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Glycochimie : Chimie des monosaccharides, Initiation

TATIBOUET Arnaud

Les sucres sont nomms, hydrates de carbone, une vieille dnomination doriginefrancaise du 19me sicle, car ils rpondent majoritairement une formule empirique Cn(H2O)n. Cette dnomination est rest en anglais avec le terme Carbohydrates. Mais, majoritairement les sucres sont des aldhydes polyhydroxyls dont le nombre datome de carbones varie entre 3 et 9 units.

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Le sucre ?

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Le sucre est une denre molculairement pure et correspond au saccharose, un disaccharide

pour les biologistes

saccharose pour les glycochimistes

sanscrit

sucrose En fait un disaccharide naturel purassez atypique non rducteur et dj complexe C12H22O11 Production mondiale suprieure 145 millions de tonnes/an

arkar grec saccaros latin saccharum arabe sukkar espagnol azucar italien zucchero anglais sugar allemand Zucker Roumain Zahr

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Le sucrose

ou

saccharose

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Un assemblage de D-glucopyranose et de D-fructofuranose

4TATIBOUET Arnaud

Poly saccharides

Structure rigides Structures souples Protection Stockage dnergie

Interaction Reconnaissance Signalisation

Glyco conjugus

Les Sucres

Oligo saccharides

Dittique Got

Mono saccharides

Got Libration dnergie

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polysaccharidesCellulose: chane linaire avec liaisons glycosidiques -1,4

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structure

Chitine crustacs, paroi des algues et des champignons

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Oligosaccharides

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Parmi les oligomres du glucose, 6, 7, 8 units : les CyclodextrinesEncapsulation dactifs augmentation de stabilit, solubilit, libration contrle, odeur masque Applications pharmaceutiques, cosmtiques, alimentaires Applications en chimie analytique : sparation de composs

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Les monosaccharides

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Diversit molculaire des units de base : les monosaccharidesChanes carbones (3 10 C) multiformes Tous les carbones sont fonctionnaliss Une fonction carbonyle (aldhyde ou ctone) cohabite avec plusieurs (2 9) fonctions alcool : aldoses / ctoses

Dualisme lectrophile nuclophile

aldose

ctose

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Les monosaccharides

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Diversit molculaire des units de base : les monosaccharides

Des htroatomes azote, soufre peuvent introduire de nouvelles fonctions et enrichir ainsi les sous-familles : glycosylamines, thiosucres, glucosinolates Formes oxydes : uloses, acides glycariques, glyconiques, glycuroniques Formes rduites : deoxy-sucres, itols Variantes insatures : enoses, glycals

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Les monosaccharidesUn objet est chiral ds lors quil est dpourvu detout plan de symtrie De ce fait, il nest pas superposable son image

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spculaireCet objet existe donc sous 2 configurations, souvent appeles antipodes optiques

Les sucres sont tous des objets chiraux

Ainsi par exemple, le glucose ou le ribose existent lun et lautre sous les formes nantiomres D- et L-

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Les monosaccharides

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Stroisomrie des sucres : les reprsentations

Lexemple le plus simple dun sucre, un aldose est le glycraldhyde (3 carbones) Reprsentation de Fischer

Srie D

Srie L

Configuration R

Configuration S

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Les monosaccharides

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Carbones porteurs de fonctions alcool :strognes, il peuvent exister sous 2 configurations (R ou S) R miroir S

H HO H H

CHO OH H OH OH CH2OH

Si un sucre possde n carbones strognes, il offrira une combinaison de 2n stroisomres Illustrons le phnomne avec les principales familles daldoses

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Les monosaccharides

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Les ttroses : 4 units de carbones, 2 centres strognes, 4 stroisomresLes D,L-rythrose et D,L-throse

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Les monosaccharides

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Les pentoses : 5 units de carbones, 4 centres strognes, 8 stroisomresD-ribose D-arabinose, D-xylose, D-lyxose

Le riz arrive en silos livides

L-ribose

L-arabinose,

L-xylose,

L-lyxose

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Les monosaccharidesAllez, altruistes, glaner la manne; Gustave ira garder les taureaux All Altruists are glad to make gums in gallon tanks

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Les hexoses: 6 units de carbones, 5 centres strognes, 16 stroisomres

D-allose

D-altrose

D-glucose

D-mannose

D-gulose

D-idose

D-galactose

D-talose

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Les monosaccharidesUne meilleure reprsentation de la chane du D-glucoseDe la convention de Fischer

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A la reprsentation de Cram

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Les monosaccharides

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Un dualisme lectrophile nuclophile permettant une cyclisation intramolculaire et la formation dun hmiactal.

Les hmiactals rsultent de la condensation dun aldhyde (ou ctone) avec une seule fonction alcool :

- raction rversible - catalyse en milieu acide ou basique - avec cration dun carbone asymtrique *

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Les monosaccharidesLe mcanisme en milieu basique :Formation de lhmiactal :

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Hydrolyse de lhmiactal :

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Les monosaccharidesLe mcanisme en milieu acide:Formation de lhmiactal :

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Hydrolyse de lhmiactal :

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Les monosaccharidesLes monosaccharides

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possdent intramolculairement une fonction alcool et un

aldhyde : un nuclophile et un lectrophile La formation spontane dun hmiactal est favorise, un lactol dun point de vue entropique: la raction intramolculaire est prfre une raction intermolculaire dun point de vue enthalpique: la formation du cycle 5 ou 6 chanons est fortement favorise 5 chanons, formation dun furanose par cyclisation entre lhydroxyle et le carbonyle

6 chanons, formation dun pyranose par cyclisation entre lhydroxyle et le carbonyle

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Les monosaccharides

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Les monosaccharides prsentent de multiples hydroxyles, les deux cycles peuvent se former, furanose et pyranose. Le cas du D-glucose

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Les monosaccharides

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Cyclisation vers le pyranose

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Les monosaccharides

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Cyclisation vers le furanose

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Les monosaccharides

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Le lactol, un carbone asymtrique nouveau : deux diastroisomres crs. Ce carbone asymtrique est le carbone anomre

Deux anomres Un moyen mnmotechnique en srie D, alpha en bas, axial bta en haut, quatorial

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Les monosaccharides

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Les hexoses: 6 units de carbones, 5 centres strognes, 16 stroisomresLinversion dun carbone, permet le passage dun pimre lautre, dune srie lautre

pimre en C-2 Du glucose

D-allose

D-altrose

D-glucose

D-mannose

pimre en C-4 du glucose

D-gulose

D-idose

D-galactose

D-talose

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Les monosaccharidesLa reprsentation de Haworth :Pour le D-glucopyranose :

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Pour le D-galactopyranose :

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Les monosaccharidesLes conformations pyranoses:

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Dans les structures pyranoses, les conformations chaises sont majoritairement rencontres. Il existe parfois des conformations bateau, bateau crois et demi-chaise

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Les monosaccharidesLes conformations pyranoses: 2 conformations Chaises: 4C1, 1C4 6 conformations Bateau : 1,4B, 2,5B, 0,3B et B1,4, B2,5, B0,3. 6 conformations bateau-croiss 12 conformations demi-chaises

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Les monosaccharidesLes conformations furanoses: Enveloppe et Twist

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10 conformations Enveloppes

et 10 conformations Twists

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Les monosaccharides le carbone anomrePour les aldoses, cest le cycle pyranose qui est le plus prsent en solution.

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1 lquilibre anomrique

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Les monosaccharides le carbone anomre2 Formation dactal et hydrolyseFormation de lhmiactal :

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En milieu acide, anhydreFormation de lactal :

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Hydrolyse de lactal en milieu acide vers lhmiactal.

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Les monosaccharides le carbone anomreLa glycosylation de Fischer :

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Les lactols comme le glucopyranose sont des hmiactals capables de ragir avec desalcools pour former des actals

-D-glucopyranosideAcide de Bronsted source anhydre de proton : AcCl dans le MeOH, acide de Lewis, ZnCl2. Toujours en condition anhydre car la raction est rversible en prsence deau. Quel mcanisme? Pourquoi lanomre est majoritaire :

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Les monosaccharides le carbone anomre

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La glycosylation de Fischer :

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Leffet anomre : les substituants lectrongatifs sur un cycle pyranose prfre la position plutt que la position

Diffrents modles permettent dexpliquer cette slectivit :

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Leffet anomre : les substituants lectrongatifs sur un cycle pyranose prfre la position plutt que la position

Meilleure hypothse

Une stabilisation par dlocalisation partielle du doublet dlectron n sur lorbitale antiliante * de la liaison C-X

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Leffet exo-anomre est leffet de lhtroatome de la liaison exo anomrique

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Leffet anomre invers est leffet dun substituant anomrique lectropositif ( possdant une charge +)

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Les monosaccharides le carbone anomre

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Leffet anomre invers est leffet dun substituant anomrique lectropositif ( possdant une charge +)

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Les monosaccharides le carbone anomre

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La mutarotation : un phnomne dquilibre. Si on prend un chantillon d -glucopyranose pur, lactivit optique sera gale

+112. Le -glucopyranose pur, donnera +19. Les deux chantillons placsindpendamment, dans leau conduiront une valeur unique de +52.7. on observera part ces variations, la formation du mlange des tautomres possibles du glucose :

+112

La mutarotation est la variation observe de lactivit+52.7

optique vers une valeur fixe qui reflte lquilibre entre les diffrentes formes tautomres dun monosaccharide

+19

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Les monosaccharides le carbone anomreUn quilibre en solution, dans leau :

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Pyranose (%)Aldose Glucose Mannose 38 65.5 62 34.5 total ~100 100 0.1 -

Furanose (%)total 0.2 0.3 -

GuloseIdose Galactose Talose Ribose Xylose Lyxose Altrose

0.139 29 40 21 36.5 70 27

7836 64 29 59 63 28 43

7875 96 69 80 99.5 98 70

secondaire; equatorial>axial

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers benzyliques Ou encore au laboratoire :

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Quelques mthodes dalkylation rgio-slective : conditions en transfert de phase

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers benzyliques Les mthodes de dprotection :

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Hydrognation catalytique, Pd/C, Pd(OH)2, Pd(OAc)2 et une source dhydrogne (cyclohexene, cyclohexadine, acide formique, formiate dammonium) ou traitement avec des conditions acides de Lewis, FeCl3, SnCl4, ou actolyse

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers benzyliques Une variation, lether p-mthoxybenzylique (pMB)

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Ce groupe protecteur est plus riche en densit lectronique et de fait, plus sensible lacidit et loxydation :

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers allyliques

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Les mmes mthodes pour lallylation que pour la benzylation : basique (NaH, AllBr, DMF) ou acide (AllylOCCNH(Cl3), TMSOTf, CH2Cl2)

Et mthode Bu2SnO

Avec une mthode douce par couplage au palladium, raction de type Tsuji-Trost intramolculaire

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers allyliques

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La dprotection se ralise par isomrisation de la double liaison et hydrolyse : Conditions soit fortement basique (tBuOK, DMSO), soit catalytique et neutre :

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Les groupes protecteurs Ethers : les triphnylmthylthers

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Slectivit des alcools primaires sur les alcools secondaires

Dprotection en milieu acide faible, stabilit forte du carbocation (couleur orange) intermdiaire Groupe protecteur utilis dans la chimie des oligonuclotides.

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Les groupes protecteurs Ethers : les thers silyls

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* Trois drivs sont couramment utiliss : le tert-butyldimethylsilyle (TBDMS), le tert-butyldiphenylsilyle(TBDPS), le trithylsilyle (TES) * Une slectivit pour les alcools primaires et une stabilit de lther silyl croissants: TES