PDF de Autoimmunité maladies de système 2013 [Mode de compatibilité]

7/22/2019 PDF de Autoimmunit maladies de systme 2013 [Mode de compatibilit]

1/20

13/10/2013

1

MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)

Pr Dominique Bellet2013-2014

Paul KleeChant damour la nouvelle lune

1939

1 - Gnralits

2 - La Polyarthrite Rhumatode


Rpartition Femmes/Hommesdans

les maladies auto-immunes :

RpartitionFemmes/Hommes

Thyrodite dHashimoto

Maladie de Basedow(Thyrotoxicose)

Lupus rythmateux dissmin

Polyarthrite rhumatode

Diabte type 1

Myasthnie

Syndrome de Sjgren

Maladie

25 -50 : 1

4 - 8 : 1

9 : 1

2 -4 : 1

5 -1 : 1

2 : 1

9 : 1

1 - Gnralits


2.1 Description clinique


Photo ROCHE


2/20

13/10/2013

2

Pierre Auguste Renoir( 1841-1919)


3/20

13/10/2013

3


1 - Gnralits



2.2 La biologie

Site de liaison Site de liaison

Chane lourde

Chane sucre

Chane lgre

Fragment Fcde lIgG

Facteur Rhumatode

Ig G

Ig M

Facteur rhumatodePositif dans 70% des cas 30% des casTitre lev bas

Anticorps antinuclairesPositifs dans 40% des cas 95% des casTitre bas levClasse IgM IgG

Anticorps anti-ADN natif (double brin)Positifs dans < 10% des cas 70-85% des c

Anticorps anti-peptides citrullins 50 60 % des cas ~5% des ca(Anticorps anti-filaggrine)

Taux C3 C4 normal ou lev bas ou norm

CRP leve souvent norm

Taux srique IgG souvent normal souvent le

Paramtres biologiques chez les patients avecune Polyarthrite Rhumatoide (PR) en phase active

PR LED


1 - Gnralits



2.2 La biologie

2.3 Lanatomie pathologique

Capsule

Pannus

Veinule

endothliale

haute

OS

Ostoblastes

OSOstoclastes

Ostoclastes Ostoblastes

Chondrocytes

Cartilage

Neutrophiles

EspaceSynovial

Membrane

synoviale

IL-8PGE2 IL-6

TNF-

FacteurRhumatode

IL-1

1

Synoviocytes

2

IL-17A

Ostoclaste

Fibroblaste

Macrophage

Lymphocyte TPlasmocyteLymphocyte B

Angiognseextensive

Mastocyte

Paroi synovialehyperplasique

Os

Synoviocytes

Cartilage

Espacearticulaire

Membranesynoviale

Capsule delarticulation

Pannus

Neutrophile

Articulationnormale

Articulationavec

polyarthrite rhumatode

Daprs V.Strand, et colNat Rev Drug Discov, 2007

FacteurRhumatode

C. Dendritique

3

4

5

6

Cellule NK


4/20

13/10/2013

4

Fibroblaste

Macrophage

Ostoclaste

Vaisseausanguin

PANNUS

OS

Moelleosseuse

Daprs R.M.Pope, Nat Rev Immunol, 2002

Articulation en cas de polyarthrite rhumatode MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)

1 - Gnralits



2.2 La biologie


2.4 Mcanismes pathognes

Ostoclaste

Fibroblaste

Lymphocyte TPlasmocyteLymphocyte B

Angiognseextensive

Mastocyte

Paroi synovialehyperplasique

Os

Synoviocytes

Cartilage

Espacearticulaire

Membranesynoviale

Capsule delarticulation

Pannus

Neutrophile

Articulationnormale

Articulationavec

polyarthrite rhumatode

Daprs V.Strand, et colNat Rev Drug Discov, 2007

FacteurRhumatode

C. Dendritique

Chondrocytes

1

3

Cellule NK

Macrophage

2

2

IntgrineMac-1

Les microbes se lient auxrcepteurs des phagocytes

Rcepteur FcRcepteurScavenger

Rcepteurdu mannose

Rcepteur

C3b

TLR

Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes

TLR1 TLR2 TLR2 TLR4 TLR5 TLR2 TLR6

TLR3TLR7TLR8TLR9

Recrutement des protines adaptatrices

Recrutement et activation des protines kinases

Activation des facteurs de transcription

Transcription des gnes

Expression des cytokines inflammatoires ( TNF-, Il-1, IL-12)des chimiokines (IL- 8, MCP-1, RANTES)

des molcules dadhsion pithliales (E-Slectine)des molcules de costimulation (B7.1, B7.2)

des cytokines antivirales (INF ////)Adapt de CellularandMolecular ImmunologyA.K. Abbas,A.H.Lichtman, S.Pillai,2010

Rcepteurs Toll-like:Spcificit, mcanismes de signalisation et rponses cellulaires

TH

TH0 TH17

IL-17AIL-17FIL-22TNF-

IL-4IL-5

IL-13

TH2

Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+Th1, Th2 et Th17

INF-

TH1IL-12, IL-18

TGF-, IL-1,IL-6, IL-23

IL-4

IL-4


5/20

13/10/2013

5

Signaturecytokines

Ractionsimmunes

Dfensesde lhte

Rledans

les maladies

TH

TH0

INF-

Maladiesautoimmunes;Dommagestissulaires

associs avecdes infections

chroniques

Activationmacrophages;

Production IgG

Microbesintracellulaires

TH1

TH17

IL-17AIL-17FIL-22TNF-

Inflammationneutrophilique,

monocytique

Bactriesextracellulaires;Champignons

Maladiesautoimmunes

IL-4IL-5

IL-13

Activationosinophilesmastocytes;

Production IgE;Activation

alternative macrophages

Parasiteshelminthiques

Allergies

TH2

Adapt de Cellular and Molecular ImmunologyA. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2012

Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4Th1, Th2 et Th17

Daprs N Engl J Med , 2004

Dommagetissulaire

Membranesynoviale

Espacede jonction Lymphocyte B Lymphocyte T

Monocyteou macrophage

Protinesdu complment

srique

Facteurrhumatode

IgM

TNF-IL-1

CollagnasesMtalloprotinases

Antignedclanchant

LeucocytesPolynucls

Os

Cartilage

C5aautres

chimiotaxines

TNF

TNF a

(cachectine)

+ + +

Macrophage Cellule NKLymphocytes activs Mastocyte

TNF a

Stimule les macrophagespour produire des mtallo-protinases et des radicaux

libres

Stimule les cellules desarticulations pour dtruire la

matrice extra cellulaire

Induction de cytokines pro-inflammatoires telles que

IL-1 et IL-6

Stimule et active les cellulesendothliales, entranant un

recrutement cellulaires lintrieur de larticulation

Rle Central du TNF- dans le contrle del inflammation de la synovie


+ + +

TNF-

IL-1

NeutrophileCellulesendothliales

Cellulespithliales

Macrophage

+ + +

IL-1

Activemonocytes/

macrophages

Activeostoclastes

Activechondrocytes

Induitla prolifrationdes fibroblastes

Inflammation Formationpannus synovial

Lsiondu

cartilage

Rsorptionosseuse


6/20

13/10/2013

6

TNF-


+ + +

IL-6

MacrophageCellulesendothliales

+ + +

IL-6


+ + +

Activit biologique de lIL-6

IL-17

TH17 CelluleTh17

CelluleTreg

NeutrophileOstoclasteLymphocyte B

Neutrophile

Effets de lIL-17 au niveau des articulations

Cellules TH 17

Autres cellules T

Mastocytes

Neutrophiles

IL-17

Inflammation

Dommagedu cartilage

rosion

de losOsteoclastognse

NO

Chondrocytes

RANKL

IL-6, IL-8, CCL-20,

G-CSF, GM-CSF

IL-1, TNF-,IL-6

Macrophages ou

Fibroblastes

Ostoblastes

MMPs

Daprs Pierre MIOSSEC, 2012

cellules dendritiques

IL-6 et IL-8

Facteur tissulaire

Cellulesendothliales

Thrombose


1 - Gnralits



2.2 La biologie



2.5 Mcanismes tiologiques

LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUESAUX MALADIES AUTOIMMUNES

Polyarthrite Rhumatode

Diabte insulino-dpendant

Sclrose en plaque

Lupus rythmateux

Maladie Frquence de lamaladie dans la

population(Prvalence) (%)

Augmentationdu risque avec

un procheaffect*


un jumeauidentique affect*

1

0,4

0,1

0,1

X 8

X 15

X 20

X 20

X 30

X 85,5

X 260

X 240

L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiqueset des facteurs dus l'environnement

TM TM TM

Daprs N Engl J Med, 2OOO

Allles des molcules HLA de classe II et Polyarthrite Rhumatode

Classe I Classe II

12

3

1

22m

1

2

Membraneplasmique

QueueCytoplasmque

QueueCytoplasmque

Sillon pour la liaisondu peptide

Epitope partag


7/20

13/10/2013

7


1 - Gnralits



2.2 La biologie



2.5 Mcanismes tiologiques

2.6 Les complications

2.7.1 Lapproche

2.7 La prise en charge

2.7.2 Les traitements mdicamenteux

MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES

Halothane (Anesthsique gnral)

-Methyl Dopa (Antihypertenseur)

D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode)

Hydralazine (antihypertenseur)

Procanamide (antiarythmique)

Minocycline (antibiotique donn pour l'acn)

Tryptophane (antidpresseur)

Mdicament Maladies Autoimmunes

Hpatite chronique active

Anmie hmolytique

MyasthnieLupus rythmateux dissmin (LED)

Glomrulonphrite

LED

LED

Hpatite Autoimmune, LED

Syndrome semblable la sclrodermie

Erythropot ine Aplasie (rythrocytes)

Etanercept (Embrel) LED Daprs N Engl J Med , 2004

Dommagetissulaire

Membranesynoviale




srique

Facteurrhumatode

IgM

TNF-IL-1


Antignedclanchant

LeucocytesPolynucls

Os

Cartilage

C5aautres

chimiotaxines

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)

Nom

Muromonab-CD3Orthoclone OK T3

Abciximab(Reopro)

Declizumab(Zenapax)

Basiliximab(Simulect)

Palivizumab(Synagis)

Infliximab(Remicade )

Adalimumab(Humira )

Omalizumab(Xolair )

Efalizumab(Raptiva )

IgG2amurine

Fragment FabIgG1

chimriqueIgG1

humanis

IgG1chimrique

IgG1humanis

IgG1Chimrique

IgG1Humain

IgG1humanis

IgG1humanis

CD3

RcepteurIIb/IIIa

CD25(IL2-R)

CD25

Protine F

TNF

TNF

IgE

CD11a

Modulation de linteraction CD3-TCR

Inhibition delaggrgation plaquettaire.

Inhibition du rcepteur de lIL-2


Inhibition du virus respiratoire syntitial

Inhibition du TNF

Inhibition du TNF

Inhibition des IgE

Inhibition de lactivation des cellules T

Rejet de greffe

Maladiecardiovasculaire

Rejet de greffe

Rejet de greffe

Infection virale

Polyarthrite rhumatodeMaladie de crohn

Psoriasis


Psoriasis

Allergie

Psoriasis

Juin 1986

Dec 1994

Dec 1997

Mai 1998

Juin 1998

Aot 1998

Dec 2002

Mai 2003

Oct 2003Retrait enJuin 2009

* : Date dapprobation aux USAparla FDA.

Forme delanticorps

Antignecible

Mcanisme daction Indicationclinique

Date dutilisationclinique*


8/20

13/10/2013

8

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)

Nom

Muromonab-CD3Orthoclone OK T3

Abciximab(Reopro)

Declizumab(Zenapax)

Basiliximab(Simulect)

Palivizumab(Synagis)

Infliximab(Remicade )

Adalimumab(Humira )

Omalizumab(Xolair )

Efalizumab(Raptiva )

IgG2amurine

Fragment FabIgG1

chimriqueIgG1

humanis

IgG1chimrique

IgG1humanis

IgG1Chimrique

IgG1Humain

IgG1humanis

IgG1humanis

CD3

RcepteurIIb/IIIa

CD25(IL2-R)

CD25

Protine F

TNF

TNF

IgE

CD11a

Modulation de linteraction CD3-TCR

Inhibition delaggrgation plaquettaire.



Inhibition du virus respiratoire syntitial

Inhibition du TNF

Inhibition du TNF

Inhibition des IgE

Inhibition de lactivation des cellules T

Rejet de greffe

Maladiecardiovasculaire

Rejet de greffe

Rejet de greffe

Infection virale


Psoriasis


Psoriasis

Allergie

Psoriasis

Juin 1986

Dec 1994

Dec 1997

Mai 1998

Juin 1998

Aot 1998

Dec 2002

Mai 2003

Oct 2003Retrait enJuin 2009

* : Date dapprobation aux USAparla FDA.

Forme delanticorps

Antignecible

Mcanisme daction Indicationclinique


Anticorps Monoclonaux U tiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)

Nom

Ranibizumab(Lucentis )

Natalizumab(Tysabri )

Eculizumab(Soliris )

Certolizumab pegol(Cimzia )

Tocilizumab

(RoActemra)

Ustekinumab(Stelara)

Golimumab(Simponi)

Fragment Fabde IgG1humanis

IgG4humanis

IgG2Humanis

Fragment Fabhumanis

et conjugu auPEG

IgG1

humanis

IgG1humain

IgG1humain

VEGF

Intgrine 4

Protine ducomplment

C5

TNF

sIL-6R

mIL-6R

IL-12IL-23

TNF

Prvient lintraction du VEGFavec son rcepteur.

Prvient ladhsionleucocytaire

Prvient le clivagede C5 en C5a et C5b

Inhibition du TNFsoluble et li

Prvient linteraction de lIL-6

avec ses rcepteurs solubleset membranaires

Prvient linteraction de lIL-12et de lIL-23 avec le rcepteurIL-12R1

Inhibition du TNF

Dgnrescencemaculairelie lge

Sclrose en plaqueMaladie de crohn

HmoglobinurieParoxystique

Nocturne

Maladie de crohnPolyarthriteRhumatode

Polyarthrite

Rhumatode

Psoriasis

PolyarthriteRhumatode

Arthrite psoriatiqueSpondylarthrite

Juin 2006

Juin 2006Sept 2007

Mars 2007

Avril 2008Mai 2009

Janvier2009 * *

Janvier2009 * *

Avril 2009

* : Date dapprobation aux USApar la Food and Drug Administration (FDA) ou * * parla commission europenne (EC)

Forme delanticorps

Antignecible

M c an is me d ac ti on I ndi cat io nclinique



Halothane (Anesthsique gnral)

-Methyl Dopa (Antihypertenseur)

D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode)

Hydralazine (antihypertenseur)

Procanamide (antiarythmique)


Tryptophane (antidpresseur)

Mdicament Maladies Autoimmunes

Hpatite chronique active

Anmie hmolytique


Glomrulonphrite

LED

LED


Syndrome semblable la sclrodermie

Erythropot ine Aplasie (rythrocytes)

Etanercept (Embrel) LED


9/20

13/10/2013

9

Daprs N Engl J Med , 2004

Dommagetissulaire

Membranesynoviale




srique

Facteurrhumatode

IgM

TNF-IL-1


Antignedclanchant

LeucocytesPolynucls

Os

Cartilage

C5aautres

chimiotaxines

Macrophage neutrophileCellulesendothliales

Cellulespithliales

+ + +

IL-1

Macrophage

IL-1Ra

Antagoniste du rcepteur de lIL-1(IL-1Ra)


10/20

13/10/2013

10

Domaine extracellulairede CTLA4

Domaines CH2 et CH3du fragment Fc

ABATACEPT(Orencia)

Ta

Les molcules accessoires dans linteraction CPA-Ta

B7-1,CD80B7-2,CD86

Abatacept

CPA Ta

Les molcules accessoires dans linteraction CPA-Ta

CD28

CTLA4

CPA

B7

B7CMHII

T

CD28

CTLA4 TCR

Facteurs de transcriptions

+_

+

CTLA4IgCTLA4Ig

Blocage par le complexe soluble CTLA4-Ig Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique pour le Traitement de Cancers

Nom

Rituximab(Rituxan)(Mabthera)

Trastuzumab(Herceptin)

GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg)

Alemtuzumab(Campath)

Tosimumomab(Bexxar)

IbritumomabTiuxetan(Zevalin)

Cetuximab(Erbitux)

Bevacizumab(Avastin)

IgG1Chimrique

IgG1humanis

IgG4humanis li

lacalicheamicin

IgG1 humanis

IgG2 murinConjugu 131 I

IgG1 murinconjugu 90Y

et 111In

IgG1chimrique

IgG1humanis

CD20

HER2

CD33

CD52

CD20

CD20

HER1(EGFR)

VEGF

ADCC, CDC, induction directe delapoptose.

Inhibition de la prolifration et de lamigration cellulaire mdies parHER2.

Dlivrance de la calicheamin,inducteurde cassure des brins dADN

et apoptose.

ADCC, CDC.

Dlivrance de radiation cytotoxique,ADCC, CDC, apoptose.

Dlivrance de radiation cytotoxique,ADCC,CDC, apoptose

Prvient lintraction de lEGF avecson rcepteur

Prvient lintraction du VEGF avecson rcepteur.

LNHPolyarthriteRhumatode

Cancerdu seinmtastatique

LAM

LLC

LNH rsistantrituximab

LNH rsistant

Cancerdu colonmtastatique

Cancerdu colonmtastatique

26 Nov. 19971er mars 2006

25 Nov. 1998

17 Mai 2000Retrait 2010

1er Juil 2001

2 Sept 2002

27 Juin 2003

12 Fv 2004

26 Fv 2004

* : ADCC : cytotoxicit cellulaire dpendante d'anticorps ; CDC : cytotoxicit dpendante de complment.** : LNH : lymphome non-hodgkinien ; LAM : leucmie aigu mylode ; LLC : leucmie lymphode chronique.*** :Date dapprobation aux USApar la FDAou par la commission europenne (EMEA)

Forme delanticorps

Antignecible

M c anisme dac tio n* Indic ati onclinique**

Date dutilisationclinique***

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)

Nom

Ranibizumab(Lucentis )

Natalizumab(Tysabri )

Eculizumab(Soliris )

Certolizumab pegol(Cimzia )

Tocilizumab(RoActemra)

Ustekinumab(Stelara)

Fragment Fabde IgG1humanis

IgG4humanis

IgG2Humanis

Fragment Fabhumanis

et conjugu auPEG

IgG1humanis

IgG1humain

VEGF

Intgrine 4

Protine ducomplment

C5

TNF

sIL-6RmIL-6R

IL-12IL-23

Prvient lintraction du VEGFavec son rcepteur.

Prvient ladhsionleucocytaire

Prvient le clivagede C5 en C5a et C5b

Inhibition du TNFsoluble et li

Prvient linteraction de lIL-6avec ses rcepteurs solubleset membranaires

Prvient linteraction de lIL-12et de lIL-23 avec le rcepteurIL-12R1

Dgnrescencemaculairelie lge

Sclrose en plaqueMaladie de crohn

HmoglobinurieParoxystique

Nocturne

Maladie de crohn

PolyarthriteRhumatode

Psoriasis

Juin 2006

Juin 2006Sept 2007

Mars 2007

Avril 2008

Janvier 2009 * *

Janvier 2009 * *

* : Date dapprobation aux USApar la Food and Drug Administration (FDA) ou * * parla commission europenne (EC)

Forme delanticorps

Antignecible

M c ani sme d ac ti on I ndi cat io nclinique



11/20

13/10/2013

11

IL-6


+ + +

Activit biologique de lIL-6

IL-17

TH17 CelluleTh17

CelluleTreg

NeutrophileOstoclasteLymphocyte B

Neutrophile

Anticorps anti IL-6R et anti IL-17

Daprs I.H.Tarner, et colNat Clin Pract Rheumatol, 2007

*

* Rheumatoid-Arthritis Synovial Fibroblast

*

Fibroblaste

Lympho B

Ostoclaste

2.7.1 Lapproche



3 - Le lupus rythmateux dissmin

Epidmiologie du Lupus Erythmateux Dissmin

En milliers

USAJaponFranceAllemagne

ItalieEspagneRoyaumeUni

Daprs Nat Rev Drug Discov, 2009


2.7.1 Lapproche





12/20

13/10/2013

12

EffusionsPleurales

ProblmesCardiaques

NphriteLupique

Arthrite

ruptionen aile de papillon

PhnomneDe Raynaud

Lupus et masque de loup

EffusionsPleurales

ProblmesCardiaques

NphriteLupique

Arthrite

ruptionen aile de papillon

PhnomneDe Raynaud


2.7.1 Lapproche




3.2 La biologie

Immunofluorescence indirectesur foie de rat

Immunofluorescencesur culture cellulaire,

Daprs http://pagesperso-orange.fr/pierre.kaminsky/LUPUS/ANA.htm

Dtection des autoanticorps par immunofluorescence indirecte

Fluorescencenuclaire

Aspect homogne

Fluorescencenuclaire

Aspect mouchet

Fluorescencenuclolaire

Fluorescencecytoplasmique

NUCLAIRE HOMOGNE NUCLAIRE MOUCHET

NUCLOLAIRE NUCLAIRE ET C YTOPLASMIQUEDaprs Y. Colin


13/20

13/10/2013

13

Anticorps-antinuclairesPositifs dans 95%Titre levClasse IgG

Anticorps anti-ADN natif (d ouble brin)Positifs dans 70-85%

Taux srique IgG lev 65%

Taux srique C3/C4 bas 60%

Anticorps anti-plaquettes 60%

Cryoglobulinmie 60%

Anticorps anti-ENA*anti-Sm 30%anti-RNP (Ribonucloprotine) 35%anti-SS-A(Ro) 30%anti-SS-B (La) 15%

Anticorps anti-phospholipides 30-40%

FacteurrhumatodePositif dans 30%Titre bas

Dpots IgG, C3 et C4 surla peau normale (biopsie) 75%

* ENA:Extractable NuclearAntigensouAntignesNuclairesSolubles

Rsultats des examens biologiqueschez les patients avec un lupus rythmateux dissmin (LED) non trait

Tes ts imm uno lo gi qu es % Tes ts h ma to lo giq ue s % Aut re s t es ts

Elevation du 60%taux de sdimentationdes rythrocytes

Leucopnie 45%

Test de Coombs directPositif 40%

Anticoagulant Lupus 10-20%

CRP bas

Facteur rhumatodePositif dans 70% des cas 30% des casTitre lev bas

Anticorps antinuclairesPositifs dans 40% des cas 95% des casTitre bas levClasse IgM IgG

Anticorps anti-ADN natif (double brin)Positifs dans < 10% des cas 70-85% des cas

Anticorps anti-peptides citrullins 50 60 % des cas ~5% des cas(Anticorps anti-filaggrine)

Taux C3 C4 normal ou lev bas ou normal

CRP leve souvent normale

Taux srique IgG souvent normal souvent lev

Comparaison des paramtres biologiques entrela Polyarthrite Rhumatoide (PR) et le Lupus rythmateux Dissmin (LED)

(dans leurs phases actives)

PR LED

Fivre, amaigrissement NON OUI

Elvation CRP OUI NON

Anticorps anti ADN natif (double brin) NON OUI

Anticorps anti-Sm NON OUI

Anticorps anti-fillagrine OUI NON

Diminution CH50, C3, C4 NON OUI

VSAnticorps antinuclaires NON DISCRIMINANTSFacteurs rhumatodes

PR LED

Diagnostic diffrentiel entrela Polyarthrite rhumatoide (PR) et le lupus rythmateux dissmin (LED)

Daprs Immunopathologie et Ractions Inflammatoires,B.WEILL, F. BATTEUX, 2003

Lupus Erythmateux Dissminou

Lupus Erythmateux Systmique

Lupus induitpar

les mdicaments

Frquence 90% 10%

RpartitionFemmes/Hommes 9/1 1/1

Anticorps antinuclaires 95% des cas Prs de 100% des cas

Anticorps anti-ADN natif 70-85% des cas Souvent ngatifs

Anticorps anti-histones ~ 70% des cas 95% des cas

Clinique

Evolue par pousses

Arthralgies, fatigue,myalgies, rythme rash,

pricardite, pleursieLareprise du mdicament faitrapparatre les symptmes

Traitement AINS, corticodes,Immunosupresseurs,

Anti-TNF,

Arrt du mdicament

Comparaison entre LED et Lupus induit par un mdicament


2.7.1 Lapproche




3.2 La biologie

3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques etpigntiques

- Terrain gntique- Virus

- Facteurs environnementaux (soleil)- Facteurs hormonaux- Mdicaments- Altrations pigntiques

Diminution des fonctions des cellules suppressives

Activation de lactivit des cellules B

Production dauto-anticorps spcificit antignique multiple

A nt ic or ps spc if ique s d organe Anticorps ant i- AD N Fac te ur r humatode

Cellules LE Lsions par f ixation de complexes immuns

Glomrulonphrite Dermatite Arthrite

Thyrodite Myocardite Purpura Anmie

Anticorps anti-lymphocyte

Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


14/20

13/10/2013

14


Hormones

FACTEURS

Rein Peau CoeurCerveauPoumons

Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

AUTO-IMMUNITE ET HORMONES

Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :






Diabte type 1

Myasthnie

Syndrome de Sjgren

Maladie

25 -50 : 1

4 - 8 : 1

9 : 1

2 -4 : 1

5 -1 : 1

2 : 1

9 : 1


Environnement Hormones

FACTEURS





Phenytone (anticonvulsivant)

Carbamazpine (anticonvulsivant)

Oxcarbazepine (anticonvulsivant)

ydantones (anticonvulsivants)

D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode (PA))

Hydralazine (antihypertenseur) risque lev

Procanamide (antiarythmique) risque lev

Quinidine (antiarythmique)

Propafrone (antiarythmique)


Isoniazide (antituberculeux)

Pyrazinamide (antituberculeux)

Mdicament Maladie Autoimmunes

LED

LED

LED

LED


Glomrulonphrite

LED

LED

LED

LED

LED


LED

Chlorpromazine (antipsychotique) LED

Etanercept (Embrel) (traitement de PA) LED


EnvironnementGntique Hormones

FACTEURS




LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUESAUX MALADIES AUTOIMMUNES

Polyarthrite Rhumatode

Diabte insulino-dpendant

Sclrose en plaque

Lupus rythmateux

Maladie Frquence de lamaladie dans la

population(Prvalence) (%)


un procheaffect*


un jumeauidentique affect*

1

0,4

0,1

0,1

X 8

X 15

X 20

X 20

X 30

X 85,5

X 260

X 240

L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiqueset des facteurs dus l'environnement


15/20

13/10/2013

15


EnvironnementGntique Hormones Epigntique

FACTEURS




Cent mille milliards de cellules

46 chromosomes

ADN

ATGC

3 milliards

de bases

~22.300 gnes

Des gnes aux protines

Cellule de la peauCellule de muscle Neurone

Environ 250 types de cellules diffrents

Le rle dterminant de lpigntiquedans le dveloppement de maladies

Gne 1 Gne 2 Gne 3

Protine 1 Protine 2 Protine 3

Codepigntique

Codegntique

Protines

Les deux principales composantes du code pigntique

Mthylation de lADNLes groupes mthyls ajouts certaines bases de lADNrpriment la transcription de gnes

Modification des histonesUne combinaison de diffrentes molculespeuvent sattacheraux qu eues de protines dnommes histones.Ceci altre lactivit de lADNenroul autour des histones

Nucleosome (8 histones)Queues des histones.


16/20

13/10/2013

16


EnvironnementGntique Systme immunitaire Hormones Epigntique

FACTEURS




Vue gnrale des anomaliesdes voies de signalisation et de la transcription de gnes dans les cellules T

chez les pat ients avec un lupus


Agrgationde structureslipidiquesAntigne

Augmentationducalcium

intracellulaire

Interleukine-2 Interleukine-17


2.7.1 Lapproche




3.2 La biologie

3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques etpigntiques

3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

Antigne

Cellule T CPA


17/20

13/10/2013

17

Antigne

Cellule T Cellule B

Anticorps


Lumire UV

CelluleApoptotique

Petits blebs apoptotiques

Grands blebs apoptotiques



2.7.1 Lapproche




3.2 La biologie



3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques etpigntiques


2.7.1 Lapproche




3.2 La biologie



3.6 Avances des connaissances et nouveaux traitements cibls

3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques etpigntiques

Cellule TCPA Cellule BMatriel

apoptotique

1

23


Antigne

Cellule T Cellule B

Anticorps

4



18/20

13/10/2013

18



apoptotique

1

23

5

5

6

Antigne

Cellule T Cellule B

Anticorps


4

6

7


apoptotique

1

23

5

5

68


4.1 La sclrodermie

4 - Autres Maladies de Systme


19/20

13/10/2013

19

Paul Klee1879-1940

Lart ne rend pas le visible: il rend visible

Chant damour la nouvelle lune1939

Phnomne de Raynaud

Sclrodermie


20/20

13/10/2013

20

Syndrome de Thibierge-WeissenbachSclrodermie avec calcinose sous cutane

4.1 La sclrodermie


4.2 La priartrite noueuse

4.3 La dermatomyosite

4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren

Rpartition Femmes/Hommesdans

les maladies auto-immunes :






Diabte type 1

Myasthnie

Syndrome de Sjgren

Maladie

25 -50 : 1

4 - 8 : 1

9 : 1

2 -4 : 1

5 -1 : 1

2 : 1

9 : 1

4.1 La sclrodermie


4.2 La priartrite noueuse

4.3 La dermatomyosite

4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren

4.5 Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentesmaladies de systme

Le chevauchement des signes cliniquesdans les diffrentes maladies de systme

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