Hypertension endocrinienne

Fulgencio Gomez

14.04.2011

Prévalence HTA

Mortalité HTA

• Hypertension artérielle secondaire

• Aldostéronisme primaire

• Cushing

• Phéochromocytome

HTA secondaire …

Indication classique au dépistage

… HTA secondaire, endocrinienne

HTA secondaire: prévalence

Omura M et al, Hypertens Res 2004

• Hypertension artérielle secondaire

• Aldostéronisme primaire

• Cushing

• Phéochromocytome

HTA sur excès minéralo-corticoïde

• Aldostérone

– Aldostéronisme primaire

• Non-aldostérone

– Cushing (cortisol)

– Autres stéroïdes surrénaliens

Structure des glandes surrénales

Zone réticulaire: DHEA(s)

Zone glomérulaire: aldostérone

Zone fasciculée: cortisol

Capsule

Médullaire: A, NA, D

Cortex: zona glomerulosa zona fasciculata zona reticularis

Medulla

Frey FJ et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004

HTA sur excès minéralo-corticoïde

Stewart PM, in Williams’ Textbook of Endocrinology 2003, 10th Ed

Hyper-aldostéronisme

Primaire Secondaire • Biologie:

– ↑ rénine → ↑ aldostérone

– ↓ +K

• Causes: – Etats oedémateux:

• Insuffisance cardiaque, cirrhose, syndrome néphrotique

– Diurétiques

– Sténose des AA rénales*

– (Tumeurs rénales à rénine (très rares))*

• Clinique: – Celle de la cause

– * HTA

• Biologie: – ↑ aldostérone → ↓ rénine – ↓ +K

• Causes: Adénome (APA) Hyperplasie surrénalienne Formes familiales Carcinome surrénalien

• Clinique: – HTA rebelle, faiblesse sur

hypo-kaliémie – Formes subcliniques

Hyper-aldostéronisme primaire

Caractéristiques • Biologie:

– ↑ aldostérone → ↓ rénine – ↓ +K (100→ <40 %)

• Causes: Adénome (APA) 76 → 23% Idiopathique* 29 → 69% Formes familiales <4% Carcinome surrénalien <1%

• Clinique: – HTA rebelle, faiblesse sur

hypo-kaliémie – Formes subcliniques

Quand le chercher ? • HTA et hypokaliémie

• HTA sévère ou résistante

• HTA et incidentalome surrénalien

• HTA et anamnèse familiale – HTA ou AVC à < 40 ans

– Hyperaldostéronisme primaire

• HTA en général (dépistage …)

• Dépistage: – ↑rapport aldostérone/rénine

RAR

* = « Hyperplasie » surrénalienne

Dépistage systématique et prévalence

• Rochester. – Avant (1955-1985): 8 /an 68% adénome, 31% idiopathique – Après (1999): 120/an 10% de HTA 28% adénome, 72% idiopathique – APA opérés: 33% HTA guérie, 67% améliorée

• Brisbane: – Avant (1971-1991): 6.6/an 75% adénome, 21.4% idiopathique – Après (1992-2002): 65.5/an 29.6% adénome, 64.6% idiopathique – APA opérés : 55% HTA guérie, 45% améliorée

• Torino: – Avant (1988-1993): 6.7/an 70% adénome, 30% idiopathique – Après (1994-2002): 65.2/an 8% de HTA 30% adénome, 70% idiopathique – APA opérés : 65% HTA guérie, 35% améliorée

• Singapore – Avant (1990-1994): 5.6/an 86% adénome, 14% idiopathique – Après (1995-2001): 25.3/an 4.6% de HTA 50% adénome, 50% idiopathique – APA opérés : 40% HTA guérie, 55% améliorée

• Santiago – Avant (1996-1999): 1.5/an 83% adénome, 17% idiopathique – Après (2000-2002): 22/an 7.2% de HTA 9.1% adénome, 88.9% idiopathique – APA opérés : 70% HTA guérie, 30% améliorée

Mulatero P et al, J Clin Endocrinol Metab 2004

Dépistage systématique et prévalence

Before ARR

After ARR

Mulatero P et al, J Clin Endocrinol Metab 2004

The application of this strategy to a greater number of hypertensives led to a 5- to 15-fold increase in the identification of patients affected by PA.

Stade HTA et prévalence

Rossi GP et al, J Am Coll Cardiol 2006

Préparation et dépistage

Absolument nécessaire d’arrêter les antagonistes de l’aldostérone 4 semaines avant. Il est souhaitable d’arrêter les bêtabloquants, les IECA, les AT1RA, les diurétiques et, si possible, aussi certains Ca-antagonistes, 1-2 semaines avant. Ce sont surtout les bêtabloquants, les IECA, les AT1RA et les diurétiques qui peuvent influencer ce rapport.

Cahier de l’assistant, EDM-CHUV, 2009

Confirmation et étiologie

• Confirmation: – Test d’orthostatisme

– Tests de suppression de l’aldostérone: • fludrocortisone+NaCl po, NaCl iv, captopril po

• Imagerie: – CT des surrénales

• Cathétérisme veines surrénales: – CT: nodules bilatéraux

– Age > 40 ans (incidentalomes surrénaliens fréquents)

– CT: normal (hyperplasie unilatérale? )

Young WF et al, Surgery 2004

CT et cathétérisme

Nodule unique (D) mais > 40 ans

Nodules D et G Surrénales normales

Aldostérone Aldostérone

CT et cathétérisme

Kahn SL, Angle JF, Tech Vasc Interventional Rad 2010

Aldostérone

G/D=2.6

Although the left adrenal gland secretes more than the right (left aldosterone/cortisol:right aldosterone/cortisol 2.6), the results were more consistent with bilateral adrenal hyperplasia. Patient has done well with medical management.

CT/IRM vs cathétérisme

Révision des données publiées

• Sources: PubMed, MEDLINE, EMBASE, et Cochrane Library, 1977 → avril 2009.

• Sélection: Etudes (…) CT/IRM et cathétérisme (…) données sur 950 patients avec aldostéronisme primaire.

• Conclusion: chez 37.8% des patients, discordance CT/MRI vs cathétérisme.

• Limitation: données insuffisantes sur le suivi post-opératoire.

Evolution de l’incidence-CHUV

• Avant 2000: recherche dans des cas choisis

– 3 cas /an

• Elargissement du dépistage

– 30 cas /an

– 10 % des cas d’hypertension

• Cathétérisme systématique

– 70 % latéralisé (rapport >2), incluant HAI

Kempers MJE et al, Ann Intern Med 2009 Jürg Nussberger, HMV-CHUV

Hyperaldostéronisme et HTA

• Avant le dépistage systématique RAR – ≤ 1 % des cas d’hypertension artérielle

– 2/3 adénome, 1/3 hyperplasie (HAI)

• Dépistage systématique, HTA sans hypokaliémie – 10 x nombre des cas ; 10 % des cas d’hypertension

– 1/3 adénome, 2/3 hyperplasie

• Cathétérisme systématique – Discordance cathétérisme - imagerie

– 2/3 latéralisés (rapport ≥ 2), potentiellement opérables (adénome ou hyperplasie)

Hyperaldostéronisme: traitement

• Sécrétion unilatérale (adénome ou hyperplasie): – Extirpation chirurgicale

• Sécrétion bilatérale (hyperplasie, nodules ddc, doute, risque chirurgical…): – Traitement anti-hypertenseur

– Antagonistes des MC-R: • Spironolactone (antagoniste

des AR gynécomastie, impuissance)

• Eplérénone (dépourvu d’effet anti-AR)

Aldostérone

Eplérénone Inspra

Spironolactone Aldactone

• Hypertension artérielle secondaire

• Aldostéronisme primaire

• Cushing

• Phéochromocytome

HTA: étiologie

Omura M et al, Hypertens Res 2004

Hypertension et glucocorticoïdes

• ↑ sensibilité vasculaire aux adrénergiques.

• ↑ production substrat de la rénine (foie).

• Activation des MC-R tubulaires rénaux.

– Effet propre du cortisol (pas des glucocorticoïdes synthétiques)

Cushing: incidence générale

Incidence annuelle probable

• Iatrogène: 3% de la population traitement corticoïde (USA)

• Non reporté

• ACTH ectopique: 66/105

• La moitié, sur SCLC, très peu diagnostiqué

• Maladie de Cushing hypophysaire: 0.5–2.5/105

• Tumeurs surrénaliennes: 0.1–0.6/105

• Préclinique sous-diagnostiqué

EDM-CHUV 01.03-09.09

• 52 cas ( 7 / an) – 29 hypophysaire

– 17 surrénalien

• 11 adénome

• 4 carcinome

• 2 AIMAH

– 6 ACTH ectopique

• 8 investigations incomplètes – 4 suspicion hypophysaire

– 4 suspicion surrénalien

Phénotype cushingoïde

Dépendance de l’ACTH Avant-après traitement

Coussinets adipeux susclaviculaires

Bosse de bison

Hématomes

Maladie de Cushing, hypophsaire

Glucocorticoïdes exogènes

Excès d’ACTH ACTH supprimée

Cushing et hypertension artérielle

HTA dans Cushing

• Endogène: – 80 %

– 95 % en ACTH ectopique

– Contribution de l’action du cortisol sur MCR

• Iatrogène: – 20 %

– Faible effet sur MCR de prednisone, nul de dexaméthasone, bétamétasone …

Cushing dans HTA

• HTA découverte récente, non traitée, non référée à un centre spécialisée, n=1020 – 1 % (+ 1 % préclinique)

• Cushing préclinique, cas particuliers: – Incidentalome 22%

– Diabète type-2 9%

Magiakou MA et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006

Mitchell J et al, Surg Endosc 2009 Murakami H et al, Endocr J 2010

Omura M et al, Hypertens Res 2004

Démarche diagnostique

Rythme circadien Méthodes • Dépistage

– Rythme circadien du cortisol – Cortisol salivaire à minuit – Cortisol urinaire (récolte 24h)

• Confirmation et approche étiologique: ACTH

• ACTH supprimée – CT des surrénales

• ACTH non supprimée – IRM hypophysire,

CT thoraco-abdominal – Tests dynamiques – Cathétérisme des SPI

Weitzman ED et al, 1971

Cushing: imagerie

• ACTH-dépendant – Hypophysaire (le plus souvent

micro-adénome) ou ectopique (le plus fréquent SCLC)

– Hyperplasie bilatérale des surrénales

• ACTH-indépendant

– Adénome ou carcinome surrénalien

– Surrénale contra-latérale atrophiée (ACTH supprimée)

Adénome hypophysaire

Carcinome pumonaire

Adénome surrénalien D Carcinome surrénalien G

Hyperplasie surrénalienne

Hyperplasie surrénalienne

Cushing: étiologie

Cathétérisme des SPI Etiologie (n=1114)

Nieman LK et al, UpToDate 2010 Gsponer J et al, Medicine (Baltimore), 1999

Cushing ACTH-dépendant: traitement

Maladie de Cushing • Résection transsphénoïdale

• Mise en rémission

ACTH ectopique • Résection tumorale • Mauvais pronostic

• Traitements anticancéreux • Traitements antisurrénaliens

– Inhibiteurs enzymatiques – Antagonistes des MC-R, GC-R

Cushing ACTH-indépendant: traitement

Adénome Carcinome

Extirpation chirurgicale Mauvais pronostic

Traitements adjuvants lourds Mitotane, antimitotiques

Extirpation chirurgicale Bon pronostic

Cushing et HTA

• Cushing iatrogène très fréquent, mais – HTA associée peu fréquente (pas d’effet MC des GC

synthétiques)

• Cushing endogène « clinique » très rare – HTA associée fréquente (effet MC du cortisol)

– Prédominance du Cushing ACTH-dépendant hypophysaire

• Prévalence sous-estimée du Cushing endogène « préclinique » – Sur ACTH ectopique

– En cas d’incidentalome surrénalien

– En cas de DM2

• Hypertension artérielle secondaire

• Aldostéronisme primaire

• Cushing

• Phéochromocytome

HTA: étiologie

Omura M et al, Hypertens Res 2004

Structure des glandes surrénales

Zone réticulaire: DHEA(s)

Zone glomérulaire: aldostérone

Zone fasciculée: cortisol

Capsule

Médullaire: A, NA, D

Cortex: zona glomerulosa zona fasciculata zona reticularis

Medulla

Sécrétions médullo-surrénaliennes

• Catécholamines

• Contrôle de la sécrétion

– SNA, sympathique

– A et NA = réponse fondamentale au stress

Adrénaline A, PM 183

Noradrénaline NA, PM 169

Dopamine D, PM 153

Catécholamines

Biosynthèse Catabolisme Propre aux surrénales

Utilité diagnostique

NMN MN

Prévalence et présentation

• Maladie rare.

EDM-CHUV 2003-2009

• 16 cas ( 2/an)

• 10 surrénaliens sporadiques

• 2 paragangliomes

• 2 MEN2a

• 1 MEN 2b

• 1 VHL

• Triade classique:

– Céphalées 60 %, sudations 52 %, palpitations 49 %

• 5-15 % TA normale

• Confirmation 1/300

• 10–25 % incidentalome

• Découverte à l’autopsie

Démarche diagnostique

Stabilité des métanéphrines Interférences dans les dosages

-bloc

A-Ca IECA AD tricy

IR

MNs libr. Sang

↑ ou

↑ ou

MNs tot. Sang

↑↑

MN urine

↑↑

↑ ou

↓

Eisenhofer et al, Rev Endocrinol Metab Disorders 2001

Phéo

Normal

Le meilleur test ?

Lenders JWM et al, JAMA 2002

Metanephrines, plasma free, total, urinary

Catecholamines, plasma

Grouzmann E et al, Eur J Endocrinol 2010

Démarche diagnostique

EDM, CHUV • A jeun

– café, thé, bananes, vanille, ananas, noix

• Arrêt des médicaments – Tricycliques 2 sem

– Paracétamol 2 j

• MN, NMN, 3MTM – Sang, libres et totales ±

– Urines de 24 h

• Imagerie

• Tests génétiques

Cliniciens USA, CDN

Young WF et al, UpToDate 2010

Phéochromocytome: imagerie

CT

MIBG

IRM en T2

MIBG-CT

Paragangliome: scintigraphies

Timmers HJLM et al, J Clin Endocrinol Metab 2009

Phéochromocytome: traitement

Extirpation chirurgicale

• Préparation 10 jours

– Bloquage et adrénergique ou anti-hypertenseurs anticalciques

– Hydratation

• Abord surrénalien laparoscopique possible

• 131I-MIBG possible (métastases)

Suivi post-opératoire

• Prolongé, plusieurs années (10 % malins) – TA

– MN, NMN plasmatiques

– MIBG

• Dépistage génétique

Phéo dans les syndromes

Neumann HPH et al, N Engl J Med 2002

Syndromes dans le phéo

• 271 patients (D, PL) phéo. non syndromique et anamnèse familiale négative:

– 66 (24%) mutations germinales • 30 VHL, 13 RET, 12 SDHB,

11 SDHD

• 31 des 66, surrénalien; 21 multifocal; 14 extra-surrénalien

• Mutations germinales:

– 100% cas syndromiques

– 90% hx familiale positive

– 27% non-syndromiques apparemment sporadiques

• Tests génétiques recommandés chez tous les patients avec phéo. et PGL

Neumann HPH et al, N Engl J Med 2002 Karasek R et al, Curr Hypertens Rep 2010

Corrélation phénotype-génotype

Karasek R et al, Curr Hypertens Rep 2010

Phéochromocytome -paragangliome

• Maladie rare, de redoutable morbidité (risque de crise hypertensive)

• Le diagnostic se base sur le dosage des métanéphrines sanguines et urinaires

• L’imagerie aide à apprécier la nature des masses (IRM, scintigraphie)

• Le traitement est essentiellement chirurgical et requiert une adéquate préparation

• La grande prévalence de formes héréditaires justifie la recommandation de test génétique dans chaque cas

• Hypertension artérielle secondaire

• Aldostéronisme primaire

• Cushing

• Phéochromocytome

Merci

Tumeur

Rein D

Rein G

Tumeur

Tumeur Surrén D

Cas particulier …

43 ans, hyper-aldostéronisme primaire confirmé. Trouvaille: cortisol ↑, ACTH ↓

Veine

surrénale

gauche

Veine

surrénale

droite

Veine cave

Aldostérone 10295 pg/ml 97 pg/ml

Cortisol 1600 nmol/l 240 nmol/l 277 nmol/l

Aldo / cortisol 6.4 0.4

Masse surrénalienne sécrétant aldostérone et cortisol

… cas particulier

Adénome à aldostérone et cortisol. Série de 7 cas.

Hyper-aldostéronisme primaire et hypercorticisme primaire dans tous les cas

Diagnostic initial: APA 6, Cushing sub-clinique 1

Présence du P450c17 (CYP 17A1) vérifiée dans les 7 tumeurs (immuno-histochimie)

Adachi J et al, Intern Med 2003

Sous-unités de la SDH

Wikipedia 2011