1

Thérapie combinée dans la BPCO:

les rôles changeants des LABA/LAMA et LABA/CSI

Prof Pierre-Olivier Bridevaux Service de Pneumologie

Hôpital du Valais Quadrimed 2016

Plan

BPCO – Définition et classification

Pharmacothérapie – recommandations 2015

Cortico-stéroïdes inhalés (CSI), bronchodilatateurs à longue

durée d’action (LABA/LAMA et BPCO

Risques

Bénéfices

Alternatives

2

La spirométrie avec bronchodilatation permet de

confirmer et de grader la sévérité de la BPCO

VEMS: Volume expiré maximal en 1 sec; CVF: capacité vitale forcée

VEMS/CVF après BD

VEMS (%) après BD

Stade 1: léger

<0.7 VEMS>80%

Stade 2: Moyen

<0.7 50% VEMS <80%

Stade 3: Sévère

<0.7 30% VEMS <50%

Stade 4: Très sévère

<0.7 VEMS<30%

Classification de la BPCO

Boîte à outils 2001- 2016

Dimensions … 2010 Depuis 2011

Fonction pulmonaire Spirométrie Spirométrie

Intensité des symptômes

- Score CAT* ou

mMRC†

Fréquence des exacerbations

- Anamnèse

*COPD assessment Test (0 à 40) †modified Medical Research Council (0 à 4)

Role of clinical questionnaires in optimizing everyday care of chronic obstructive pulmonary disease, Jones et al; Int J of COPD 2011

Classification de la BPCO

Boîte à outils 2001- 2016

Dimensions … 2010 Depuis 2011

Fonction pulmonaire Spirométrie Spirométrie

Intensité des symptômes

- Score CAT* ou

mMRC†

Fréquence des exacerbations

- Anamnèse

*COPD assessment Test (0 à 40) †modified Medical Research Council (0 à 4)

Role of clinical questionnaires in optimizing everyday care of chronic obstructive pulmonary disease, Jones et al; Int J of COPD 2011

GOLD COPD Classification

© 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Exacerbations de BPCO

Augmentation des symptômes respiratoires au-delà des variations quotidiennes

– ↑toux en fréquence et sévérité

– ↑expectorations en volume ou changement d’aspect

– ↑dyspnée

Exacerbation de BPCO, Pronostic

Case fatality of COPD exacerbations: a meta-analysis and statistical modelling approach M. Hoogendoorn, ERJ 2011

I V

III

II

I

Sévérité de l’exacerbation

Légère Moyenne Sévère

Stad

e s

pir

om

étr

iqu

e

Exacerbations Légère: augmentation des BD Moyenne: corticoïdes systémique +/- ATB Sévère: admission nécessaire

J Hurst et al NEJM 2010

Facteurs de risque des exacerbations de BPCO dans ECLIPSE n=2164

Fréquence d’exacerbation: 0.6/patient/an (GOLD 2) 1.2/patient/ an (GOLD 4)

Caractérisation des exacerbations de BPCO - résumé

Facteur de risque dominant: Une précédente exacerbation Fréquence : Entre 0.6/an (GOLD 2) et 1.2/an (GOLD 4) Pronostic: Mortalité de 50% à 5 ans si hospitalisation Impact sociétal: 13’000 CHF/hospitalisation CH1

Comment réduire la fréquence des exacerbations?

1 Samyshkin et al, Cost effectiveness of roflumilast in combination with bronchodilator in patients with severe and very severe COPD in Switzerland, Int J COPD, 2013

GOLD COPD Classification

© 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Pharmacothérapie

1er choix alternative (A) SABA ou SAMA (réserve) LAMA ou LABA ou SABA/SAMA (B) LABA ou LAMA LABA/LAMA (C) ICS/LABA ou LAMA LABA/LAMA ou LAMA + PDE4 ou LABA + PDE4 (D) ICS/LABA et/ou LAMA LABA/LAMA +/-ICS ou ICS/LABA + PDE4

Abréviations - Rappel

LA: Long Acting BA: Beta2 Agonists SA: Short Acting MA: Muscarinic Antagonists

Indications aux ICS/LABA &

LABA/LAMA

1er choix alternative (A) SABA ou SAMA (réserve) LAMA ou LABA ou SABA/SAMA (B) LABA ou LAMA LABA/LAMA (C) ICS/LABA ou LAMA LABA/LAMA ou LAMA + PDE4 ou LABA + PDE4 (D) ICS/LABA et/ou LAMA LABA/LAMA +/-ICS ou ICS/LABA + PDE4

Bénéfices des cortico-stéroides inhalés

Mortalité Pas d’effet Risque d’exacerbation - 25% versus placebo Fonction pulmonaire Amélioration Qualité de vie Amélioration Déclin de la fonction pulmonaire Pas d’effet

Yang IA, Clarke MS, Sim EHA, Fong KM. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD002991

Rate ratio of pneumonia as a function of ICS daily dose (fluticasone equivalent)

WISDOM - contexte Essai clinique randomisé comparant une triple association (CSI+LABA+LAMA) avec une double bronchodilatation de longue durée (LABA+LAMA)

Vogelmeier C, Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011 Tashkin DP, A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008.

Wedzicha JA, The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone or tiotropium . Am J Respir Crit Care Med 2008;

WISDOM NEJM 2014

L’arrêt des CSI chez BPCO III & IV avec anamnèse d’exacerbations (n=2488) est-il inférieur à la poursuite d’une trithérapie (CSI+LAMA+LABA) pour prévenir une nlle exacerbation?

Ru

n-In

Poursuite de 3TTT

Sevrage progressif des CSI LABA+LAMA

Ran

do

misatio

n

1:1

Déroulement de l’étude

Résultats - Exacerbations

Résultats – fonction pulmonaire

Perte de VEMS à l’arrêt des CSI -43 ml

Etudes indacaterol/glycopyrronium vs. LABA/ICS

Vogelmeier et al. Lancet Resp Med. 2013;1 (1):51-60; Zhong N et al (LANTERN). International Journal of COPD 2015; https://clinicaltrials.gov: FLAME (NCT01782326)

IND/GLY: Fixkombination aus Indacaterolmaleat/Glycopyrroniumbromid

IND/GLY vs fluticasone/salmétérol

IND/GLY vs fluticasone/salmétérol

IND/GLY vs fluticasone/salmétérol

2.03 2.36 1.45 1.6 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Week 12 Week 26

IND/GLY 110/50 μg par jour

∆=0,58, p=0,025 ∆=0,76, p=0,003

Sc

ore

to

tal T

DI

Score de dyspnée TDI total

Fluticasone/salmétérol 500/50 μg deux fois par jour

Vogelmeier et al. Lancet Resp Med. 2013;1 (1):51-60 IND/GLY: association à doses fixes de maléate d'indacatérol / bromure de glycopyrronium

Zhong et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015

Exacerbation

0 43 85 127

10

20

0

30

40

184

Hazard ratio (95% CI): 0.65 (0.44, 0.95)

p=0.028

Pro

babili

ty o

f exacerb

ation (

%)

Days

SFC 50/500 μg b.i.d. (n=369)

IND/GLY 110/50 μg q.d. (n=372)

Kaplan-Meier analysis of time to first moderate or severe COPD exacerbation (analyses

post hoc)

Exacerbations modérées à sévères: -35%

FLAME –LABA/LAMA vs LABA/ICS

https://clinicaltrials.gov, NCT01782326

Matera et al. Expert Opin. Pharmacother. 2015

Frampton Drugs 2014

3332 patients randomisés

Patients symptomatiques avec > 1 exacerbations dans l’année précédente

Outcome: Exacerbation de BPCO (légères, moyennes, sévères)

Etude sur 52 semaines, randomisée, double insu, multicentrique avec groupes parallèles et à double placebo

Jour 1 à jour 365

Période

d'examen

préliminaire

Période

d'examen/

Run in

Indacatérol/Glycopyrronium 1X/j

Salmétérol/Fluticasone 2X/j

Jour −28 à jour −1

Randomisation

IND/GLY: association à doses fixes de maléate d'indacatérol / bromure de glycopyrronium

https://clinicaltrials.gov, NCT01782326

Matera et al. Expert Opin. Pharmacother. 2015

Frampton Drugs 2014

C D

A B

Critères d’inclusion VEMS1 après utilisation de bronchodilatateur

25-60% de la valeur normale prédite

Symptomatique (mMRC > 2)

Antécédents documentés ≥1 exacerbation de la BPCO durant les 12 mois qui précèdent ayant nécessité un traitement avec des corticostéroïdes systémiques et/ou des antibiotiques

Patients selon critères

d’inclusion

Etat actuel de l’étude : • Recrutement terminé • Données disponibles 2016

IND/GLY: association à doses fixes de maléate d'indacatérol / bromure de glycopyrronium

Conclusions 2016 (1)

LABA/LAMA et CSI/LABA/LAMA équivalents (exacerbation) LABA/LAMA (ou LAMA)

- diminution des exacerbations

LABA/LAMA

- diminution des symptômes et des exacerbations

CSI - risque augmenté de pneumonie sévère - effet positif sur la fonction pulmonaire - absence d’effet sur le déclin annuel

Conclusions 2016 (2)

Comment choisir?

CSI/LABA/LAMA si facteurs suggérant une composante asthmatique – Asthme dans l’enfance*

– Importante réponse au BD (Spirométrie VEMS 400 ml et 12%)*

– Eosinophilie sanguine*

– VEMS >50%*

LABA/LAMA (ou LAMA) - BPCO catégories B, C, D

*Adapté de Ernst et al, ERJ 2015

Merci de votre attention

pierre-olivier.bridevaux@hopitalvs.ch