nimésulide
Anti-COX 2 sélectif Célécoxib
-
Rofécoxib
Valdécoxib
TABLEAU2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS.
DCI de l'AINS Rapport COX2/COX1
Rofécoxib 0,005
Célécoxib 0,03
Nimésulide 0,038
Méloxicam 0,04
Piroxicam 0,1
Diclofénac 0,3
Ibuprofène 2,6
Naproxène 3,8
Kétoprofène 5,1
Indométacine 10
Aspirine (faible dose) 150-200
Adaptée de [64,65,66,67,68,69]
La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles
chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de
base (Tableau 3).
-
Cette classification a pour avantage d’éviter la prescription ultérieure
d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles.
Elle ne prend toutefois pas en compte l’hétérogénéité du rapport
bénéfice/risque au sein d’un même groupe.
Une troisième classification peut être ajoutée, elle prend en compte la
demi-vie d’élimination d’un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme
d’administration.
A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes :
Les AINS à demi-vie courte, inférieure à six heures : ibuprofène,
flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique, imposant à priori
deux à trois administrations journalières.
Les AINS à demi-vie longue, supérieure à 12 heures (oxicams,
phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu’une seule prise quotidienne.
A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui
autorisent une prise quotidienne unique (CHRONO-INDOCID® 75mg,
BIPROFENID® 150mg, VOLTARENE® 100mg LP, CEBUTID® 200mg
LP…etc).
-
TABLEAU3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes destinées à l’adulte,
commercialisées au Maroc.
Famille
chimique DCI Spécialités* Présentation en mg D'attaque D'entretien
Salicylés Aspirine
Aspirine
Upsa® Cp Eff 500-1000 6000
2000 à
3000
Acétylsalicylate de
lysine Aspégic® Sachet 500-1000 6000
2000 à
3000
Pyrazolés Phénylbutazne Butazolidine® Cp 100, Suppo 250, IM 600 600 100 à 300
Indolés Indométacine Indocid® Gel 25, Suppo 50-100 150 75
Sulindac Arthrocine® Cp 200 400 200
Diclofénac sodique Voltarène®
Cp 25-50, Cp LP 100, Suppo
25-100 150 75-100
IM 75 < 48h
Aceclofénac Airtal® Cp 50 150 100
Acide tiaprofénique Surgam ® Cp 100-200 600 300 à 400
Kétoprofène Profénid
Gel 50, Cp 100, Cp LP 200,
Suppo 100 300 100 à 200
Aryl- IM 100 < 48h
Carboxiliques Bi-profénid® Cp 150 300 150
Alminoprofène Minalfène® Cp 300 900 300 à 600
Fénoprofène Nalgésic® Cp 300 1500 900
Ibuprofène Algantil® Cp 200, Suppo 250 2400 1200
Naproxène Naprosyne® Cp 500-1000, Suppo 500 1000 500
Flurbiprofène Cebutid®
Gel 50-100, Suppo 100, Gel LP
200 400 200
Fénamates Acide méfénamique Ponstyl® Cp 500 1500 750
-
Acide niflimique Nifluril® Gel 250 1500 750
Oxicams Piroxicam Feldène®
Gel 10-20, Cp disp 20, Suppo
20 40 10 à 20
IM 20 < 48h
Ténoxicam Tilcotil® Cp 20, Suppo 20, IM 20 20 10
Méloxicam Mobic® Cp 7,5-15 15 7,5
Remarque : Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont
pas citées.
-
3/ Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Indications
thérapeutiques de la nouvelle classe.
Douleur, arthrose et polyarthrite rhumatoïde : seules indications
actuellement reconnues.
Les AINS représentent une classe thérapeutique de choix dans le
traitement de la douleur, en particulier postchirurgicale. Dans cette indication,
leur action résulte d’une inhibition de la production de prostaglandines qui ont
la propriété de sensibiliser les récepteurs nociceptifs périphériques [70] et de
favoriser la transmission médullaire nociceptive [71]. Or, cette transmission
nociceptive semble tout particulièrement impliquer les récepteurs spinaux du
« N-méthyl-D-aspartate » (NMDA) par l’activation de COX-2 [72]. Les inhibiteurs
sélectifs de COX2 semblent capables, tout comme l’indométacine (inhibiteur
non sélectif de référence dans cette indication), d’inhiber la réponse centrale
[73] et locale [74] à la douleur.
L’induction de COX-2 a été observée dans le tissu synovial de patients en
cours de poussée arthrosique ou de polyarthrite rhumatoïde [75,76]. Les
résultats d’études cliniques avec le célécoxib et le rofécoxib suggéraient qu’ils
pourraient avantageusement remplacer les AINS classiques en raison de
propriétés
anti-inflammatoires identiques et d’une tolérance gastrique accrue, même à
posologie élevée [77,78], si ils n’avaient pas présenté une toxicité
cardiovasculaire et/ou hépatique.
-
4/ Intérêt potentiel des AINS et des inhibiteurs sélectifs
de COX-2 :
a/ Système nerveux central :
Maladies cérébro vasculaires ischémiques et hémorragiques : Si l’intérêt
de l’aspirine dans la prévention primaire et secondaire de l’accident vasculaire
cérébral ischémique et de la maladie coronarienne est bien établi, l’intérêt
potentiel des AINS en phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral
hémorragique (AVC) et ischémique n’est suggéré que depuis peu parce qu’ils
sont capables d’inhiber la production d’éicosanoïdes vasoconstricteurs [79],
l’utilisation d’AINS dans la prévention du vasospasme après une hémorragie
méningée paraît séduisante. Les AINS inhibant sélectivement la COX-2, et cela
d’autant qu’ils ne présentent pas d’effet antiagrégant plaquettaire, pourraient
avoir un intérêt dans cette indication. Cependant, aucune étude clinique ne
permet à l’heure actuelle de conclure à leur efficacité dans cette indication.
L’œdème cérébral vasogénique délétère qui apparaît dans les suites
immédiates d’un accident ischémique cérébral est induit majoritairement par
les prostaglandines [80], les leucotriènes et les thromboxanes [81]. L’utilisation
combinée d’un inhibiteur de la lipo-oxygénase et de la cyclo-oxygénase lors de
la reperméabilisation vasculaire semble minorer l’œdème cérébral et les
lésions de reperfusion [82].
-
Donnés en phase aiguë de l’infarctus cérébral, les AINS pourraient
permettre d’en réduire la taille [83] en inhibant la production de médiateurs
inflammatoires (le glutamate en particulier) qui, en plus d’être