IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine.

IL-6 Académie Bordeaux 2011

Thierry Schaeverbeke

Christophe Richez

Guest star : Marie Kostine

Evolution des taux sérique d’IL-6 et sIL-6R sous tocilizumabAugmentation des taux sérique d’IL-6 et du sIL-6R après l’administration de tocilizumab

Mais, au décours de la perfusion, la majorité des sIL-6R est liée, sous forme de complexes immuns, au tocilizumab,

Délai après l’administration de TCZ (j)


Et on ne retrouve pas d’augmentation de la production d’IL-6


Expr

essi

on d

e l’A

RNm

de

l’IL-

6

Nishimoto N et al. Blood 2008;112:3959-64

Conclusion : Les taux d’IL-6 au cours du traitement par tocilizumab représentent la réelle production endogène de cette cytokine et donc l’activité intrinsèque de la PR. Intérêt de mesurer les taux d’IL-6 pour confirmer la rémission ?

Quelle actualité RoACTEMRA® ?

En termes de tolérance

Données de tolérance long-terme(3 ans) :

Phases d’extension des études cliniques de phase III

RoACTEMRA® et tolérance au long cours (3 ans)

Objectif

Evaluer la tolérance à long terme du TCZ chez les patients traités pour une PR

Méthodes

Analyse poolée des patients (n = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZau cours des études contrôlées* ou des phases d’extension** depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 août 2009 :

Durée médiane de traitement : 3,1 (0-4,6) ans

Durée d’exposition totale : 10 994 patient-années (PA)

Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010* LITHE, RADIATE, OPTION, TOWARD et AMBITION.** GROWTH95 et GROWTH96

Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010* dont cancers de la peau non mélanomes (cancers non mélanomes=0,3/100PA)

Evènement indésirable (PA) : 0-12 mois : 321.1 ; 13-24 mois : 416,6 ; 25-36 mois : 271,7 ; 37-48 mois : 250,7EI : évènement indésirable ; PA : patient-années

Profil de tolérance à long terme du TCZ comparable à celui observé dans les études de phase III

14,6

4,5

1,10,30,2

Exposition totale = 10994 PAValeurs moyennes / 100 PA

EI gravesInfections sévèresCancers*IDMAVC

0-12 mois(3471 PA)

13-24 mois(3019 PA)

25-36 mois(2652PA)

37-48 mois(1852PA)

Taux

d’é

vène

men

ts /

100

PA

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

RoACTEMRA® : Pas de modification du profil de tolérance à 3 ans

Etude de post-marketing

Données de tolérance en condition de « vie réelle » :Données de tolérance en condition de « vie réelle » :

Polyarthrite et risque cardiovasculaire

Effet du tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires

Etudes de phase III

Etude MEASURE

Effet du tocilizumab sur l’insulinorésistance

Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire

PR = facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (CV)OR = 2,70 [IC 95% 1,24-5,86] (étude Van Halm) (1) (versus population non atteinte)

IRR* = 3,17 [IC 95% 1,33-6,36] (étude Del Rincon) (2) (versus population non atteinte).

PR = un impact CV corrélé à :

Sévérité de la PR (DAS ou HAQ élevé, PR jugée sévère par le médecin, CRP élevée) (3, 4)

Durée d’évolution de la PR (durée d’évolution ≥ 10 ans vs < 10 ans) (5)

1. Van Halm VP et al. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1395-400, 2. Del Rincon ID et al. Arthritis Rheum. 2001;44:2737-45,3. Kremer JM. Ann Rheum Dis 2006;65:307, 4. Solomon DH et al. 2010;69:1920-5,

5. Solomon DH Circulation 2003;107:1303-7, 6. Soubrier M et al. Rev Med Int 2006;27:125–136.

Décès cardiovasculaire = principale cause d’augmentation de la mortalité au cours de la polyarthrite rhumatoïde (6)

* Incidence Rate Ratio stratifié sur l’âge et le sexe* Incidence Rate Ratio stratifié sur l’âge et le sexe

CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (1/2)

CRP = marqueur de l’inflammation et du risque CV (1)

CRP significativement associée à risque coronarien (RR = 2 [IC 95% 1,6-2,5]) (2)

CRP significativement associée à risque coronarien chez des patients non dyslipidémiques traités par statines (3)

Variation de la CRP dans la PR inversement corrélée à celle

du cholestérol total

et plus encore du HDL cholestérol (4)

1. Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global. Argumentaire. ANAES 2004, 2. Danesh J et al. BMJ 2000;321:199-204, 3. Ridker P et al. NEJM 2008;359:2195-207, 4. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.

Polyarthrite rhumatoïde CRP Cholestérol HDL

Cholestérol total

Evolution de la CRP, du cholestérol HDL et du cholestérol total au cours de la polyarthrite rhumatoïde (1)

CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (2/2)

1. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.

InclusionInclusion

PR traitée par biologiques

PR traitée par biologiques

Avant la PRAvant la PR PR non traitéePR non traitée

LipidesLipides

CRP (ou inflammation)CRP (ou inflammation)

Effet du tocilizumab sur le taux de LDL et de HDL des patients traités pour PR

Evolution du taux de LDL et HDL au cours du temps dans les études de phase III poolées

Rigby et al. ACR 2010 (378)

Durée de traitement (semaines)

Moyenne H

DL, m

g/dLMoy

enne

LD

L, m

g/dL

Effet du tocilizumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires

MEASURE: étude randomisée, versus placebo, évaluant les effets de tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires

Iain B. McInnes, Janet S. Lee, Wen Wu, Jon T. Giles, Joan M. Bathon, Jane E. Salmon, Andre D. Beaulieu, Christine E. Codding, Christian Delles, Naveed Sattar

Particules de VLDL Particules de LDL Particules de HDL

LargeVLDL

MediumVLDL

SmallVLDL

LargeLDL

SmallLDL

IDL LargeHDL

SmallHDL

MedHDL

>60 nm 35-60 29-35 23-29 20.5-23 18-20.5 9.4-14 8.2-9.4 7.3-8.2 nm

Source: LipoScience, Inc., Raleigh NC 27616.

Sous -classes de lipoprotéines (RMN)

Transformation du cholestérol-HDL anti-athérogène en cholestérol-HDL pro-athérogène au cours de l’inflammation

A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT = lecithin: cholesterol acyltransferase; PAF-AH = platelet activating factor acethyhydrolase; PLTP= phospholipid transfer protein; PON = paraoxonase; SAA = Serum Amyloid A protein.

sPLA2sPLA2

sPLA2sPLA2

SAASAA

SAASAA

JJ

CETPCETP

PLTPPLTP

A-IA-I

A-IA-I

A-IA-I

A-IIA-II

LCATLCATPAF-AHPAF-AH

PON1PON1

HDLHDLsPLA2sPLA2

sPLA2sPLA2

SAASAA

SAA

SAA

SAA

SAA

JJ

CETP

CETP

A-IA-IA-IIA-II

LCATLCAT

PLTPPLTP

PAF-AHPAF-AH

PON1PON1

HDLHDL

PLTPPLTP CETP

CETP

A-IA-I

A-IA-I

A-IA-I

A-IA-I

A-IA-I

A-IIA-II

A-IIA-II

LCATLCAT

PAF-AHPAF-AH

PON1PON1

Sans inflammation :C-HDL = anti-athérogène

Avec inflammation :C-HDL = pro-athérogène

(via association aux molécules de la phaseinflammatoire aiguë)

Adapted from Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:269-278.

Etude MEASURE : objectifs et méthodologie

Objectifs :

Evaluer, chez des patients avec PR modérée à sévère, l’impact du TCZ sur :

les paramètres lipidiques,

les marqueurs de l’inflammation,

et le risque cardio-vasculaire (résultats à venir)

Méthodologie :

Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

Traitement : TCZ 8 mg/kg + MTX (N=69) versus placebo + MTX (N=63)

Critères d’inclusion : PR active avec réponse inadéquate au MTX

Critères d’évaluation (S12 et S24) :

Evolution des sous-classes de lipoprotéines sériques

Evolution des marqueurs inflammatoires et pro-thrombotiques(CRP, D-Dimère, Fibrinogène Haptoglobine)

Mac Innes IB et al. ACR 2010. Abstract 1441.

-80

-60

-40

-20

0

20

40

0 12 24

Mo

dif

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n /

inc

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, %

Semaines

-120-100-80-60-40-20

020406080

0 1 2 4 8 12 16 20 24

Mo

dif

icat

ion

/ i

ncl

usi

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, %

Semaines

-100

-80

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20

0 4 8 12 24

Mo

dif

icat

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, %

Semaines

Haptoglobine

MEASURE : Tocilizumab réduit le taux de différents biomarqueurs inflammatoires et thrombogènes

D-Dimères

MTX + placeboMTX + tocilizumab 8 mg/kg

CRP us

-60

-40

-20

0

20

40

60

0 12 24

Mo

dif

icat

ion

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ncl

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on

, %

Semaines

Fibrinogène

Données présentées en médianes ± 95% IC.IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled

Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441

MEASURE : Tocilizumab modifie la composition du HDLLarges HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Larges HDL, MTX + placebo

Petites HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kgPetites HDL, MTX + placebo

-100

-80-60

-40

-200

20

4060

80

100

0 4 8 12 24Semaines

SAA associée au HDL

Mo

dif

icat

ion

s /

incl

usi

on

, %

MTX + placeboMTX + tocilizumab 8 mg/kg

IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

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40

0 2 12 24

Semaines

-60

-50

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Semaines

Mod

ifica

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Mod

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n, %

En résumé : action de RoACTEMRA® sur les différents marqueurs pro-athérogènes et anti-athérogènes

Effet pro-athérogène

Effet anti-athérogène

Variations par rapport à la baseline sous tocilizumab

vs placebo à S12

CRP (mg/dL) ++ - (-0,8 vs +0,1, p=0,0001)

VLDL grande taille/chylomicrons (nmol/L) + - (+2,9 vs +1,0)

VLDL petite taille /chylomicrons (nmol/L) + - (+10,4 vs -1,2)

VLDL Triglycérides (mg/dL) + - (+47,2 vs +4,7)

IDL (nmol/L) + - (+16,8 vs 7,3)

LDL de grande taille (nmol/L) + - (+63,1 vs +43,8)

LDL de petite taille (nmol/L) ++ - (+23,4 vs +22,9)

LDL oxydé ++

HDL de grande taille (nmol/L) + - (+0,4 vs +0,23)

HDL associé à la SAA (mg/L) + - (-6,0 vs + 0,6, p<0,0001)

HDL de petite taille (nmol/L) - ++ (+4,3 vs +0,3)

Rapport ApoB/ApoA1 + - (0 vs 0)

Moyenne sauf CRP et HDL associé à la SAA = différence médiane.


Des modifications qualitatives des lipoprotéines qui pourraient être en faveur d’une amélioration du risque CV

Etude MEASUREConclusion


Effets positifs sur :• CRP

• HDL/SAA• HDL petite taille

• Lipoprotéine

Effets négatifs sur :• VLDL/chylomicrons• TG• IDL• LDL grande taille

Effets neutres :• LDL petite taille et oxydés

• HDL grande taille• ApoB/ApoA1

Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant l’inflammation.

Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant l’inflammation.

Pas d’augmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans)Pas d’augmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans)

Effet du tocilizumab sur l’insulino-résistance

Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (1/3)

Plusieurs cytokines pro-inflammatoires dont l’IL-6 sont impliquées dans l’insulino-résistance (IR), condition connue pour favoriser l’athérosclérose

1. Fève B et al. Nat. Rev. Endocrinol 2009;5:305-311, 2. Rosenvinge A et al. Scand J Rheumatol 2007;36:91-96,3. Dominguez H et al. J Vasc Res 2005;42:517-525,

4. Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197,5. Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

Impact des anti-cytokiniques sur l’IR :Anti-TNF-α : pas d’amélioration significative de l’IR (2-4)

Anti IL-1 : pas d’amélioration de l’IR, mais amélioration de la sécrétion des cellules β des îlots de Langerhans (5)

IL-6

Tissu adipeux :- Stimulation de la

lipolyse- Inhibition de l’action de

l’insuline sur le transport du glucose et la lipogénèse

Muscle :- Stimulation de la capture

du glucose et de l’action de l’insuline sur le transport du glucose

Foie :- Libération de glucose- Inhibition de l’action

de l’insuline sur la synthèse du glycogène

Insu

line

(mU

/l)

LAR

Mois

Schultz O et al. PLoS ONE 2010;5(12):e14328.


*p<0,05

Etude sur 11 patients atteints d’une PR et non-diabétiques

Mesure avant, puis à 1 et 3 mois d’un traitement par tocilizumab de marqueurs de l’IR

Conclusion

Amélioration des marqueursde l’IR

Due à la réduction de l’inflammation ?

Peu probable car aucun effetdes anti-TNFα sur les paramètres de l’IR

Etude sur 11 patients atteints d’une PR et non-diabétiques

Mesure avant, puis à 1 et 3 mois d’un traitement par tocilizumab de marqueurs de l’IR

Conclusion

Amélioration des marqueursde l’IR

Due à la réduction de l’inflammation ?

Peu probable car aucun effetdes anti-TNFα sur les paramètres de l’IR

HO

MA

00 11 22 33

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00

11

22

33

44

55

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00 11 22 3300

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2020 **

00 11 22 33

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1515

2020

2525

3030

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00

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0,60,6

0,80,8

11

1,21,2

Mois

Mois

Mois

**

Adip

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(mg/

ml)

Patients diabétiquesprednisolone 9,3mg (+/-4)

Patients non-diabétiquesprednisolone 8,5mg (+/-7)

Ogata A et al. Ann Rheum Dis 2010;online.

HbA1c HbA1c


Etude sur 39 patients atteints d’une PR et traités par tocilizumab

10 patients diabétiques29 patients avec une HbA1c <6,4%

Amélioration des taux d’HbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminutiondes corticoïdes

Conclusion : l’effet du tocilizumab n’est pas dû à son seul effet sur l’épargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de l’IR

Etude sur 39 patients atteints d’une PR et traités par tocilizumab

10 patients diabétiques29 patients avec une HbA1c <6,4%

Amélioration des taux d’HbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminutiondes corticoïdes

Conclusion : l’effet du tocilizumab n’est pas dû à son seul effet sur l’épargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de l’IR

4.54.5

55

5.55.5

66

6.56.5

77

7.57.5

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8.58.5

99

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PrePre 1Mo1Mo 6Mo6Mo PrePre 6Mo6Mo

p<0.001

p<0.01 NS p<0.05

RoACTEMRA® (tocilizumab) et risque de neutropénie

RoACTEMRA® et taux de neutrophiles

1. RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. Roche Registration Limited. 2011.

Etude Act-Sure Data on File

Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à l’IL6 des neutrophiles

La des neutrophiles :Survient rapidement après l’initiation du traitement (dans les 10 jours)Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuationsSe normalise rapidement en cas d’arrêt du traitement

Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à l’IL6 des neutrophiles

La des neutrophiles :Survient rapidement après l’initiation du traitement (dans les 10 jours)Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuationsSe normalise rapidement en cas d’arrêt du traitement

SemainesNo

mb

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utr

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es

(1

09/L

) Limite Supérieure Normale

TCZ 8 mg/kg + DMARD

TCZ 4 mg/kg + MTX

Placebo + DMARD

0

12345678

0 2 4 6 8 12 14 16 20 24

Limite Inférieure Normale

RoACTEMRA® : taux de survenue des neutropénies stable au cours du suivi à long-terme

Méthode : analyse poolée des patients (N = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées ou des études d’extension depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 Août 2009

Durée médiane (moyenne) de traitement : 3,1 (2,7) ans Durée d’exposition totale : 10 994 patient-années (PA)

Résultats

Rigby W et al. ACR 2010. Abstract 378.

Taux de neutropénies cliniquement significatives (%) n=3994

Grade 3 (0,5-<1 x 109/L) 4,5%Grade 4 (<0,5 x 109/L) 0,7%

A long terme (3 ans), pas d’augmentation du taux de neutropénies de grade 3/4

A long terme (3 ans), pas d’augmentation du taux de neutropénies de grade 3/4

Baisse du taux de neutrophiles sous RoACTEMRA® :un facteur prédictif de réponse ?

Etude menée auprès de 40 patients avec PR active traités par tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie (42%) ou en association à un DMARD (58%)

Critères d’évaluation : DAS28 et bilan biologique (CRP, neutrophiles…) toutes les 4 semaines et à S24. Les patients avec une diminution du DAS 28 ≥1,2 à S4 sont considérés comme “répondeurs précoces”

64

22

0

10

20

30

40

50

60

70

Répondeurs précoces Non répondeurs précoces

% de pts avec baisse des PNN≥25% à S4

Saech J et al. ACR 2010. Abstract 294.

La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à l’obtention

d’une faible activité oud’une rémission à S24 (p=0,03)

La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à l’obtention

d’une faible activité oud’une rémission à S24 (p=0,03)

Baisse des PNN sous Tocilizumab….

Bonne ou mauvaise nouvelle?

Marie Kostine Bordeaux

Neutropénie sous Tocilizumab

Entre 16 et 39% dans les essais

Le plus souvent PNN > 1000/mm³, et sans réel risque infectieux

Dans les 4 à 8 premières semaines, transitoires

Rôle du MTX associé ?

Etiologie ?

Rôle du sIL-6R dans le recrutement des PNN, IL6 et apoptose des PNN (1),

(2), (3)

1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.

Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):582.

2. Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Department of Rheumatology, Yugawara Kosei-nenkin Hospital, Japan.

3. Immunity, Vol. 14, 705–714, June, 2001

En pratique

Neutrophiles > 1 000/mm3 et/ou plaquettes > 100 000/mm3

Maintien du traitement par tocilizumabSurveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation

Neutrophiles 500 à 1 000/mm3et/ou plaquettes 50 à 100 000/mm3

Arrêt du tocilizumabSurveillance de l’hémogramme tous les 15 joursReprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée :- des neutrophiles au-dessus de 1 000 /mm3 ;- des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kgsi maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 etdes plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois

Neutrophiles < 500/mm3 et/ou plaquettes < 50 000/mm3

Arrêt du tocilizumabSurveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaireLa reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avecsurveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophilesau dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de100 000/mm3La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kgsi maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 etdes plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois

Fiche de recommandations du CRI, 2009

Dans le service…

Modification précoce de 2 paramètres chez les patients traités par Tocilizumab

CRP

PNN

Exemple de Mr C. :

PR séronégative, érosions/synovites sur IRM

Traité successivement par HUMIRA, ENBREL, MABTHERA

TOCILIZUMAB Mars 2010 en association au METOJECT 15

Facteurs prédictifs précoces de la réponse au Tocilizumab

Série de 40 patients atteints de PR

DAS 28 moyen = 6,09

Tocilizumab 8mg/kg (+/- DMARDs)

Réponse à S24 : 20 patients en faible activité (DAS≤3,2)

12 patients en rémission (DAS≤2,6)

Etude CRP et PNN à S4

ACR 2010 – J.Saech, University Clinic of Cologne

Absence de caractère prédictif de la CRP

Baisse des PNN ≥ 25% à S4 : facteur prédictif de faible activité ou

rémission à S24 (p=0,03)

0

20

40

60

80

Baisse PNN > 25 % à S4 (n = 31)

Baisse PNN < 25 % à S4 (n = 9)

Rémission

Faible activité

CHU Bordeaux…

43 patients atteints de PR

Traitement par TOCILIZUMAB, +/- DMARDs

10 hommes et 33 femmes

Âge moyen = 61 ans (+/- 13,18)

DAS moyen initial = 5,41 (+/- 1,26)

Evolution des PNN à S4 en fonction de la réponse clinique à S12

Wilcoxon signed-rank test p < 10⁻⁴ p = 0,1394

Seuil 25%

Test exact de Fisher (P=NS)

Nombre Baisse moyenne PNN à S4

Ecart-type Min Max

Répondeurs 33 3131,939 2340,26 -1585 8090

Non répondeurs

10 1953,7 3222,643 -2686 6394

Low activity disease

23 2644,565 2237,518 -1585 8090

No low activity disease

20 3010,65 2964,573 -2686 8061

Remission 13 2368,923 2253,151 -1585 8090

No remission 30 3068,733 2716,494 -2686 8061

En chiffres…

Mauvaise nouvelle car pas de résultats statistiquement significatifs sur le modèle de l’équipe allemande

Quand même quelque chose qui ressort sur les répondeursEt avec un effectif plus important…

mais

Conclusion

Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans

Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans

A la 12ème semaine, diminution du DAS28-VS de 5,24 ± 1,39 à 3,03 ± 1,53 (p < 10-4)

A la 12ème semaine :23 bon répondeurs

8 répondeurs modérés

9 non répondeurs

Circ

ulat

ing

mD

Cs

coun

t (10

3/m

l)

Week 0 Week 14 Circ

ulat

ing

pDC

s co

unt (

103/m

l)

Week 0 Week 14

A Bp = 0.04

HLA

-DR

exp

ress

ion

on C

D3+

CD

4+ c

ells

(%

)

Week 0 Week 14

HLA

-DR

exp

ress

ion

on C

D3+

CD

8+ c

ells

(%

)

Week 0 Week 14

C D

E F

Circ

ulat

ing

CD

4 co

unt (

103/m

l)

Week 0 Week 14 Circ

ulat

ing

CD

8 co

unt (

103/m

l)

Week 0 Week 14

RoACTEMRA® et tolérance gastro-intestinale

Perforations gastro-intestinales : Des facteurs de risque identifiés

Odd Ratio (CI,95%)

Age >50 ans 1,2 (0,6-2,3)

Exposition aux corticoïdes (sans AINS) 2,8 (1,3-6,1)

Exposition aux corticoïdes et aux AINS 4,7 (1,9-12,0)

Exposition au MTX vs non exp. MTX 1,1 (0,5-2,6)

Biothérapie 1,5 (0,7-3,2)

Diverticulite 9,1 (3,1-26,4)

Risque relatif ajusté de perforation gastro-intestinale en fonction des FDR significatifs (p<0,5)

Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2011;63:346-51.

Taux de perforations gastro-intestinales sous TCZ : 2,6 /1000 PA

Population exposéen = 4009

Localisation des perforations gastro-intestinales

Evénement (n)

Taux pour 1000 patient-années (IC 95%)

Oesophage 1 0,1 (0,0-0,5)

Estomac et duodénum 1 0,1 (0,0-0,5)

Jéjunum et iléon 5 0,5 (0,2-1,1)

Appendice 3 0,3 (0,1-0,8)

Côlon - diverticulaire - non diverticulaire

19172

1,7 (1,0-2,7)0,2 (0,0-0,7)1,6 (0,9-2,5)

Total 29 2,6 (1,8-3,8)

Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411.

RoACTEMRA® : Suivi au long cours de la tolérance gastro-intestinale

Tous les patients sauf 1 étaient sous AINS et/ou corticoïdes.

Perforations GI : quelles conclusions ?

Les facteurs de risque de perforation GI chez les patients traités pour une PR, sont l’existence d’une diverticulite, la prise d’AINS et/ou de corticoïdes, l’âge …Les perforations GI sous RoACTEMRA® sont essentiellement localisées au côlon et associées à la présence de diverticules. Elles sont survenues chez des patients traités par AINS/corticoïdesEn absence de certitude sur le rôle direct du tocilizumabsur la survenue d’un tel effet indésirable, la vigilances’impose notamment chez les patients ayant un antécédent de diverticulose et traités par corticoïdes et / ou AINS concomitants Dans ce contexte, il faut promouvoir l’information du patient qui doit pouvoir alerter son médecin en cas de signe d’appel abdominal (douleur, fièvre, trouble du transit…)

Quelle actualité RoACTEMRA® ?

En termes d’efficacité

ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (1)

Tocilizumab (TCZ) : monothérapie reconnue par l’AMM

Intérêt d’un traitement conventionnel dans ces conditions ?

ACT-RAY

Méthode

Étude de supériorité randomisée en double aveugle comparant le traitement associé (TCZ + MTX) et le traitement en monothérapie (TCZ)

556 patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX et naïfs de biothérapie

80,3 % de femmes ; âge moyen : 53,3 ans ; DAS28 moyen = 6,35

Durée moyenne de la PR : 8,2 ans

• Suivi : 104 semaines

– Critère d’évaluation

• Primaire : pourcentage de patients en rémission DAS28 à S24

• Secondaire : réduction de NAG et NAD, HAQ, douleur EVA, VS, CRP et ACR à S24

– MTX + TCZ ou placebo + TCZ 8 mg/kg tous les mois pendant 6 mois

EULAR 2011 - D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé

ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (2)

• Résultats à 6 mois

EULAR 2011 - D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé

TCZ + MTXn = 277

TCZ + PBOn = 276

p

Rémission DAS28 112 (40,4 %) 96 (34,8 %) 0,19

Faible niveau d’activité DAS28 171 (61,7 %) 142 (51,5 %) 0,03

Δ NAG (écart-type) -11,3 (8,1) -11,7 (9,5) 0,86

ACR20 199 (71,8 %) 195 (70,7 %) 0,86

ACR50 125 (45,1 %) 113 (40,9 %) 0,44

ACR70 69 (24,9 %) 71 (25,7 %) 0,68

Cytolyse hépatique (ALAT > 60) 16 % 6 % N/A

Résultats comparables mais le taux de patients en faible activité est supérieur avec l’association TCZ + MTX (l’objectif raisonnable dans cette population)

● Efficacité : la supériorité de l’association TCZ + MTX n’a pas été prouvée

● Tolérance : TCZ en monothérapie a un meilleur profil de tolérance que celui de l’association TCZ + MTX

Efficacité et tolérance du tocilizumab dansla polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant une réponse inadéquate aux DMARDs conventionnels et/ou aux anti-TNFEtude en condition de pratique clinique courante

Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires

Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

Objectifs et méthodologie

• Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance du tocilizumab dans des conditions

proches de la pratique clinique courante Evaluer la possibilité d’un switch anti-TNF tocilizumab avec ou sans

washout

• Méthodologie Etude de phase IIIb, en ouvert, internationale, pendant 24 semaines

• 1 681 patients ayant une PR modérée à sévère et active ayant une réponse inadéquate aux DMARD ou aux anti-TNF,

• Traitement par tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie ou en association aux DMARDs ou aux anti-TNF,

Analyse stratifiée en fonction du traitement :• Patients naïfs d’anti-TNF (DMARD-IR) : 58%• Patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF (Anti-TNF-IR)

– arrêté depuis > 2 mois : 18%– arrêté depuis ≤ 2 mois (pas de période de wash-out) : 24%


Rémission DAS28*Pa

tient

s (%

)

Semaine 12 Semaine 24

46

31 33

62

49 50 50

0

20

40

60

80

DMARD-IR Anti-TNF-IR(Arrêt > 2 mois)

Anti-TNF-IR(Arrêt ≤ 2 mois)

Tocilizumabmonothérapie* DAS28 <2,6

14% de patients en monothérapie12,8% de patients sortis d’étude prématurément (dont 4,8% pour événement indésirable)

Des taux de rémission importants dès S12


Etude ACT-SURE : taux de rémission significatifs chez les patients DMARD-IR comme chez les patients TNF-IR

Profil de tolérance similaire chez les patients ayant reçuun traitement antérieur par anti-TNF avec arrêt > 2 moisou ≤ 2 mois ( pas de wash-out)

Critères de tolérance(/ 100 PA)

DMARD-IR (n=976)

Anti-TNF-IR(Arrêt >2 mois)

(n=298)

Anti-TNF-IR(Arrêt ≤2 mois)

(n=407)

EI 551,1 654,4 652,6

EI graves 18,6 28,7 18,0

Infections sévères 4,2 7,6 6,0


EI : effets indésirablesPA : patient-années

Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® Données de tolérance

Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® : Efficacité et tolérance confirmées

ACT-SURE : une étude menée dans des conditions plus proches de la vraie vie que dans les études randomisée de phase III qui confirme sous tocilizumab :

– Une rémission clinique rapide et qui augmente avec le temps– L’efficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs– L’efficacité en 1ère ligne de biothérapie (patients DMARD-IR)

et en switch d’un anti-TNF (patients anti-TNF-IR) aprèsun délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out)

– Le profil de tolérance, similaire chez les patients anti-TNF-IR ayant arrêté l’anti-TNF après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out)


Etude TAMARA - RoACTEMRA® 60% des patients en faible activité quel que soit le score

79,2 77,2 80,6

19,7 22,4 19

1,1 0,4 0,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DAS 28 SDAI CDAI

6,6 11,6 16,1

26,926,7 24,6

12,9

34,7 33,7

53,5

27 25,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DAS 28 SDAI CDAI

Rémission

Faible activité

Activité modérée

Sévère

Pourcentages de patients

DAS 28 SDAI CDAI

<2,6 ≤3,3 ≤2,8

2,6 – 3,2 3,3 – 11,0 2,8 – 10,0

3,2 – 5,1 11 – 26 10 – 22

>5,1 >26,0 >22,0

24ème semaineInclusion

Feist E et al. Poster ACR 2010

Etude TAMARA - RoACTEMRA®Données de tolérance

Evénements indésirables Patients n (%)

Tout évènement indésirable (EI) 240 (83,9 %)

EI imputables au traitement 189 (66,1 %)

EI graves imputables au traitement 15 (5,2 %)

EI conduisant à l’arrêt 16 (5,6 %)

EI d’intérêt particulier* 156 (54,5 %)

Infections graves 9 (3,1 %)

Décès 0 (0 %)*Infections nécessitant la prescription d’un traitement. ASAT ou ALAT ≥ 3xULN, neutrophiles <1000/mm3, LDL >160 mg/dl

Feist E et al. Poster ACR 2010

Perspectives PR et hors PR

Nouvelles perspectives : Etudes en cours du tocilizumab dans la PR

• Etude FUNCTION : efficacité structurale, PR précoce

• Etude SUMACTA : comparaison de l’efficacité du tocilizumab par voie SC ou parentérale

• Etude ENTRACT : suivi cardio-vasculaire versus étanercept (outcomes)

• Etude ACT RAY : monothérapie versus association au MTX avec stratégie d’allègement thérapeutique

• Etudes Head to Head versus adalimumab– Une étude en association au méthotrexate

– Une étude en monothérapie

Nouvelles perspectives Etudes en cours du tocilizumab hors PR

• Plusieurs études prévues dans les rhumatismes inflammatoires– Arthrite juvénile idiopathique

• Étude CHERISH : Phase III dans les AJI polyarticulaires (en cours)• Étude TENDER : Phase III dans les AJI systémiques ; Résultats présentés à l’EULAR et

l’ACR 2010 : AMM européenne attendue pour juin 2011

• D’autres pistes ?– Maladie de Still

• Puéchal X et al. Arthritis Care Res 2011;63:155-9• Rech J et al. Ann Rheum Dis 2011;70:390-2

– Sclérodermie• Shima Y et al. Rheumatology 2010;49:2408-12

– Lupus érythémateux systémique• Illei GG et al. Arthritis Rheum 2010;62:542-52

IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine.

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