Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour lhypertension...
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Intérêt et perspectives pour la régulation de la
pression artérielle et pour l’hypertension
(vaisseaux et reins)
P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324
Ischémie-reperfusion en transplantation rénaleCHU de la Milétrie, Poitiers
Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton
Objectif
Réaliser un tour d’horizon (i) de la régulation de la pression
artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le
cadre du projet Saphir
=> Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux
Intérêts et perspectives :
o physiopathologie & pharmacologie
o aspects expérimentaux, aspects cliniques
o ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324)
Plan
Hypertension artérielleHTA
Causes et facteurs de risqueConséquences
TraitementGènes
Pression artériellePression artérielle
Régulations
PA & HTA : ModélisationComplexité
AméliorationsPerspectives
Le modèle original de Guyton(R White)
Projets équipe « Poitiers »
Le modèle « de Guyton »
Fluides tissulaires
rein
capillaires
ADH
AII
Aldo
Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972
Régulation globale de la pression artérielle et des fluides
PRESSION PRESSION ARTERIELLEARTERIELLE
Pression artérielle moyennePA
Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions
Haute pression80-130 mmHg
=> PA (moy.)=
2/3 PAD + 1/3 PAS
Basse pression 10-25 mmHg
Basse pression
PA
Artères = fonction deconductance
Pression veineuse
Pression capillaire(hydrostatique)
Système cardiovasculaire et pressions circulatoires
Pression artérielle (PA)
Capillaires =fonction de résistance
Veines = fonction de capacitance
PA
Vaisseaux : anatomiePA
Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitessePA
Répartition du volume sanguinPA
conductance
capacitance
résistance
Pression artérielle
Pression artérielle(moyenne)
(P) [mmHg]
PA = DC x RPT Résistances Périphériques
Totales[mmHg.min/l]
Débit cardiaque
[l/min]
100 mmHg 5 l/min 20 mmHg.min/l
FC x VE
Tonus vasculaire = combinaison d’influences(vasoconstrictrices/vasodilatatrices) :
-hormonales (AII, ET, Adr …)-nerveuses (Ach, NA, …)-locales (métaboliques, respiratoires, etc) -hémodynamiques & structurales
Fréquence Cardiaque 72 cpm
Volume d’éjection 70 ml
DC = combinaison d’influences :
-nerveuses (SN, baroréflexe,…)-locales (coronaires,…) -hormonales-hémodynamiques-structurales(=> éq Rennes, A.Hernandez)
PA
Les organes régulateurs
REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC
Tous ces organes participent à la régulation de la pression artérielle.
(De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins énergétiques, réguler leur propre débit sanguin)
Facteurs extrinsèques
Régulations nerveuses
Mécanismes endocrines
Facteurs intrinsèques
Autorégulations
+ aspects “structuraux” (ex: liés à l’âge et/ou à une pathologie – HTA, athéroscl.,…)
PA
Régulations
Du point de vue dynamique/chronologique
Il existe des régulations “rapides” (court/moyen terme :s/min/h)
=> SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations…
Et des régulations “lentes” (long terme: h/j/m)
=> Rein (& surrénale)
PA
Le cœur…
Pression artérielle : Régulation rapide
Via le Système Nerveux Autonome (SNA):
=> Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via
- vitesse de conduction AtrioVentriculaire
- contraction (auriculaire, ventriculaire)
=> Fréquence cardiaque (O + , P -)
Volume d’éjection (O + , stretch, VTD; RPT)
Retour veineux (respiration, etc)
PA
Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)
AVF
parasympathiques(nerf X)
F sympathiques
Fc Fc
vitesse de conduction
(AV)
de la contractilitéau niveau
atrial
vitesse de conduction
(AV)
de la contractilitéau niveau
atrial etventriculaire
BaroréflexePA
Ursino, 1999. A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in
Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999
Cœur et baroréflexe : modèlesPA
Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure
regulation using a dynamic model of the cardiovascular system.
2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA
Olufsen et al., 2006. Modeling baroreflex regulation of heart rate
during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2006;291(5):R1355-68.
The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model
heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate,
sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex,
and concentrations of norepinephrine and acetylcholine.
We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained
from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.
Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a
dynamic model of the cardiovascular system.
2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA
PA Baroréflexe (Patel, 2002)
Baroréflexe (Patel, 2002)
Patel, T. 2002
PA
contractilité VG
PAM
PAM
FC
FC
RPT
Baroréflexe (Patel, 2002)PA
Régulations rapides : tonus vasculaire
1. Extrinsèque :- SNA (OS + fibres cholinergiques ; PS < OS)- hormones (Angio II, Adr,…)
2. Paracrine (production par Endoth. d’effecteurs vasoactifs, intégration de signaux)
- NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc), - EDHF/EDCF (ROS, EET’s, HETE’s, K+,…)
3. Intrinsèque (« autorégulations ») :- VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR)- Myogénique (étirement)- Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K+ et/ou H+ interstitiels
4. Autres facteurs modulateurs:- structurales (hypertension : hyperplasie VSMC’s)
- inflammation/ROS, chaleur/fièvre…
! dans tous les cas, fonction du lit vasculaireet de l’organe concerné !
PA
Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90’s)
Couplages respiration-circulation…
Retour veineux,…
Chémorécepteurs…
Cf. P Baconnier et son équipe
Et les poumons ?PA
REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV)
Pression artérielle : Régulation lente
BV
RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume
Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...)
PA rénine (TubuloGlomerularFeedback)
angiotensin II
1. Rétention hydrosodée :
direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO3
indirect : aldostérone réab. distal NaCl
2.Vasoconstriction systémique (artérioles)
3. Régulation de GFR & du flux sanguin rénal
pression artérielle (rôle de RAS dans HTA => IEC’s … cf. infra)
PA
Le système rénine-angiotensine (url = http://www.frm.org/)
Système rénine-angiotensine
barorécepteurs détectent PA
Cl-, macula densaNKCC
tonus SNS(baro receptartériels, card.)
PA
PA, angiotensine II, SNS, ECFV
AII fluid retentionvia aldosterone Na reabsorption
BP
AIISNSECFV
+
+
+
-
-
-
BP ECFVvia
pressure natriuresis
AII/SNS vasoconstriction
BP
PV=nRT
BP AII/SNSvia
baroreceptorsmacula densa
ECFV ANP renin AII aldosterone
PA
Autres régulations, effecteurs…
ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II
(libéré par étirement auriculaire)
Excrétion hydrosodée -> PA Vasodilatation -> PA
En réalité !
ANP (versant artériel, libéré par oreillette)
(KO-mice -> SS-HTA)
vs
BNP (versant veineux, libéré par ventricule)
(KO-mice -> fibrose cardiaque)
vs
CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.)
PA
Autres régulations
Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal)
(cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…)
- Inhibe la pompe Na/K et l’échange Na/H (tt le néphron !)
- Modifie l’hémodynamique rénale
- Interactions avec RAS (D1, D3, D4)
- Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui
activent la réabosrption de NaCl
Exemple :
Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept)
Zeng et al., 2006. A new approach for treatment of hypertension: modifying D1
dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem
PA
HYPERTENSION HYPERTENSION ARTERIELLEARTERIELLE
HTA, définition, facteurs
Conséquences
Traitements (pharmacologiques)
HTA et sel
Polymorphismes et fonction rénale
HTA HYPERTENSION ARTERIELLE
- PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence)
- HTA primaire, de cause connue, 5-10%
versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle »)
- Pathologie plurifactorielle :
environnement, alimentation, style de vie
génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité
- Identification des gènes de susceptibilité est délicate:
- multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier),
- multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés,
- effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.)
* directement sur la pression artérielle elle-même
* ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent.
DéfinitionHTA
HTA, prévalence, traitement
(http://www.frm.org)
Le principal problème lié à HTA :
HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées)
=> définition opérationnelle de HTA :
« la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou
les vaisseaux »
ou encore
« blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in
term of morbidity and mortality »
HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires
(principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses
(athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose)
Il y a d’autres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se
potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité
ConséquencesHTA
Conséquences : stroke et CHD = f(PA)HTA
Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux)
Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque
(infarctus)
CŒUR : Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations
systolique et diastolique, insuffisance cardiaque)
+ Conséquences locales de l’atteinte vasculaire => insuffisance coronaire
(ischémie, angor, infarctus).
REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive)• Lésions artériolaires et/ou glomérulaires =>
1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie,
2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire
• Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale).
Conséquences (suite)HTA
CERVEAU
Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma
Long terme :
– Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de
chaque accident ischémique ou hémorragique
– Hémorragie cérébrale (rupture d’anévrisme)
VAISSEAUX
Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses,
«inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales…
Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…)
- Grosses artères = Artériopathies, anévrisme.
- Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte
cochléo-vestibulaire)
HTA Conséquences (suite)
Athérogénèse : url = http://www.frm.org/
Classes principales d’antihypertenseurs :
1. Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de l’anse (Furo), épargneurs de K.
Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?)
Traitement pharmacologique
HTA
2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA sympathique) antagonistes (compétitifs) des effecteurs sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,…
Principaux traitements pharmacologiques
HTA
3. IEC: inhibent la production d’angiotensine II (potentialisent également l’action
de BK en inhibant sa dégradation)
Ex: Captopril, énalapril,…
Traitement pharmacologique (suite)
HTA
X
Inhibent contraction vasculaireEtProduction d’aldostérone
4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ)
Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement)
des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques
=> réduction de Cai et de contractilité
Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque
Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…)
Traitement pharmacologique (suite)
HTA
5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs
1-adrénergiques (vasculaires, VSMC)
=> réduction de vasoconstriction (vasodil. artérielle et veineuse =>
tachycardie réflexe, hypoT orthost.) Ex: prazosin
Traitement pharmacologique (suite)HTA
6. Inhibiteurs de l’angiotensine II: bloquent de façon directe et sélective
les récepteurs (AT1) Ex: losartan
Approx mêmes effets que IEC’s (mais sans effet sur les kinines –BK-
=> moins d’effets secondaires/toux)
Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo)
Traitement pharmacologique (suite)HTA
7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques).
Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de
l’activité (fréquence PA’s) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu
tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques
Traitement pharmacologique (suite)HTA
8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine,
Na nitroprussiate)
Relaxation directe des SMC’s vasculaires - Action très apide (=> urgences)
Beaucoup d’effets secondaires : tachycardie et œdème
(association avec diurétique et bêta-bloquant)
Nitrovasolators release nitric oxide (NO)
activation of guanylate cyclase
[cGMP]
stimulation of a cGMP-dependent kinase and adecreased cytosolic [Ca+2]
relaxation of vascular smooth muscle
Traitement pharmacologique (suite)HTA
HTA et gènesHTA
Régime/alimentation sodée (1-20 g/j)
Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..:
“SALT study” , “DASH study”, Framingham, ….)
montrent/confirment un lien fort entre
hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel
Réduction de “sel” => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus)
Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA
Compliance au traitement /régime (difficile..)
HTA et sel (Na)HTA
HTA et sel (suite)HTA
HTA et sel (suite)HTA
Transporteurs, rein
ATP
ADP+ Pi
pompes perméases canaux
(43 gènes) (119 gènes) (84 gènes)
www.unil.ch/webdav/site/dpt/shared/Med/Reins_voies_urinaires_II.ppt
HTA
HTA et polymorphismes : rein et néphron
PA, FLUIDES & HTAPA, FLUIDES & HTA
MODELISATIONMODELISATION
Niveaux d’intégration & Complexité
Modifications, améliorations
Perspectives
PA & HTA MODELISATION
Modélisation
Niveaux
Temps
Facteurs
Facteurs génétiques
Facteurs environnementaux
Interactions
Associations et interactions avec d’autres pathologies
Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs
Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs
Effet de ECF sur RAS forces hémodyn.(ex: shear -stress)
pCO2, pHEquilibre acico-basique
Contrôle sympathiqueDe l’excrétion sodée
Endocrinologie(hypothalamus/hypohyseRF’s…)
Métabolisme Énergétique (=> Isch-reperfusion)
Dopamine (rénale) et excrétion sodée
ANF (BNP, CNP,…) Métab. Hydroélectrolytique(CT, PTH,…)Ca, Mg, P
RAS rénal & Barorécepteursrénaux
Fact Endo Ouab like« Facteurs natriurétiquesEndogènes »
NO°, PGI2EDHF’s ...(AA, PG’s, LT’s..)
Interactions PA – respiration (chémorécepteurs,…)
Aspects centraux (SNC)Plexus choroïde,…Interactions SNC-Rein
Glycémie (insuline, glucagon)DiabèteMétabolisme rédox et ROS
Territoires et litsvasculaires
Barorécepteurs vs chémorécepteurs (périph vs centraux)
Lipides–Cholest/LDL/VLDL(athéroscl./inflammation)
Possibles ajouts, améliorations, …modélisation
… => Choix, priorités, hiérachisation !