Histoire hcv du 2016

7 févr. 2016

LiverCenter

Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C

DU 2016Thierry PoynardGroupe Hospitalier Pitié Salpêtrière

7 févr. 2016

Plan

•Ressenti

• Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Implications pour diminuer la mortalité

2

7 févr. 2016

Ressenti

•Professionnels

• Patients

3

The possibility exists that the transmission of virus particles by the parenteral route, accompanied as it is by an insidious onset,

may result in a disease with autoimmune characteristics, the chronicity of which is easier to accept than the

continuing growth of a virus.

1963

7 févr. 2016

Ressenti des médecins

• Ce n’est pas une maladie

• C’est une maladie bénigne

• C’est une maladie majeure

• C’est une maladie curable

• C’est une maladie éradiquée ?

Transaminite 1970

Non-A non-B 1980

Hépatite C 1990

Hépatite C 2010

Hépatite C 2030

Lau G, Benhamou Y et al, AASLD 2015

7 févr. 2016

Cancer

F4

No cirrhosis No cancer

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country

1.000.000 700.000 deaths

http://www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 150 300 450 600

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

2012 Global Deaths (France)

1. Lung: 1,590 000 (31,000)

2. Liver: 746,000 (8,000)

3. Stomach: 723,000 (4,400)

4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000)

5. Breast ... 6. Prostate

7. Pancreas 330,372 (9,500)

7 févr. 2016

Ressenti

• Professionnels

•Patients

14

7 févr. 2016

Prevalence of extra-hepatic manifestations

0

15

30

45

60

HCV n=1614 Control n=412

FatigueArthralgiaParesthesiaMyalgiaPruritusSicca syndromHypertensionDiabetesRaynaudThyroiditisPsoriasis

Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001

7 févr. 2016

Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste

• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

• Pas de diabète

• A0 F1

16

7 févr. 2016

Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste

• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alcool 60g par jour

• Diabétique

• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire

17

7 févr. 2016

Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste

• Infecté VHC à l’âge de 20 ans

• Cirrhose 60 ans

• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans

• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans

• Pleine forme 70 ans

18

7 févr. 2016

Plan

•Ressenti

•Prévalence

• Facteurs de contamination



19

7 févr. 2016

5

3

6

4

2

1

Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype

Thomas Nature 2009

7 févr. 2016

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 1 2 3 4 5 6

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

25

French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)

7 févr. 2016

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000

Liver Other Liver Cancer

26

French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)

Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013

7 févr. 2016

1994-2014: Hepatitis C in France

0

150 000

300 000

450 000

600 000

1994 2004 2014

HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead

4000 deaths

7 févr. 2016

S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004

Cost: screening, treatment, disease

7 févr. 2016

Natural cost of Hepatitis C

• No complications 1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

• HCC 43 510

• Transplantation 143 290

• Mean Life cost 70 000

Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013

31

7 févr. 2016

Plan

• Ressenti

• Prévalence

•Facteurs de contamination



32

7 févr. 2016

Risque élevé: Exposition au sang

• Transfusion avant 1991

• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies

• Injection drogue intra-veineuse

• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang

• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV

33

7 févr. 2016

Risque modéré: Exposition au sang

• Comportement sexuel à risque

• Infection herpes simplex 2, syphilis

• Cocaine et paille

• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...

• Para-médical: acupuncture, sclérose...

• Autres: tatouage, piercing, bagarre...

34

7 févr. 2016

Risque nul ?

• Urines

• Selles

• Sécrétions vaginales

• Sperme ?

• Moustiques

• Tiques ??

35

7 févr. 2016

Drug-related or Sex-related ?

7 févr. 2016

Facteurs de risque et dépistage: points clés

• Baby boomer 45-65: urgence

• Nouveaux infectés

• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index

• Hard-sex*: éradiquer les sujets index

• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage

39

* too much, too gothic

7 févr. 2016

Facteurs de risque et dépistage: points clés

•Baby boomer 45-65: urgence for US

• Nouveaux infectés

41

7 févr. 2016

Plan

• Ressenti

• Prévalence


•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose


42

SAF

HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells

Feld Hepatology 2006

Steatosis

Alcohol

Alcohol

Necrosis

SAF

HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis

Shuppan Cell Death Differ 2003

SAF

7 févr. 2016

Survival of truth in HCV natural history

• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT

• Chronic persistent or active

• 1990-2000: Fibrosis biopsy

• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR

• 2000-2020 ?: Non invasive markers Steatosis Activity Fibrosis..

• FibroTest, FibroScan…

45

SAF

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3


No sex No alcohol No sugar

No fat No drug

HBV vaccination

FibroTest

Screening Virus Treatment

Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010

7 févr. 2016

Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate:

• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography

• « Single»: 1 estimate,

• Time estimate:

• Between biopsies: short, bias, small sample

• Time of infection to biopsy: variability

• Age at biopsy = age at infection + infection duration

• Type of association between time and fibrosis:

• Linear, exponential…

• Time dependent : hazard function

• Markov transition

47

7 févr. 2016

Fibrosis progression modeling

• Poynard Lancet 1997*

• Kenny-Walsh NEJM 1999

• Poynard J Hepatol 2001*

• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002*

• Ghany Gastroenterology 2003

• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003*

• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004

• Thein Hepatology 2008

• Davis Gastroenterology 2010*

• Poynard J Hepatol 2012*

• Razavi Hepatology 2013*

• Poynard BmjOpen 2016*

48

7 févr. 2016

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Stage Fibrosis METAVIR

Duration in years

Rapid fibroser

Slow fibroser

Poynard et al Lancet 1997

Dynamic Concept: Fibrosis progression rate

Intermediate fibroser

7 févr. 2016

Poynard et al Lancet 1997

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Duration in years

Male, > 40y, > 50 g alcohol

Female, < 40y, < 50 g

Stage Fibrosis METAVIR

2313 patients

>50 n=14941-50 n=211

31-40 n=348

21-30 n=851

<21 n=754

Poynard T et al. J Hepatol 2001

7 févr. 2016

Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection

Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)

F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)

F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)

F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)

F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)

Thein Hepatology 2008

Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender

n=196,666n=145,666

Poynard J Hepatol 2012

Fibrosis progression (F4) according to gender

n=196,666n=145,666


7 févr. 2016

Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

Before therapy Response Relapse

7 févr. 2016

Effect of HCV Treatment on SteatosisGenotype Non-3

0

20

40

60

80

Sustained Responders n=461 Non Responders n=439

Before After

Poynard et al Hepatology, 2003

7 févr. 2016

0

25

50

75

100

Sustained Responders n=113 Non Responders n=21

Before After

Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3

Viral Steatosis

Poynard et al Hepatology, 2003

7 févr. 2016

Probst JVH 2011

Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy

7 févr. 2016

Factors associated with fibrosis progression in HCV

Sure

• Fibrosis stage

• Age (Duration)

• Alcohol >50g/d

• HIV

• CD4 <200/ml

• Male

• Necrosis

• BMI, Steatosis,Diabetes,

• Schistosomiasis

Not sure

• Inflammation

• Hemochromatosis hH

• Cigarette, Cannabis

• Alcohol >50g/d

• Coffee ≤ 3/d

• HBV

• Transplantation

• Genotype 3

Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004

Not associated

• Last viral load

• Genotype non-3

• Mode of infection

http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1

Rueger Gut 2014

7 févr. 2016

Où sont les gènes ??

61

n=1461

n= 575

Association with accelerated fibrosis progression rate >= 0.13 METAVIR unit

7 févr. 2016

Poynard circa 1990

Patients are seen 15 years after Infection

« Qui a fibrosé fibrosera »

« Who had fibrosed will fibrose »

62

7 févr. 2016

Risk of errors : 3 major errors of many leaders

• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy

• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2

• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression

Ghany Gastroenterology 2003

7 févr. 2016

Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)

64

65

7 févr. 2012

Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»

4

«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly»

Bedossa, Hepatology 2003

7 févr. 2016

Fibrosis progression (F4) according to ALT value

1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766


7 févr. 2016

Plan

• Ressenti

• Prévalence


•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose


68

0%

25%

50%

75%

100%

0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis

5

1520

30

60

100

50

90

100100100100

Ideal Observed

5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B)

Fibrosis StageMotivation patient Duration treatment

Fibrosis StageDetection Cancer in previous F3F4

7 févr. 2016

Implications for decreasing cirrhosis mortality: Screening ?

•USA: Baby Boomer Screening for chronic hepatitis C

•France: Large use of non-invasive biomarker

70

Poynard BMC Gastro 2010

FibroTest!First Line !

Reference Center FibroScan for!Confirmation !

Biopsy!If discordances!

7 févr. 2016

Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTest

73

Odds Ratio

Poynard BMC Gastro 2010

R2=0.35

7 févr. 2016

Message 1:

We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis progression rate

F4

F1

F0

HCV HBV Infection

F2

F3


Poynard, Lancet 1997,Thein Hepatology 2008, Davis Gastro 2010

Transition rate:

10-20%

FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients

Biopsy FibroTest

Poynard et al, J Hepatol 2012

F4

F1

F0

F2

F3


HCV Infection

Mortality

TreatmentVirus VaricesNodules

Cancer without Virus

Hirashima, JGH 1996

Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010

Global FibroTest-ActiTest 2002-2014n=1,016,557 subjects

Poynard BmjOpen 2015

7 févr. 2016

Larger focus for awareness, linkage to care & care must be on populations “Off Baby-Boomers”

•Women born 1935-1945

• Marginalized

• Immigrants and refugees

7 févr. 2016

France compared with USA, No more cirrhosis among women born in 1935–1944 but this age group was much more frequently investigated

84

France USA OR France vs USA (95% CI)

Women 1935–1944/all women

30,384/200,672 (15.1%)

8,035/97,079 (8.3%)

1.98 (1.93 to 2.03)

Cirrhosis/women 1935–1944

5,191/30,384 (17.1%)

1,303/8,035 (16.2%)

1.06 (1.00 to 1.14)

Cirrhosis/women 1945–1965

8,345/107,478 (7.8%)

6,567/63,806 (10.3%)

0.73 (0.71 to 0.76)


3,6 millions tests VHC 95%CI [3,4-3,9] en 2013: 0.9% positifs

NAFLD vs Hepatitis C in USAUSA n= 252,688 CHC

Population Count (% of total)High priority (F3F4) 83,058 (32.9%)Second priority F2 active (F2-A2A3)

7,877 (3.1%)Third priority (F2-A0A1) 16,904 (6.7%)Low priority (F0F1-A2A3) 19,733 (7.8%)No priority (F0F1-A0A1)

125,116 (49.5%)Total 252,688 (100%)

USA n= 37,315 NAFLD

Population Count (% of total)High priority (F3F4) 5,315 (14.2%)Second priority F2 active (F2-A2A3)

602 (1.6%)Third priority (F2-A0A1) 1,476 (4%)Low priority (F0F1-A2A3) 3,962 (10.6%)No priority (F0F1-A0A1) 25,960 (69.6%)Total 37,315 (100%)

7 févr. 2016

Larger focus for awareness, linkage to care & care must be on populations “Off Baby-Boomers”

•Women born 1935-1945

•Marginalized

•Immigrants and refugees

DDW 2015 - May 19, 2015 Digestive Disease Week Washington, D.C Ann T. Ma, MD

7 févr. 2016

Message 2:

Still a need to estimate fibrosis despite new HCV therapies

8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000

$ 1125 per pill

Réunion Concertation Pluridisciplinaire

Van Der Meer, JAMA 2012

7 févr. 2016

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV

Progression Rate using FibroTest

Poynard, J Hepatol 2013

7 févr. 2016


Mortality Progression Rate using FibroTest

Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

7 févr. 2016


Mortality Progression Rate using FibroScan


7 févr. 2016

Message 3:

We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis regression rate

F4

F1

F0

HCV HBV Infection

F2

F3


Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010

Virus treatment

Fibrosis Cure ?

F1

F0

F2


F3

F4Virus treatment


7 févr. 2016

Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933

Regression Progression

Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr

Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)

FibroTest = 0.74


Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)

FibroTest = 0.74


Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)

FibroTest = 0.74

Net difference in cirrhosis prevalence:

9 cases only


7 févr. 2016

Message 4:

Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years

7 févr. 2016

Cirrhosis

Cancer

Virus

Van Der Meer, JAMA 2012

7 févr. 2016

Survival without liver complications

n = 933 NS

SVR n=43 HCC1 CholangiocarcinomaAll F4 before SVR2 F2 after

7 févr. 2016

Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV

Cancer Progression Rate using FibroTest


7 févr. 2016

Message 5 for patients:

Follow-up of F3F4 SVR

Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month

F4.1

F1

F0

F2

F3

7 Stages Presumed by Biomarkers

Decompensated

F4.2

F4.3

Varices

FibroTest

0.48

0.74

0.85

0.95

TE

7.1

9.5

20

50


7 févr. 2016

Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose

• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans

• Confirmation

• du rôle majeur de l ’âge

• de l’alcool > 50 g

• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)

• HIV

110

7 févr. 2016

Résumé (2): Mortalité

• Tueur lent et silencieux

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur

111

7 févr. 2016

Résumé (3): Hépatite C en France

• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 60 % détectés

• 35 % traités

112

7 févr. 2016

Conclusion:

Dépister plus

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