Hépatite chronique B: prise en charge, surveillance et ... · Cas clinique N°1: résultats du...
Transcript of Hépatite chronique B: prise en charge, surveillance et ... · Cas clinique N°1: résultats du...
Jérôme GOURNAY Hépato-Gastro-Entérologie, Oncologie Digestive et Assistance
NutritionnelleInstitut des Maladies de l’Appareil Digestif
CHU de Nantes
Denis OUZANInstitut Arnault TzanckSaint Laurent du Var
Hépatite chronique B : prise en charge, surveillance et traitement
FMC, JFHOD 2016
Objectifs Pédagogiques
• Connaître les recommandations du traitement de l'hépatite virale B
• Connaître les modalités de surveillance de ces traitements
• Connaître les nouvelles modalités de traitement susceptibles d'augmenter le taux de guérison (perte de l'antigène HBs)
• Quand et comment prévenir une réactivation virale B
AbbvieAptalisBMSGileadMayoli SpindlerMSD
Boards, workshops et invitations à des congrès
Jérôme GOURNAYDéclaration Publique d’Intérêts
AbbvieBMSGileadMSD
Boards, workshops et invitations à des congrès
Denis OUZANDéclaration Publique d’Intérêts
Cas clinique N°1
Jérôme GOURNAY
• Femme de 26 ans• Découverte d’Ag HBs à l’âge de 14 ans• pas de suivi, adressé au décours de la 2ème grossesse• Parents nés au Vietnam, mère VHB(+) porteuse inactive• Mode de vie :
• Pas de consommation d’alcool• 2 enfants séro-vaccinés à la naissance (3 ans, 6 mois)
• Examen clinique : • Normal• Taille : 163 cm Poids : 48 kg
Cas clinique N°1
• AgHBe+, Ac anti-HBe-
• ASAT= 13 UI/L (N<40)
• ALAT= 18 UI/L (N<45)
• ADN-VHB > 8 log UI/mL
• Sérologies VHD, VHC, VIH négatives
• Pas d’anomalie du bilan rénal
• Échographie abdominale : normale
Cas clinique N°1
Cas clinique N°1: Que faites vous ?
• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Mise sous traitement d’emblée• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL
Cas clinique N°1: Que faites vous ?
• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Mise sous traitement d’emblée• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL
Infection par le VHB: situation d’immunotolérance
• Patients Ag HBe +
• Transaminase < LSN (dosages répété)• Transaminases strictement normal (AASLD)
• ALAT < 19 UI/L pour les femmes
• ALAT < 30 UI/L pour les hommes
• Forte charge virale (ADN VHB >107 UI/ml)
• Pas de PBH, Pas de traitement, Suivi tous les 3 à 6 mois
• En l’absence de cofacteurs (alcool, surpoids)
• En l’absence d’ATCD familial de CHC ou de cirrhose
• Si âge < 30-35 ans
EASL 2012, AASLD 2015
Quelque soient les normes du laboratoire
Facteurs associés à une phase de tolérance plus courte
Kao JH, Chen DS. Critical analysis of the immune tolerance phase of chronic HBV infection: Natural history and diagnosis. Current Hepatitis Reports 2008;7:5-11.
Durée de l’immunotolérancecourte prolongée
Age au moment de l’infection
Sujet âgé Sujet jeune
Mode de transmission
Horizontal vertical
Statut immunitaire Immuno-compétence Immuno-suppression
Ethnie Non asiatique Asiatique
Haplotype HLA HLA-B61 & DQB1*0503
autre
Génotype BD
CA
Cas clinique N°1: résultats du bilan
• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois:• ALAT < LSN• ADN VHB > 8 log
• Marqueurs non invasifs de fibrose• Élastométrie 5,4 kPa
• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants• Fille de 3 ans: Ag HBs (-), Ac anti-HBc (-), Ac anti-HBs (+)
• Fils de 6 mois: Ag HBs (+), Ac anti-HBc (+), Ac anti-HBs (-)
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL
Cas clinique N°1: Que faites vous ?
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa
• Mise sous traitement antiviral par IFN PEG• Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2ème
génération (entécavir ou ténofovir)• Consultation d’hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois• Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois
Cas clinique N°1: Que faites vous ?
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa
• Mise sous traitement antiviral par IFN PEG• Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2ème
génération (entécavir ou ténofovir)• Consultation d’hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois• Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois
Evolution du patient immunotolérant
31 patients suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois)
Perte de tolérance chez 12 patients (38 %) :• 6 (50%) évoluent vers un portage inactif :
chez 5, élévation transitoire des ALT de 1,9 à 8xN pendant une durée
de 1 à 13 mois. L’ADN VHB devient négatif chez 3 et est compris entre
4 000 et 29 000 cps/ml chez 3
• 3 (25%) évoluent vers une hépatite chronique active
• 2 (16%) ont une élévation transitoire des ALAT (4 - 18 mois)
puis sont à nouveau immunotolérants (11 - 33 mois)
Andreani T, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(5): 636-41.
Immunotolérants : risque de rupture de tolérance
60%
Patie
nts
en s
ituat
ion
d’im
mun
otol
éran
ce (%
) 100
80
60
40
20
Hui CK, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:395-401.
010 20 30 40 50 60 70
Durée du suivi (mois)
57 patients (Hong Kong), 18-41 ans, immunotolérants, PBH initiale (F0: 19; F1: 38)
Cas clinique N°1: suivi à 2 ans
Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa
• Vous revoyez cette patiente 2 ans plus tard (âge 28 ans)• Elles est enceinte (18 semaines d’aménorrhée)• Bilan à 10 semaines d’aménorrhée
• ALAT: 12 UI/L• ADN VHB > 8 log UI/mL
Cas clinique N°1: que lui proposez vous ?
Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte (18 SA)
• Séro-vaccination de l’enfant à la naissance• Traitement par entécavir jusqu’à 1 mois après
l’accouchement• Traitement par ténofovir jusqu’à 1 mois après
l’accouchement• Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines
Cas clinique N°1: que lui proposez vous ?
Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte (18 SA)
• Séro-vaccination de l’enfant à la naissance• Traitement par entécavir jusqu’à 1 mois après
l’accouchement• Traitement par ténofovir jusqu’à 1 mois après
l’accouchement• Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines
Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209
200 femmes enceintes AgHBs+, AgHBe+ et ADN-VHB > 200 000 UI/ml
Pas de traitement (groupe contrôle)
Tenofovir 300 mg/j Suivi post-traitement
Dépistage à 28 sem.
de grossesse
30-32 sem.de grossesse
Accouchement
Tous les enfants
reçoivent les Ig anti-HBs
et vaccin
Tous les enfants
reçoivent les Ig anti-
HBset vaccin
4 semaines 24 semaines 28 semaines
Analyse des
critères de
jugement principaux
Tous les enfants
reçoivent le vaccin
Tenofovir en fin de grossesse
Tenofovir en fin de grossesse
Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209
Evolution de l’ADN-VHB au cours de la grossesse et dans le suiviA
ND
-VH
B (l
og U
I/ml)
Initial 36 sem. de grossesse
A l’accouchement 4 sem. Post-partum
12 sem. Post-partum
28 sem. Post-partum
0
2
4
6
8
10
TenofovirContrôle
Tenofovir 300 mg/j
• Tous les enfants ont reçu une serovaccination complète
• ↑ ALAT et CPK plus fréquente chez les mères dans le groupe TDF• Pas de différence pour le taux de malformations ou les effets indésirable chez
l’enfant
Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209
Taux de transmission mère-enfant du VHB (%)
% Analyse per protocoleAnalyse en intention de traiter
0
10
20
30
40
50
05,16 6,82
18p = 0,013
p = 0,007
n = 0/92 n = 5/97 n = 6/88 n = 18/100Groupe tenofovir Groupe contrôle
Tenofovir en fin de grossesse
Traitement des immunotolérants
Etude randomisée: TDF (n = 64) vs TDF + FTC (n = 62)
Chan HL, ET AL. Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA. Gastroenterology 2014;146:1240-8.Erratum in: Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):263.
ADN VHB indétectable
semaines
TDF(n = 64)
TDF + FTC(n = 62)
P
ADN VHB < 69 UI/mL 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016
Perte Ag HBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365
Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244
Perte Ag HBs 0 0
Cas clinique N°1: évolution
Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte
• Introduction du ténofovir au début du 3ème trimestre (26 SA)• Arrêt du ténofovir 4 semaines après l’accouchement• Pas d’allaitement (choix de la mère)
Cas clinique N°1: évolutionFemme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa
Enceinte, ténofovir de 26 SA à 4 semaines post terme
• Pas de transmission du VHB à son 3ème enfant
AN
D-V
HB
(log
UI/m
l)
26 SA 36 SA Accouchement 4 sem. Post-partum
12 sem. Post-partum
24 sem. Post-partum
0
2
4
6
8
10
Tenofovir
Cas clinique N°2
Denis OUZAN
Cas clinique N°2
• Mr Aug. Robert• Caucasien 55 ans• ATCD: Rhumatisme psoriasique• Consulte en Janvier 2014 pour Ag HBs (+) connu
depuis 2004
Cas clinique N°2: bilan janvier 2014
• Ag HBs +• Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+)• Anti-delta (-)• ALAT: 14 UI/L• ADN du VHB : 221 UI/mL
Cas clinique N°2: évolution ALAT et ADN VHB
Date ALAT (UI/L) ADN VHB (UI/mL)02/2004 2602/2005 2108/2006 3709/2007 31 29412/2009 24 15706/2011 17 11401/2012 14 67
ALAT N < 40 UI/L
Cas clinique N°2: Quel diagnostic évoquez vous ?
1. Hépatite chronique active à virus B sauvage2. Hépatite chronique active à virus B mutant3. Porteur inactif du VHB4. Immunotolérance
Cas clinique N°2: Quel diagnostic évoquez vous ?
1. Hépatite chronique active à virus B sauvage2. Hépatite chronique active à virus B mutant3. Porteur inactif du VHB4. Immunotolérance
ActivitéActivité Phase
Peu-replicativePhase
Peu-replicative
ADN VHBADN VHB
ALATALAT
ImmunotoléranceImmunotolérance ImmunitéImmunité
(mutants pré C)(mutants pré C)
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 ;337(24):1733-45.
Histoire naturelle de l’hépatite B
Séroconversion Hbe: 5 à 15% par an
Ag HBe
Ag HBs
Anti-HBe
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
P.inactif ou guérison1
10
102
103
104
105
106
107
108 Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Copies/mL
Années 1 2 3 4
Hépatite chronique AgHBe -
Portage inactif
5
Portage inactif ou hépatite chronique AgHbe -
10
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
suivi +++ADN VHB
Cas clinique N°2: Quel(s) examen(s) préconisez vous?
1. Quantification de l’AgHBs2. Marqueur indirect de fibrose3. PBH
Cas clinique N°2: Quel(s) examen(s) préconisez vous?
1. Quantification de l’AgHBs2. Marqueur indirect de fibrose3. PBH
Cas clinique N°2: résultats complémentaires
• Quantification de l’Ag HBs: 16.73 UI/ml
• Fibroscan élasticité : 5.2 KPa – Taux de réussite: 100%– IQR 1.9 kPa
La mesure de l’élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l’hépatite chronique AgHBe-
220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p
Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= 95 0.025
Age (années) 45±12 46±12 ns
Elasticité (Kpa) 4.8±1.2 4.7 [2.4 – 7.9]
8.5±6 6.6 [3.2 - 35] < 0.001
HBV DNA (copies/mL) 6251 ± 16293 2.7 ± 7.74 Millions < 0.001
ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [0.24-12.5] < 0.001
Maimone et al. J Viral Hepat 2009, 16, 769-74
* Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 105 copies/ml
16
14
12
10
6
4
2
0
Live
rstif
fnes
sva
lues
(kPa
)
Inactive carriers(n=201)
CHB patients(n=128)
P < 0.0001
0.5
0.8
0.7
0.6
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Fibr
o te
st v
alue
sInactive carriers
(n=201)CHB patients
(n=128)
P < 0.0001
329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs
Castera L et al. APT 2011; 33: 455-465.
Evaluation non invasive de la fibrose
Quand la PBH est peu ou pas utile: porteurs inactifs
• Patients anticorps anti HBe +
• Transaminases normales
• Faible charge virale: AND VHB < 2000 UI/ml
• Lésions minimes
Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2002;36:543-6
HBeAg-positive HBeAg-negative P valueImmune tolerance
Immune clearance
Immune clearance/
Reactivated
Immune control
ASIA 4.53 4.03 3.35 2.86 0.001
N 32 55 83 50
EUROPE 4.96 4.37 3.89 3.09 <0.001
N 30 48 68 68
Titrage de l’AgHBs au cours de l’histoire naturelle de l’infection à VHB: Asie/Europe
Nguyen T et al; Jaroszewicz J et al, J Hepatol 2010
Brunetto MR, Gastroenterology 2010
Le titrage de l’AgHBs permet de distinguer les porteursinactifs du VHB chez des malades de genotype D
Prédiction du Portage inactif
Taux de l’AgHBsTaux d’ADN du VHB
<1000 UI/mL<2000 IUI/mL
Population 209
Sensibilité 91.1%
Spécificité 95.4%
VPP 87.9%
VPN 96.7%
Portage inactif : Titre Ag HBs < 1000 UI/mLet ADN du VHB < 2000 UI/mL
Le titrage de l’AgHBs permet de distinguer les porteurs inactifs du VHB
Confirmation dans 3 cohortes indépendantes européennes
Brunetto 2010 Manesis 2010 Martinot-Peignoux 2011
N = 209Génotype D
VPP87,9 %
N = 242
VPP89,7 %
N = 166Génotype A-E
VPP90 %
VPP: valeur prédictive positive d’être porteur inactif
Brunetto Gastroenterology 2010, Manesis AASLD 2010, Martinot-Peignoux APASL 2011
Le titrage de l’Ag HBs permet de prédire la perte de l’Ag HBs
Tseng et al, Gastroenterology 2011
1 3 5 7 9 11 13 15 ans
020
4060
80 %
Incidence de la perte spontanée de l’AgHBs
AgHBs < 100 UI/ml
AgHBs 100-999 UI/ml
AgHBs > 1000 UI/ml
0
20
40
60
80
Cas clinique N°2: Prise en charge
1. Oui2. Non
Auriez vous traitez ce patient ?
Cas clinique N°2: Prise en charge
1. Oui2. Non
Auriez vous traitez ce patient ?
EASL guidelines. J Hepatol 2012.
Qui traiter ?Recommandations EASL
Surveillance
ADN VHB < 2000 UI/mL*ALAT = N
Pas de PBH
ADN VHB > 2000UI/mL*et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traitement
* 20000 IU = 4 log (copies)
AgHBe + or AgHBe -
Histoire naturelle de 296 porteurs asymptomatique de l’Ag HBs avec un taux d’ALT normal
Fin du suivi Ag HBs positif(n=296)
Ag HBs négatif(n=157)
Suivi moyen (années)Age moyen (ans)Décés liés au foie
CHCCirrhose alcooliqueDécés non liés au foie
29.358
2 (0.6)1 (0.3)29 (10)
28.857
1 (0.6)–
13 (8)
Survie actuarielle
P = 0.4618
403020100
100
90
80
70
0
control
Patients AgHBs+
yrs
%
Manno, Gastroenterology 2004; 127: 756-63
Dépistage du CHC et hépatite chronique B échographie tous les 6 mois
• Asiatiques > 40 ans• Africains > 20 ans• Tous les malades cirrhotiques• Chez les non cirrhotiques, tous ceux qui ont une
maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé
AASLD guidelines Hepatology 2005;42:1208–36
Vaccination contre le VHB
Tester et vacciner l’entourage familial négatif
Cas clinique N°2: évolution à 6 mois (juin 2014)
• AgHBs : 12.54 UI/ mL (16.63 UI en Janvier 14)• ALAT: 18 UI• ADN du VHB : 168 UI/ mL
un traitement par anti-TNF est prévu
Cas clinique N°2: prise en charge
un traitement par anti-TNF est prévuRecommandez vous un traitement antiviral ?
1. Oui2. Non
Cas clinique N°2: prise en charge
un traitement par anti-TNF est prévuRecommandez vous un traitement antiviral ?
1. Oui2. Non
Avant immunosuppression ou chimiothérapie
Sérologie B complète AgHBs, antiHBc et antiHBs
Anti-HBs ou anti HBc isolés : ADN du VHB
Si Antigène HBs positif ou ADN du VHB+
Traitement par analogues
Traitement préemptif
EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.
Cas clinique N°3
Jérôme GOURNAY
• Homme née en 1984• Découverte d’Ag HBs février 2012• ALAT 168 UI/L• mère VHB(-)• Antécédents :
• Fracture du poignet• Consommation déclaré d’alcool: 4 verres / semaine (WE)• Tabac: 5 cigarettes / jour
• Examen clinique : • Normal• Taille : 175 cm Poids : 73 kg
Cas clinique N°3
Bilan mai 2012• Ag HBe+, Ac anti-HBe-
• ASAT= 101 UI/L (N<40)
• ALAT= 193 UI/L (N<45)
• ADN-VHB : 25,1 millions UI/mL (7,4 log UI/mL)
• Sérologies VHD, VHC, VIH négatives
• Créatinine 64 µmol/L
• TP 99%, plaquette 247000/mm3
• Échographie : pas de dysmorphie hépatique, rate 8 cm
• Elastométrie hépatique (FibroScan):
• Valeur médiane : 8,3 kPa (IQR 0,9 kPa)
• Taux de réussite 10/10
Cas clinique N°3
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe
et consultation dans 6 mois• Ponction biopsie hépatique• Test biologique de fibrose• Mise sous traitement d’emblée
Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe
et consultation dans 6 mois• Ponction biopsie hépatique• Test biologique de fibrose• Mise sous traitement d’emblée
Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Bilan novembre 2012• Ag HBs 24520 UI/mL (4,4 log)
• Ag HBe+, Ac anti-HBe-
• ASAT= 121 UI/L (N<40)
• ALAT= 215 UI/L (N<45)
• ADN-VHB : 12,5 millions UI/mL (7,1 log UI/mL)
• Créatinine 68 µmol/L
• TP 101%, plaquette 213000/mm3
Cas clinique N°3: évolution 6 mois plus tard
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs biologiques de fibrose• Élastométrie hépatique• Mise sous traitement antiviral
H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs biologiques de fibrose• Élastométrie hépatique• Mise sous traitement antiviral
H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Recommandations hépatites chronique B Ag HBe(+)
• * APASL : surveillance tous les 1 à 3 mois • † EASL: âge > 30 ans; AASLD et APASL: âge > 40 ans
ADN VHB < 2000 UI/mLALAT < LSN
ADN VHB 2000-20000 UI/mL ADN VHB > 20000 UI/mL
Ag HBe (+)
ALAT > LSN ALAT 1-2 x LSN ALAT > 2 x LSN
EASL AASLD, APASL, EASL AASLD, APASL, EASLAASLD, APASL, EASL
• Surveillance pendant 3 à 6 mois
• PBH recommandée• Traitement si
inflammation modéré à sévère ou fibrose significative
• Surveillance tous les 3 à 6 mois*
• Envisager PBH si• ALAT toujours en
1 et 2 x LSN• Age > 30-40 ans † • ATCD familiaux
de CHC• Traitement si
inflammation modéré à sévère ou fibrose significative à la PBH
• Surveillance pendant 3 à 6 mois
• Traitement si persistance de l’Ag HBe
• Surveillance
Cas clinique N°3: Quel traitement ?
Plusieurs réponses possibles• Interféron pegylé alpha-2a• Lamivudine• Tenofovir• Entécavir• Adefovir
Elastométrie hépatique décembre 2012: 8,3 kPa (IQR 0,9 kPa), taux de réussite 10/10
H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Cas clinique N°3: Quel traitement ?
Plusieurs réponses possibles• Interféron pegylé alpha-2a• Lamivudine• Tenofovir• Entécavir• Adefovir
H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kPa
Temps
NormalisationALAT
ADN VHBnégatif
SéroconversionHBe
Prévention des complicationsAmélioration de la survie
Améliorationhistologique
Objectifs du traitement
SéroconversionHBs
25%
39%
21%
67%60%
74%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF
Charge virale indetectable
39%
66%
48%
68%77%
69%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF
Normalisation ALAT (AgHB e+)
4% 1% 0% 2% 0% 3%0%
10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF
Négativation AgHBs (AgHBe+)
30%22%
12%21% 23% 21%
0%10%20%30%
40%50%60%70%
80%90%
100%
PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF
Séroconversion HBe
Guidelines EASL 2012
Résultats du traitement à 1 an chez les patients AgHBe (+)
Indications • ALAT > 3N• ADN VHB < 2x106 UI/ml• activité > A2• Ag HBe + (voire Ag HBe -)• Mais effets secondaires (information patient ++)
La baisse de l’Ag HBs est prédictive de sa disparition
Guidelines VHB EASL 2012
Association à un analogue non recommandé:plus de réponses thérapeutiques mais non soutenues
Stratégies thérapeutiques: interféron pegylé
45,5
68,4
31
44,8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ALAT 1-2 LSN ALAT > 2 LSN
< 1500 UI/mL 1500-20000 UI/mL > 20000 UI/mL
Séro
conv
ersi
on H
Be6
moi
s ap
rès
la fi
n du
trai
tem
ent (
%)Taux d’Ag HBs à S12
ALAT avant le début du traitement
Patients Ag HBe (+) traités par IFN PEG alpha-2a
0 0
Séroconversion HBe en fonction des ALAT avant traitement et du titre d’Ag HBs à S12
Liaw YF et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591-9.
Cas clinique N°3: évolution sous IFN-PEG
100
200
300
400
1
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines
ADN
VH
B (lo
g U
I/mL) ALAT (U
I/L)
IFN‐PEG alpha‐2a 180 µgr / semaine
Ag HBe
Ag HBs
+++ ++ + +
25520 21240 16580 19830
+
17670
Cas clinique N°3: évolution après IFN-PEG
100
200
300
400
1
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines
ADN
VH
B (lo
g U
I/mL) ALAT (U
I/L)
IFN‐PEG alpha‐2a 180 µgr / semaine
Ag HBe
Ag HBs
+++ ++ + +
25520 21240 16580 19830
+
17670
++
20850
++
19740
Bilan décembre 2013• Ag HBs 22130 UI/mL
• Ag HBe+, Ac anti-HBe-
• ASAT= 102 UI/L (N<40)
• ALAT= 165 UI/L (N<45)
• ADN-VHB : 8,5 millions UI/mL (6,9 log UI/mL)
• Créatinine 61 µmol/L
• TP 106%, plaquette 275000/mm3
Cas clinique N°3: évolution 1 an après l’arrêt de l’IFN PEG
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation
dans 1 an (attente séroconversion HBe différée)• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Re-traitement par IFN-PEG• Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)
H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kPa, échec IFN
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
Choisir une réponse• Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation
dans 1 an (attente séroconversion HBe différée)• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Re-traitement par IFN-PEG• Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)
H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kPa, échec IFN
Cas clinique N°3: évolution sous entecavir
100
200
300
400
1
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines
ADN
VH
B (lo
g U
I/mL) ALAT (U
I/L)
Ag HBe
Ag HBs
++ ++ ++ ++
22130 20860 21980 22540
+
19560
Entecavir 0,5 mg/jour
(+)NQ
(+)NQ: détectable non quantifiable
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
• Arrêt de l’entecavir et surveillance• Maintient de l’entecavir à long terme• Renforcement du traitement avec le tenofovir car l’ADN
du VHB est toujours détectable
Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48
Cas clinique N°3: Que faites vous ?
• Arrêt de l’entecavir et surveillance• Maintient de l’entecavir à long terme• Renforcement du traitement avec le tenofovir car l’ADN
du VHB est toujours détectable
Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48
Réponse virologique sous entécavir
Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.
67 66 48 35 29 Patient suivis
0
20
40
60
80
100
Patie
nts
avec
AD
N V
HB
indé
tect
able
(%)
126 24 48
Ag HBe (+) Ag HBe (-)
36
338 327 296 260 167
0
20
40
60
80
100
126 24
99%
4836
100%
56
54 mois
12
54 mois
98%96%90%
74%
100%94%
87%88%
66%
41%
cohorte italienne
Patie
nts
avec
AD
N V
HB
indé
tect
able
(%)
Probabilité cumulée de séroconversion HBe et de perte de l’Ag HBs à 48 mois sous ETV
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48
71 67 54 4571 67 64 55 47
384327
Séroconversion HBe : 27 patients
*Kaplan-Meier
3517
209
104
Mois
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48Mois
21%
Perte Ag HBs: 12 patients
71 70 65 5471 67 64 55 47
484338
3525
2013
106
Perte de l’Ag HBschez les patients Ag HBe (+)*
Taux de séroconversion HBe*
Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.
56%
Cas clinique N°3: évolution sous entecavir
100
200
300
400
1
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines
ADN
VH
B (lo
g U
I/mL) ALAT (U
I/L)
Ag HBe
Ag HBs
++ ++ ++ ++
22130 20860 21980 22540
+
19560
Entecavir 0,5 mg/jour
(+)NQ
+
20160
ND ND
(+)NQ: détectable non quantifiable ND: non détectable
Cas clinique N°4
Denis OUZAN
Cas Clinique N°4
• Mme S, 28 ans, Coréenne• Consulte en octobre 2009• Ag HBs+• Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+)• Ac Anti delta (-)• ALAT = 47 UI/L, N < 40• ADN VHB = 2 883 UI/mL
Cas clinique N°4: Quel examens préconisez vous?
1. Quantification de l’Ag HBs2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB3. Ponction Biopsie Hépatique4. Marqueur indirect de fibrose
Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL
Cas clinique N°4: Quel examens préconisez vous?
1. Quantification de l’AgHBs2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB3. Ponction Biopsie Hépatique4. Marqueur indirect de fibrose
Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL
Élastométrie hépatique (FibroScan ®)• Médiane: 6.7 kPa• IQR : 0.6 kPa• 10 mesures • Taux de réussite : 100%
Nouveau bilan• Ag HBs 4220 UI/mL• ALAT : 49 UI/L N<40• ADN du VHB : 8 896 UI/mL
Cas Clinique N°4Évaluation non invasive de la fibrose
évaluation de la fibrose hépatique par élastométriechez les porteurs inactifs du VHB
• 139 patients classés porteurs inactifs (antigène HBe négatif, ADN du VHB < 2000 UI/ml, ALAT normales)
F0F1(n = 19)
F2(n = 5)
Porteurs inactifs(n = 139)
Élasticité hépatique > 6 kPan = 46 (33 %)
PBH(n = 28)
F3(n = 3)
F4(n = 1)
Élasticité hépatique ≤ 6 kPan = 93 (67 %)
Pas de PBH(n = 18)
Castéra L et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther2011;33:455-65.
La mesure de l’élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l’hépatite chronique AgHBe-
220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p
Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= 95 0.025
Age (années) 45±12 46±12 ns
Elasticité (Kpa) 4.8±1.2 4.7 [2.4 – 7.9]
8.5±6 6.6 [3.2 - 35] < 0.001
HBV DNA (copies/mL) 6251 ± 16293 2.7 ± 7.74 Millions < 0.001
ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [0.24-12.5] < 0.001
Maimone et al. J Viral Hepat 2009;16:769-74
* Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 105 copies/ml
• Oui• Non
Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kPa
Cas clinique N°4: Auriez vous proposer une PBH ?
Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kPa
Cas clinique N°4: Auriez vous proposer une PBH ?
• Oui• Non
Cas Clinique N°4: biopsie hépatique nov. 2009
• 35 mm • 30 espace portes• METAVIR: A2 F3
Nouveau Bilan biologiqueALAT 36 UI/L (N < 40)ADN VHB : 1846 UI/mL
• Oui• Non
Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3
Cas clinique N°4: Proposez vous un traitement ?
• Oui• Non
Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3
Cas clinique N°4: Proposez vous un traitement ?
EASL guidelines. J Hepatol 2012.
Qui traiter ?Recommandations EASL
Surveillance
ADN VHB < 2000 UI/mL*ALAT = N
Pas de PBH
ADN VHB > 2000UI/mL*et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traitement
* 20000 IU = 4 log (copies)
AgHBe + or AgHBe -
• ALAT :179 UI/L N<40• ADN du VHB: 1 760 000 UI/ml (6,2 log)
Cas clinique N°4: évolution 1 mois plus tard (déc. 2009)
EASLGuidelines: Management of chronic hepatitis B. - J Hepatol 2009 et 2012 AASLD Guidelines Novembre 2015
Ag HBe (+) et Ag HBe (-)
AnalogueEntecavir ou Tenofovir
Comment traiter: Guidelines EASL
Interféron pegyléADN VHB < 7 log
ALAT > 3N
The AASLD recommends Peg-IFN, entecavir, or tenofovir as preferred initial therapy for adults with immune-active CHB
Tenofovir: ADN indétectable à 1 et 5 ans
73%
93%
65%
87%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AgHBe+ AgHBe -
1an 5 an
Marcellin et al NEJM 2008 Marcellin et al Lancet 2013
Entecavir: ADN du VHB indétectable à 1 et 3 à 5ans
55%
94%94% 95%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AgHBe+ AgHBe-
1an 1 et 3 à 5 an
Chan et al Hepatology 2010
Mois ADN VHB (UI/mL) Ag HBs (UI/L)
12 < 20 4220
24 < 20 3200
36 < 20 270
48 < 20 82
60 < 20 60
Cas clinique N°4: évolution sous tenofovir (1 comprimé / j)
012345
Titre
de
l’AgH
Bs (L
og10
UI/m
L)
0 50 100 Mois
• Diminution moyenne annuelle de l’AgHBs = 0,141 Log UI/mL
• Temps médian nécessaire pour éliminer l’AgHBs = 52,1 années (Q1-Q3 : 24,5-117,6)
Cinétiques de l’AgHBs sous analogues
Chevaliez S et al. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely. J Hepatol. 2013;58:676-83.
Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d’Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous ?
• Arrêt du tenofovir• Poursuite du Tenofovir• Ajout de Peg IFN au Tenofovir• Switch du Tenofovir au PegIFN
Cas clinique N°4: 6 ans d’évolution
Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d’Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous ?
• Arrêt du tenofovir• Poursuite du Tenofovir• Ajout de Peg IFN au Tenofovir• Switch du Tenofovir au PegIFN
Cas clinique N°4: 6 ans d’évolution
AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B (Nov 2015)
• The AASLD suggests indefinite antiviral therapy for adults with HBeAg-negative immune-active CHB
• Alternative treatment for patients on long-term NA therapy, such as adding or switching to Peg-IFN therapy, warrant further study.
• Additional studies are needed to identify predictors for treatment discontinuation, including HBsAg levels (not available in the United States) and cccDNA.
Terrault NA et al . AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B.Hepatology. 2016; 63:261-83.
Peut-on arrêter le tenofovirchez les patients Ag HBe négatifs ?
• Etude, multicentrique, contrôlée• AgHBe-• ADN VHB < 400 copies/ml
≥ 3,5 ans avant randomisation• Fibroscan < 10 kPa • Pas d’ATCD de décompensation
Poursuite TDF
Arrêt TDF Critère principal :Perte de l‘AgHBs
à S144
J0 S48 S144
Patients avec HCB• AgHBe -• TDF ≥ 4 ans
Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119
Sem 48Poursuite
TDF(n = 21)
Arrêt TDF(n = 21)
PoursuiteTDF
(n = 21)
Sem 48Reprise
TDF(n = 3)
Sem 48Arrêt TDF(n = 18)
Randomisé(n = 45)
Reprise TDF Patients ayant repris TDF (n = 3)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 20 40
AD
N V
HB
(log 1
0U
I/mL)
Semaines
Evolution de l’ADN du VHB
Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119
• ADN VHB à nouveau detectable chez 21/21 (100 %)
• A S48*– 89 % (16/18) ADN VHB < 20 000 UI/mL– 78 % (14/18) ADN VHB < 2 000 UI/mL
Arrêt TDF (n = 21)
Peut-on arrêter le tenofovirchez les patients Ag HBe négatifs ?
Le taux d’Ag HBs à l’arrêt des analogues estprédictif de la rechute et de la perte de l’Ag HBs
Chen CH J Hepatol 2014;61:515
Perte de l’Ag HBs(incidence cumulée)
Ag HBs < 120 UI/mL
Ag HBs 120-1000 UI/mL
Ag HBs > 1000 UI/mL
Ag HBs 200-1000 UI/mLAg HBs > 1000 UI/mL
Ag HBs < 200 UI/mL
0 1 2 3 4 5 6 7 ans
0 1 2 3 4 5 6 7 ans
Rechute Ag HBs(incidence cumulée)
Intérêt de l’ajout de PEG-IFN chez les patients VHB AgHBe-virosupprimés sous analogues : PEGAN (1)
• Etude ANRS-HB06 PEGAN• 185 patients AgHBe-, ADN VHB indétectable sous analogues
depuis 12 mois • Stratification selon le titre de l’AgHBs
AASLD 2014
Evaluer la perteAgHBs
Analogues
IFN PEG 2a 180 µg48 semaines
Analogues 48 semainesAnalogues 48 semaines
Analogues 96 semainesAnalogues 96 semaines
Analogues 144 semainesAnalogues 144 semaines
Evaluer la perteAgHBs
Randomisation
≥ 1 an*ADN VHB indétectable
Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112
Perte de l’AgHBs à S96 Analogues PEG-IFN + analogues p
Perte AgHBs chez les patients ayant reçu pleine dose et durée (n = 65) 3/93 (3 %) 7/65 (11 %) 0,0415
Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112
PEGAN : intérêt de l’ajout de PEG-IFN chez patients VHB AgHBe- virosupprimés sous analogues ?
Pourcentage de chance de perte de l’AgHBs selon titre AgHBs initialTitre AgHBs (log10UI/ml) NUC seul
(n = 93)PEG-IFN+NUC
(n = 65)
< 2 log10 UI/ml 16 % 33 %
< 3 log10 UI/ml 8 % 23 %
3118
2316
33
0
20
40
60
80
100
Analogue Analogue + IFN-PEG
ensemble Ag HBs < 3 log Ag HBs < 2 log
PEGAN : effet de l’IFN-PEG chez des patients VHB Ag HBe (-) virosupprimés sous analogues
Perte
de
l’Ag
HBs
(%)
Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112
• 185 patients Ag HBe (-), ADN VHB indétectable sous analogues depuis > 12 mois • Traitement par IFN-PEG alpha-2a pendant 48 semaines (randomisation 1:1)• Maintient des analogues, stratification selon le titre de l’Ag HBs, suivi 144 semaines
Conclusions
• Une virosuppression peut être obtenue aujourd'hui chez tous les patients
• Elle demeure l’objectif prioritaire en pratique quotidienne
• La perte de l’Ag HBs est devenue le prochain objectif à atteindre
• Cet objectif repose sur
– La quantification de l’AgHBs
– L’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant antiviraux et immunostimulants
Les 5 points forts
L’hépatite chronique virale B évolue en plusieurs phases : immunotolérance, activité, portage inactif.
La détection de l’Ag HBe, la mesure de l’ADN du VHB et du taux des transaminases (qu’il faut savoir répéter) et le titre de l’Ag HBs permettent de
définir les différents profils de l’infection.
L’évaluation de la fibrose au cours de la phase immuno-active permet de définir les malades à traiter.
Le traitement n’est pas indiqué dans les situations de portage inactif ou d’immunotolérance.
Le traitement repose sur les analogues (entecavir, tenofovir) qu’il faut maintenir dans la durée dans la plupart des cas ou sur l’interféron pégylé beaucoup moins
utilisé actuellement.