Immunothérapie spécifique

KN BENHALLA DJADOUN

HISTORIQUE

1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1984/1990 – Début des études DBPC dans l’ITS1990-98 Règles de bonne pratique - WHO Position paper 1999- 2006: Essor de la désensibilisation sublinguale

ITSC ITSL

En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ».

The treatment of allergic diseases combines immunologic and pharmacologic therapy. In many patients, medications can relieve allergic symptoms without causing side-effects. The differences between pharmacologic and immunologic treatments of allergic diseases are not restricted to safety and efficacy. Drugs provide symptomatic treatment, whereas allergen avoidance and immunotherapy are the only therapeutic modalities which have the potential to modify the natural course of the disease

WHO POSITION PAPER - Allergy 1998

Voies d’immunisation existantes• Peau : injections sous-cutanées

• Muqueuse orale: Gouttes voie sublinguale Comprimés voie sublinguale : forme lyoc à dissolution flash forme comprimés à dissolution progressive

comprimés voie orale

• Muqueuse nasale : Spray nasal

Rationnel de l’utilisation de l’ITS

L’ITS est-elle utile? –Efficacité sur les symptômes et la consommation

médicamenteuse –Modification de l’histoire naturelle

Rapport bénéfice/risque (effets secondaires)

Voie sous cutanée ou sublinguale?

Efficacité de l’ITS

Immunothérapie dans l’asthme

Immunothérapie dans la rhinite allergique

Immunothérapie et histoire naturelle de la maladie

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME

ITS par voie sous cutanée (ITSC)

Mécanismes possibles de l’ITSC

Induction d’AC bloquants de type IgG.

Diminution à long terme des IgE spécifiques.

Recrutement réduit des cellules inflammatoires.

Glissement de la balance Th1 vers Th2 d’où introduction d’une régulation des

lymphocytes T.

Effets complexes mais modification réelle de la réactivité immunitaire chez

l’individu allergique

Meta-analyse de l’efficacité de l’ITS sous cutanée dans l’asthme:

• 88 essais, 3792patients (1954- 2005)- AD/ E• Abramson M, Cochrane Database of

Systematic Reviews 2010, Issue 8

Exclusion de 222 études en raison d’une mauvaise méthodologie

Acariens 42Pollens 27Animaux 10Mélange d’allergènes 6Autres 3

HRB spécifique

ACARIENS

Etudes ITS PLACEBO IC 95%

POLLENS

AUTRES

Effet Sur la Consommation Médicamenteuse

CONCLUSIONS“Whilst inhaled

corticosteroid therapy remains the mainstay of asthma management, any reduction in this type of treatment while maintaining good asthma control would be welcome”.

CONCLUSIONS: Taille de l’effet

EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Nécessité de traiter 3 patients par ITS pour éviter

une dégradation de l’asthme

DIMINUTION DE LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE

Nécessité de traiter 4 patients par ITS pour éviter le recours à une augmentation du traitement

CONCLUSIONSRÉDUCTION SIGNIFICATIVE DE L’HRB SPÉCIFIQUE

RÉDUCTION MODEREE DE L’HRB NON SPÉCIFIQUE

Effet modeste sur la fonction pulmonaire

RISQUE DE RÉACTION SYSTÉMIQUE POUR 1 PATIENT SUR 9 RÈGLES DE BONNE PRATIQUE

Un seul essai compare ITSC et CS inhalés Pas d’amélioration: mélange d’allergènes

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME

ITS par voie sublinguale(ITSL)

Génération de lymphocytes T régulateurs (producteurs d’IL-10 et de TGF-β) diffusant dans

l’organisme par voie sanguine

Y YYY

Y Y Y Y

Y Y Y Y Y Y Y

Allergen IL-10IDO

Th1

Tr

IFN-

IL-10

IgG(Th1)

IgG4(modified TH2)

IgE(Th2)

From T. Bieber EAACI 2001Tr = T regulatory lymphovcytes

InflammatoryDendriticOral cells

Th2

25 publications: 1706 patients Adultes et Enfants

Aucune R° sévère

Quelques restrictions méthodologiques

9 études retenues/73 : Etudes contrôlées, en double aveugle

441 patients (232 traités, 209 placebo)

CONCLUSIONSHétérogénéité des études Scores différentsRéduction des symptômes Réduction de l’utilisation des corticoïdes

EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES

Réduction des symptômes (p = 0.02)

EFFET SUR LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE

Réduction significative de l’utilisation des corticoïdes (p=0.007)

Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE

ITS par voie sous cutanée (ITSC)

Cochrane Database Systematic ReviewAllergen injection immunotherapy for seasonal

allergic rhinitis*

51études retenues/ 1173 : Etudes contrôlées, en double

aveugle

1645 patients/ 1622 placebo- Adultes

Réduction du score de symptômes (15 essais)

Réduction du score de recours aux traitements (13 essais)

Amélioration QDV (5 études)

Taille de l’effet difficile à mettre en évidence*Calderon MA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001936.

Méta-analyse en pédiatrie (3-18 ans)*

Penagos M al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:141-8.

Etudes en double aveugle contre placebo 1966- 200670 articles identifiés - 10 retenus (484 patients)Réduction du score de symptômes :p=0,2Réduction significative du score médicamenteux: p=0,03Efficacité liée à la durée (>18mois) et auxallergènes polliniques

*

Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE

ITS par voie sublinguale(ITSL)

S. Radulovic et al. Allergy 66 (2011) 740–752 2011

60 études retenues E + AD4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 PlaceboRéduction significative des scores symptomatiques (49 essais)Réduction significative de la consommation médicamenteuse dans (38 essais)Amélioration de la qualité de vie n’a pu être jugée

Conflit d’intérêt

Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review.

• 1619 patients: 0 à 18 ans• 6 ITSC, 4 DS nasales, 7 DS orales, 11ITSL - ITSC et DS orales: résultats contradictoires - DS nasales: évidence faible - ITSL: aucune évidence d’efficacitéConclusion des auteurs: there is at present insufficient

evidence that immunotherapy in any administration form has a positive effect on symptoms use in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis.

Roder E . Et al. Pediatric Allergy & Immunology. 19(3):197-207, May 2008.

GINA (Update 2008)

-Effets modestes Comparer risque/ Bénéfice-« Whether SIT can prevent asthma remains an area of investigation ».

Et Les Consensus?

PRACTALL 2007-«  Injection immunotherapy reduces the use of asthma medications and consistently improves asthma symptoms”

-(SLIT) may be a safe and effective alternative to ITS sc injections in children

Evidences de l’ITS injectable et de l’ITS Evidences de l’ITS injectable et de l’ITS sublinguale ARIA 2007 sublinguale ARIA 2007

Critères ITSC ITSL

Efficacité : rhinite Ib Ia

Efficacité : asthme Ia Ia

Efficacité: rhinite enfant Ib Ia

Prévention des nouvelles sensibilisations

Ib IIa

Efficacité à long terme Ib IIa

Prévention de l’asthme Ib Ib

Passalacqua G. & S Durham. JACI 2007; 119: 881-91

Ia: preuve de méta-analyse d’études randomisées contrôléesIb: : preuve d’ au moins une étude randomisée contrôléeIIa : preuve d’ au moins une étude contrôlée sanns randomisation

Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper

November 2009 - Volume 2 - Issue 11 pp: 233-281

Réservée au spécialiste en allergologie

Utile en cas de rhinite allergique associée à l’asthme

Jamais en monothérapie dans l’asthme

Moins d’effets secondaires que l’ITS s/cutanéeHétérogénéité des études sur l’efficacité nécessité d’études supplémentaires

RECOMMANDATIONS POURLE DIAGNOSTIC ET LA PRISE EN CHARGE

DE LA RA- SPLF• Voie SC: efficace mais non

dénué de dangers (grade A)

• Voie sublinguale: efficace et beaucoup plus sure (grade A)

• Rhinites sévères Rev Mal Resp 2010; 27: S79- S 106

Accidents de l’ ITSC

Peuvent survenir à n’importe quel âge

Même quand le médecin est présent

Aucun allergène ne peut être considéré comme sans danger lorsque le patients y est allergique

Accidents de l’ ITSC

R° Locales R° Systémiques

R° Anaphylacti

ques

R° Fatales

/ Patient 26% à 82%

5% à 7% - -

Par Injection

0.7% à 4% 0.06% à1.01%

1 par million

1 par 2.5 million

Amin HS et al. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. Journal of Allergy and Clin Immunol 2006;117:169-75. Tankersley MS et al. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose adjustment. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000;106:840-3. Tinkleman DG et al. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995;95:8-14.

- Asthme instable, surtout si le VEMS < 70%

-Indication de désensibilisation incorrecte.

- Utilisation simultanée de bloquants, IEC ,

IMAO.

- Rush désensibilisation.

Facteurs de risques

Les facteurs de risques pour la survenue d’une réaction systémique sont identifiés :

- Asthme instable, surtout si le VEMS <

70%

Facteurs de risques

GRADEGRADE MANIFESTATIONSMANIFESTATIONS

00 Absence de symptômesAbsence de symptômes

1: Réactions non 1: Réactions non spécifiquesspécifiques

Céphalées,malaise, arthralgies.Céphalées,malaise, arthralgies.Manifestations probablement Manifestations probablement non IgE médiées.non IgE médiées.

2: Réactions 2: Réactions systémiques légèressystémiques légères

Rhinite et / ou asthme (DEP > Rhinite et / ou asthme (DEP > 60% VP).60% VP).

Classification des réactions indésirables lors de l’ITS

Classification de l’EAACI

GRADEGRADE MANIFESTATIONSMANIFESTATIONS

3 : Réactions 3 : Réactions

systémiques sans systémiques sans

risque vitalrisque vital

Urticaire Urticaire

Angio œdème Angio œdème

Asthme sévère (DEP Asthme sévère (DEP << 60 % VP) 60 % VP) répondant bien au traitement.répondant bien au traitement.

4 : Choc 4 : Choc anaphylactique.anaphylactique. Réaction d’évolution rapide Réaction d’évolution rapide

débutant par un prurit des mains débutant par un prurit des mains ou un prurit laryngé ou un prurit laryngé Bronchospasme Bronchospasme Hypotension.Hypotension.

Classification des réactions indésirables lors de l’ITS

Classification de l’EAACI

ITS sublinguale : Quels effets secondaires ?

• Plus fréquents : • Prurit buccal

• Œdème bucco-labial

• Moins fréquents :• Douleurs abdominales: coliques; diarrhée

La fréquence des effets secondaires est identique chez les enfants et les adultes

Réaction légères, non persistantes

survenant lors de la montée des doses

Qui ne doit pas recevoir une ITS ?

ß bloquants

Cardiopathies, Déficits immunitaires, Cancer

Maladies psychiatriques

Patients non compliants

Asthme sévère et / ou instable

Enfant de moins de 5 ans

Polysensibilisation

Contre-indications relatives

Absence de personnels qualifiés, médicaux et paramédicaux.

Absence de moyens pour parer aux effets indésirables de l’ITS.

Equipement et médications Stéthoscope – tensiomètre –DEP

Seringues pour inject° s/c ,IM,IV

Adrénaline

Antihistaminiques

Corticoïdes IV

Broncho-dilatateurs inhalés

Solutés IV

Source d’oxygène ,nébuliseur

Qui peut recevoir une ITS dans l’asthme?

Asthme persistant bénin à modéré ne répondant pas suffisamment au traitement pharmacologique bien conduit et prescrit pendant une période suffisamment longue.

Qui peut recevoir une immunothérapie dans la rhinite

allergique?

Rhinites allergiques modérées et sévères

Non contrôlés par traitement pharmacologique

Patients refusant ou ne tolérant pas le traitement pharmacologique ( ARIA 2007)

Allergènes bien identifiés: tests cutanésAllergènes bien identifiés: tests cutanés

Responsabilité prouvée de l’allergène vis à vis des symptômes cliniques.

Éviction impossible (pollens) ou inefficace Éviction impossible (pollens) ou inefficace (acariens).(acariens).

Mise en cause d’un faible nombre d’allergènes (au max. 2).

Conditions recquises par l’ITS

Disponibilité d’un allergène standardisé.Disponibilité d’un allergène standardisé.

Acceptation des injections, du suivi prolongé (3 ans au moins), compliance +++

Informations aux patient et / ou parents des

effets adverses potentiellement dangereux et

consentement.

Absence de contre indications.

Conditions recquises par l’ITS

Règles de bonne pratique

Information des patients et/ ou des parents.

Injection faite sous la responsabilité d’ un médecin.

Possibilité de pallier à une réaction adverse.

Avant l’injection, vérifier:

- Date de péremption, disponibilité des médicaments d’urgence;

- Absence de symptômes ,DEP;

- Date de la dernière dose et tolérance.

Règles de bonne pratique

Lors de l’injection, utiliser une seringue à usage unique de 1ml graduée au 1/100ème.

Après l’injection:

-Noter sur le carnet la concentration et la dose utilisée;

- Vérifier l’absence de réaction indésirable; mesurer le DEP;

- Garder le patient sous surveillance au moins 30 mn

- Eviter l’exercice physique les heures qui suivent

Indications de l’ITSLIndications de l’ITSL

• Allergie IgE dépendante• Rhinite saisonnière ou perannuelle allergique

modérée et sévère• Asthme allergique persistant modéré

• Patients adhérents au traitement• Enfin, si les injections sous-cutanées sont mal ou

non tolérées

Apport de la biologie moléculaire

Le détail de Der p 1, Der p 2 et Der p 10 permet de prédire l'utilité d'une ITS aux acariens:Si Der p 1 et Der p 2 prédominent: très bon résultat. Si Der p 10 est important: résultat médiocre et il est conseillé de ne pas désensibiliser...

ITS et histoire naturelle de la maladie

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres

allergènes de l’environnement

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de

l’environnement: ITSC

A. Des Roches et al. JACI 1997 Pajno et al. Clin Exp Allergy 2001: 138 enfants (5-8

ans ) asthmatiques mono-sensibilisés aux acariens - Etude randomisée : réévaluation 6 ans après l’inclusion Nouvelles

sensibilisationsGroupe 1 (n = 75 ) : DS pendant 3 ans

25%

Groupe 2 (n = 63) : non DS 68%

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de

l’environnement: ITSCo Eng PA et al. Allergy 2002; Allergy 2006: 61: 198–201 23 enfants (rhinite ± conjonctivite/mono-

sensibilisation aux 5 G) Néosensibilisations à 6 ans: p < 0,05. L’effet se

poursuit 12 ans après

o L’immunothérapie spécifique évite l’acquisition de nouvelles sensibilisations à des pneumallergènes chez l’enfant (NP3= Méta-analyses de faible puissances ): Conférence d’experts SPLF 2007

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes

de l’environnement: ITSLMarogna M et al. Allergy 2004; 59: 1205-1210.• Patients: 511 patients de tous âges- rhinoconjonctivite ±

asthme• Méthodes: étude en ouvert x 3 ans

PAS de nouvelles sensibilisations

P

Groupe 1 (n = 319 ) : ITSL + TRT pendant 3 ans

16: 5,9% p < 0,001

Groupe 2 (n = 192) : TRT pendant 3 ans

64: 38%

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de

rhinite saisonnière

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de

rhinite saisonnière :ITSC

o L. Jacobsen , Allergy 1999 o Möller C et al: 205 enfants (6-14 ans) : rhinite

/conjonctivite allergique aux pollens de bouleau et/ou de graminées .

Evaluation après 3 ans

p< 0,05

Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjonctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-256.

Novembre et al. JACI 2004;114:851-7

113 E à l’inclusion: RA sans asthme

Evolution à 3 ans

contrôles

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de

rhinite saisonnière :ITSL

ITS sous cutanée versus ITSL

Sous cutanée Sublinguale

Extrait standardisé standardisé

Dose Optimale: 5-20µ g Optimale: x 100 à 500

Efficacité + Apparemment comparable

Sécurité Variable Bonne

Compliance Bonne Difficile à apprécier

Acceptation ± Bonne

Cout Connu A préciser

D’après Wallaert 2009; On Line

CONCLUSIONS

Apport utile dans le traitement des pathologies allergiques

Respect des indications et des CI

Règles de bonne pratique +++

Avenir de l’immunothérapie

BEDJAIA 2012

DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable(KhinchiMS et al. Allergy 2004; 59: 45-53)

Patients et méthodes : étude en DA contre double placebo de 71 adultes atteints de RC ± asthme au pollen de bouleau, suivis pendant 1 à 3 ans

• Gr. 1 (SLIT) ………….. SLIT actif + placebo SC (n = 18)• Gr. 2 (SCIT) …………. SCIT actif + placebo po (n = 21)• Gr. 3 (placebo) ……... placebo po + placebo SC (n = 19)

Groupe Score clinique(modif. vs. basal)

Score médicament(modif. vs. basal)

3 (placebo) 1,45 2,01

1(SLIT) 0,78 (p < 0,01/placebo) 1,03 (p < 0,05/placebo)

SLIT vs SCIT

2( SCIT) 0,48 (p < 0,001/placebo) 0,78 (p < 0,02/placebo)

Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficaceque la DS par voie SC

Le compriméSimplification de la prescription, de

l’administration , des conditions de conservation,

Régularité de la dose administréeSimplification du schéma

thérapeutiqueEtude GRAZAX: 306 patientsEfficacité significative des doses 300 IR

et 500 IR

GRAZAX =169 Placebo: 169

ITSL: vers de nouvelles indications?

• Allergies alimentaires :- Peu d’études randomisées.- Indications: allergies IgE-dépendantes avec persistance de

l’allergie au-delà de l’âge habituel de guérison- Différentes techniques sont utilisées, injectables (effets

secondaires ) orale et sublinguale, dont les études semblent prometteuses.

- Signification des effets de l’immunothérapie? effet persistant ou transitoire ou simple augmentation des doses tolérées.*

* F. Rance. Immunothérapie et allergie alimentaire. Revue française d'allergol et d'immunol clinique; 48, numéro 3 pages 123-126 (avril 2008)

• Dermatite atopique• Enfants < 5 ans

Avenir de l’immunothérapie

Allergènes recombinants: - allergènes purs, produits à l’identique en

quantité importantes - Problème: Spécificité étroiteProtéines recombinantes: modifient le site de

réactivité de l’allergène avec la molécule IgEIdentification des épitopes T et B et leur

modification éventuelle

Avenir de l’immunothérapie

L’avènement des vaccins allergiques recombinants associés à des adjuvants non toxiques pour augmenter la réponse immune spécifique, permettront la réduction significative voire l’absence des effets secondaires.

La découverte des Tolls récepteurs a permis d’envisager de nouvelles voies en associant allergènes et ligands de TLRs pour booster l’immunogénicité sans augmenter l’allergènicité de l’allergène.

Long term SLIT vs Budesonide forSeasonal Grass AllergyMarogna et al, Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:69–75.