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HEPATITES VIRALESNovembre 2016Dr R.TATOUCH Carcassonneservice hépato-gastro-entérologie

objectifs

� Physiopathologies des hépatites virales

� Modes de transmission� Histoires naturelles et les signes

clinques � Diagnostics :biologie( marqueurs

virologiques et sérologiques)� Mesures prophylactiques

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Introduction:

� Hépatite virale :infection provoquée par des virus se développant aux dépend des tissus hépatiques (appelé hépatocyte) l’hépatocyte infectée va participer à la réplication virale et finir par exploser entrainant ainsi la cytolyse hépatique avec des pertubations du bilan hépatique .

� On distingue 95% des hépatites virales, a peu près 4% d’origine médicamenteuse ou toxique et 1% bactérienne.

� Parmi les hépatites virales, on observes principalement:

� Le VHA,Le VHB,Le VHC,Le VHD,Le VHE� D’autre virus potentiellement hépatotropes:

� HSV,VZV,EBV,CMV,ARBOVIRUS, virus des FIEVRES HEMORRAGIQUES, et le VIH en cas de primo-infection.

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Classification:

Virustransmission

entérale parentérale

Féco-oraleSanguine-sexuelle

Materno-foetale

transmission

� Entérale: féco-orale

� Indirecte: aliments contaminés: coquillages, fruits de mer, fruits, légumes, eau souillées(VHE)

� Interhumaines directe:mains sales ou en contacts avec des selles(VHA>VHE)

• Parentérale

� Transfusion, sexuelles-sanguine, materno-fœtale ( VHB-VHC-VHD:+++)

� Ensuite plus rare en cas de virémie-transfusion: VHA-VHE:+

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Virus à transmission entéraleVHA et VHE

� Physiopathologie:�

� Pénétration à travers la barrière gastro-intestinale�

� Multiplication dans le cytoplasme des hépatocytes�

� Sécrétion des virus des les canaux biliaires�

� Sécrétion des virus dans les selles�

� Milieux extérieur�

� Contamination de l’eau et des aliments

Physiopathologie: évolution

� VHA et VHE

�hépatites aigues

�jamais de chronicité

�virus résistants aux agents chimiques et physiques, ce qui leurs confèrent une survie prolongée dans le milieu extérieur.

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VHA

� Génome : ARN� Famille: picornaviridae� Genre: hepatovirus� Pas d’enveloppe � Guérison dans 100% des cas� Rechute rare ,mais possible.

Evolution infection aigue VHA

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VHA

� Hépatite virale A� Petites épidémies� Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique� Population à risque� Vaccination autour du cas index

MODE TRANSMISSION:

� Les êtres humains sont les seules hôtes naturels

� Virus stable dans l’environnement pendant des mois� Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min� Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée

� Voie féco-orale� Endémiques dans les pays en voie de développement

� Contacts interpersonnels, consommation d’eau, d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales

Caractéristiques cliniques

� Le virus n’est pas cytopathogène� Sévérité variable

� Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent dans ictère

� Jamais d’hépatite ou de portage chronique

� Incubation de 2 à 6 semaines� Phase prodromique :

� Asthénie, malaise, céphalées, fébricule� Myalgies, arthralgies� Nausée, vomissements, anorexie,

amaigrissement

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Caractéristiques cliniques

� Douleurs de l’hypochondre droit, ictère� Hépatomégalie sensible

� Guérison clinique et biologique en 3 semaines

� Rarement anomalies biologiques > 1 an� L’asthénie peut persister après la disparition des signes cliniques et

biologiques

� Incapacité de travail en moyenne de 27 jours� Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT� Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine

� La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent� PA normales ou discrètement élevée� Neutropénie transitoire, lymphocytose

Diagnostic VHA

� L’excrétion virale peut avoir disparue quand le patient présente l’ictère

� Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois� Sensibilité 100%

� Les IgG persistent indéfiniment, immunité définitive

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Diagnostic VHA

� Virologique� transaminases :20 à 50x la normale� bilirubine (ictère)

� Sérologique:méthodes immuno-enzimatiques type ELISA

� AC anti HAV IgM: pose le diagnostic et signe le caractère récent de l’infection

� AC anti HAV totaux (IgG+IgM): les IgG montrent le contact antérieur avec le HAV et signe une immunité durable et efficace.

Marqueurs VHA

IgM anti HAV Anti HAV totaux

interprétation

- - Sujet non immunisé

+ + Phase aigue, sujet infectieux

- + Phase guérison, sujet immunisé

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Traitement VHA

� Pas de traitement spécifique� Contre indication au paracétamol� Éviter la consommation d’alcool� Éviter les médicaments hépatotoxiques� pas d’indication à une corticothérapie� Transplantation hépatique: dans les

hépatite fulminante� N-acéthyl-cystéine pour les formes

graves, surtout si prise de paracétamol

Prophylaxie VHA

� Lavage des mains

� Mesures d’hygiène simples

� Isolement en chambre seule, port de gants pour le personnel non vacciné

� Vaccination autour du cas index

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Vaccination VHA

� Depuis 1992� Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)

� 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois� Séroconversion protectrice dans 90% des cas

dès la première dose� 95% après la deuxième dose � Durée de protection > 25 ans

� Vaccin non remboursé

Indication de la Vaccination

� Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie

� Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés

� Personnels de traitement des eaux usées� Personnels de cuisines des restaurations

collectives� Homosexuels masculins� Patients porteurs d’une maladie chronique du foie� Toxicomanes par voie intra-veineuse� Professions de santés� Hémophiles ?

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VHE

� Génome: ARN� Famille: hepeviridae� Genre: herpevirus� Pas d’enveloppe� Cas de zoonose(de l’animal à

l’homme à partir de viande souillé)

Génotype VHE

� VHE: 4 génotypes :1,2,3,4� Les génotype 1,2 et 4 sont le plus

souvent observé dans les pays en voie de développement

� Le génotype 4 est plus fréquent dans les pays occidentaux, plus souvent bénin, et a pour seul réservoir un animal

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Evolution infection aigue VHE

Clinique VHE

� Incubation: 15 à 45 jours

� Phase pré-ictérique:� �syndrome pseudo-grippales:

� �fièvre, frissons, céphalées ,asthénie, anorexie, myalgies, arthralgies

� �troubles digestifs:� �douleurs épigastriques, hypocondre droit, vomissement,

diarrhée� �éruption cutanée� �érythèmes,

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Clinique VHE

� Phase ictérique:� �ictère+urine foncés,+/- selles décolorés,+/-

hépatomégalie ou splénomégalie.

� Formes anictériques

� Formes fulminantes:� � chez le sujet agé� �femme enceinte au 3° trimestre de grossesse

� Formes mortelles: rare

Adolescents et adultes jeunes

Manifestations cliniques : 50%

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 50%

Pas de formes chroniquesHépatites sévères et fulminantes

Mortalité de 0,5 à 4% pop générale10 à 42% femmes enceintes

Hépatite E d’importation

Génotypes 1, 2, 4

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Diagnostic VHE

� Direct:

� pas d’intérêt en routine,plus souvent réservé aux enquetes épidémiologiques

� �détection des Ag viraux/KIT:ELISA� �détection du génome viral dans les

selles, le sang, l’environnement (eau,aliment)/ RT-PCR

Diagnostic VHE

� virologique� transaminases :20 à 50x la normale� bilirubine (ictère)

� Sérologique� Méthode ELISA ou WesternBlot� Détection des d’Ig anti-VHE� �précoce IgM� �tardif IgG

� Recherche du génome par RT-PCR dans le sang et dans les selles

� Recherche de l’Ag HEV sur biopsie hépatique

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Traitement VHE

1. Le traitement de référence est la ribavirine2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans)

et est potentiellement grave (formes fulminantes)

3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés

4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés

Prophylaxie VHE

� Pas de vaccin

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Virus à transmission parentéraleVHB- VHC -VHD

virus VHB VHC VHD

famille hépadnaviridae

flaviviridae Satélite de VHB

genre orthohépadnavirus

Hépacivirus Deltavirus

enveloppe + + Virus défectifs

génome ADN circulaire

ARN + linéaire sb

ARN –circulaire

sb

Génotype VHB et VHC

� VHB: 8 génotype: de A à H� VHC: 6 génotype: de 1à 6

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Morphologie VHB

Morphologie VHC

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Pathogenèse associée au VHCPathogenèse associée au VHC

Cirrhose

CHC

Fibrose

Stéatose

Infection chronique

Résistance Insuline

Pancreas

VHD

� Virus défectif à ARN, utilisant l’enveloppe du VHB pour se répliquer.

� Ne peut infecter qu’un patient déjà infecté par le VHB: �surinfection

� Ou un patient s’infectant en meme temps par le VHB: �co-infection ( hépatite aigue plus grave que l’infection VHB seule)

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Transmission:

parentérale

� par le sang et ses dérivés� toxicomanie IV, polytransfusés,� Transplantés� AES : accident d’exposition au sang du personnel médical et

paramédical� tatouage, percing, soins dentaire.� Sexuelle: IST (rapports traumatiques, en période de

menstruation� Materno-fœtale: transplacentaire ou au moment de

l’acouchement� Intra-familiale: objets de toilette en commun (rasoir ciseaux,

brosse à dent)

clinique

� Pratiquement la même que pour les virus à transmission entérale

� Variation de la période d’invasion (plusieurs mois pour l’hépatite B)

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VHB

� Marqueurs: VHB

� �AgHBs: Ag de surface du virus, traduit une infection VHB aigue ou chronique

� Infection chronique: persistance de l’AgHBs > 6 mois� �Ac antiHBs: traduit la guérison et l’immunisation� �Ag HBc: Ag de capside, non excrété,c’est à dire non détecté dans le

sérum, mais détecté dans le noyau des hépatocytes (sur PBH)� �Ac anti HBc totaux: détecté dans le sérum, signe le contact avec le

VHB (infection en cours ou ancienne).� �Ac anti HBc IgM: infection actuelle ou récente� �Ag HBe: Ag e du virus, marqueur de réplication virale active et de

forte infectiosité ( charge élevée en ADN viral )� �Ac anti HBe : témoin de l’absence de réplication virale� �ADN viral circulant: marqueur de référence de la réplication virale

Diagnostic biologique

� Non spécifique:

� �transaminase: TGO, TGP� �bilirubine (ictère)

�

� Spécifique:

� � sérologie marqueurs VHB� �recherche ADN VHB/PCR� �PBH(ponction biopsie hépatique): lésions hépatiques de

nécrose, d’inflammation, de fibrose

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Cinétique des marqueurs du VHB au cours d’une infection aigue

Cinétique des marqueurs du VHB chronique

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Signification des marqueurs du VHB

AgHBs Anti-HBc Anti-HBs

+ - - Hépatite virale aigue: phase précoce

+ + - Hépatite viral aigue: phase tardive; porteur chronique du VHB

- + - Hépatite virale aigue: voie de guérisonAvant l’apparition d’anti-HBsPorteur chronique de VHB(taux faible)Infection passée à VHB (très rare)

- + + Contact antérieur avec VHBImmunisation naturelle

- - + Immunisation par vaccinationContact très ancien avec VHB (rare)

Signification des marqueurs du VHB

� �anti HBs+, anti HBc totaux +,anti HBe +: �rencontre antérieure avec HBV et éliminitation du virus

� �anti HBs+: sujet vacciné

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Evolution des infections par le VHC

VHC

� Test indirect � sérologie: Ac antiHCV� Test immuno-enzymatique type ELISA� �si Ac anti HCV +: = rencontre anterieure avec le

VHC, mais ne confirme par la guérison ou la persistance de l’infection.

� Test directs � �détection qualitative de l’ARN du VHC par PCR� �PCR quantitative ou charge virale� �Génotypage: 1�6 et sous types: 1a,1b, 2a, 2b

etc…..� �PBH: lésions hépatiques de nécrose,

d’inflammation, de fibrose.

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VHD

� Sérum:

� �Ag delta (méthode ELISA)� �Ac anti VHD (ELISA) IgG ,IgM� �ARN VHD: PCR

� Foie

� �Ag delta (ELISA)

TRAITEMENT

� Hépatite aigue fulminante: idem hépatite à transmission entérale

� Hépatite chronique : active(F2 et ou A2) et ADN sérique+

� VHC� éradication virale� VHB� 1- contrôler la réplication virale(contrôle

virologique)� 2- obtenir une séroconversion HBe(si Ag

HBe+) voir idéalement HBs (contrôle immunologique)

� Dans tous les cas: normaliser les tranaminases, faire régresser la fibrose pour diminuer le d’évolution vers la cirrhose et le cancer du foie

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prophylaxie

1. Vaccination�HBV:�vaccins dérivés du plasmaHEVAC B (pasteur)HEPTAVAC�vaccin préparésENGERIX GENHEVAC B (pasteur)

2. Schéma�accéléré: 4 injection à 0 -1 – 2 avec une dose de rappel à 12 moi�ordinaire: 3 injection à 0 -1 -6 mois� Vaccins monovalents: � VHB ou VHA� Vaccins bivalents:� VHA et VHB� Vaccins héxavalents:� Dipthérie-Tétanos-Coqueluche-Poliomyélite-

Haémophilus influenzae type B- Hépatite B

Prophylaxie

� Statut vaccinale VHB: dosage Ac antiHBs (titre >10UI/ml est protecteur)

� Vaccination anti VHB=protection contre HDV� Professionnel de santé� Familles de porteurs de virus� Toxicomanes IV� Enfant née de mère AgHBs+� Tous les nourrissons et adolescents � Pas de vaccin actuellement contre le VHC et le

VHD

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prophylaxie

3. Gammaglobulines spécifique:� Anti HBs � immunité imédiate mais

transitoire contre le VHB mais également contre le VHD

� dans quel cas?� Contamination accidentelle: (piqure,blessure)/

sang ou produits sanguins positifs à l’AgHBs chez sujet non vacciné

� Naissance d’une mère positive à l’ AgHBs� Exposition sexuelle� Transplantation hépatique

prophylaxie

4. Mesures générales de prophylaxie

� Matériel d’injection à usage unique� Rigueur des examens médico-techniques et

soins dentaires: matériels stérils� Asepsie en soins de beauté, tatouages,

percing.� Port de gangs en cas de manipulation de sang

et de produits biologiques� Port de préservatif dans toute situation à

risque� Etc …..

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Marqueurs du diagnostic d’hépatites virales

virus marqueurs

VHA IgM anti VHA(+)

VHB Ag HBs(+) et IgM anti-HBc(+)

VHC Ac anti-VHC(+), ARNviral(+)

VHD Ag HD(+) ou IgM et IgG anti-HD(+)Uniquement si Ag HBs (+)

VHE Ac anti-VHE totaux

conclusion

� Virus des hépatites� atteinte hépatique� Diversité biologique�plus fréquent: virus A, B, C,

D, E� Virus A et E: transmission entérale� � hépatite aigue� Virus B, C, D: transmission parentérale et

sexuelle� �hépatites aigues et chroniques �cirrhose,

hépatocarcinome� Diagnostic � sérologie,biologie moléculaire� Traitement � interféron, ribavirine,analogues

nucléotidiques ou nucléosidiques, antiprotéases.� Vaccination � VHA, VHB.