Foie et grossesse2 vdm oct 2010

FOIE ET GROSSESSE

Vincent Di Martino

Octobre 2010

Interprétation des tests hépatiques au cours de la grossesse

Principaux éléments du diagnostic d’une hépatopathie au cours de la grossesse

Interrogatoire Terme de la grossesse, ATCDts personnels (CIG, prurit au cours d’une

CO), prises médicamenteuses, prurit, nausées-vomissements, douleurs abdominales, polyurie-polydipsie

Examen clinique TA, T°, douleur à la palpation de l’HCDt, vésicules (peau et muqueuses)

Biologie Tests hépatiques standards, Ac Biliaires, hémogramme, TP, facteur V,

uricémie, glycémie, Protéinurie, ECBU, sérologies virales (VHA, VHB, VHC, VHE, CMV, EBV), prélèvements (HSV) de vésicules.

Echographie abdominale (foie + VB) Contrôle des tests hépatiques après l’accouchement

LES HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES

Hépatopathies spécifiques

Hyperemesis gravidarum

cholestase gravidique

Stéatose hépatique aiguë gravidique

Lésions hépatiques de la pré-éclampsie

Et…un Quizz exceptionnel!

Hépatopathies intercurrentes

• Hépatopathies aiguës :• Virus• Médicaments• Lithiase biliaire• sepsis• Budd-Chiari

• Hépatopathies chroniques

Jens Boettcher la Source Fontaine St Quentin, Besançon 1756

FOIE ET GROSSESSE

Hépatopathies intercurrentes

HEPATITE AIGUE SEVERE ET GROSSESSE

1015 cas d’Hépatite aiguë vus à New Delhi entre 1986 et 2006 Comparaison étiologies et évolution entre hommes, femmes enceintes et

femmes non enceintes (age : 15-45 ans)

% VHE

Bhatia, Hepatology 2008

2330

59

0

10

20

30

40

50

60

70

hommes

F non enceintes

F enceintes

P<0.001

0

10

20

30

40

50

60

70

% oed cereb %IRA %sepsis %mortalité

NSNS

0.0610.014

EVOLUTION

Hépatite C et grossesse (1)

0

100

200

300

0

1

2

3

4

5ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)

Avant la grossesse

Premiertrimestre

Secondtrimestre

Troisièmetrimestre

< 3 mois après la grossesse

GROSSESSE

Gervais J Hepatol 2000

Hépatite C et grossesse (2)

Di Martino Hepatology 2004

Aucune grossesse

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30Durée de l ’hépatite C (années)

% sans F2F3F4

Une ou plusieurs grossesses

P=0,02

VPF

*

*

0

20

40

60

80

100

120

14010-3 Unités METAVIR/an

* p<0,001

Aucune grossesse

Une ou plusieurs grossesse(s)

Un ou plusieurs enfant(s)

HEPATOPATHIES INTERCURRENTES

Hay, Hepatology 2008

HEPATOPATHIES CHRONIQUES ET GROSSESSE

-Augmenter l’IS

-Monitorage des tests hépatiques et Dg aggressif

-Aug. Risque prématurité et hypotrophie

-Aug risque de RA

TH

-Autoriser G si cirrhose Pugh A

-Prophylaxie RVO par LVO>bb

-CI de la vasopressive

-Césarienne / ATB prophylaxie

-Hypofertilité

-Majoration de l’HTTP (25%RVO)

Cirrhose

-Ribavirine CI (tératogène)

-IFN CI

-Allaitement autorisé en France (2002), déconseillé aux E.U (CDC, 2006)

-Risque modéré de transmission verticale (VIH)

-Pas de dépistage systématique

-Pas de risque maternel à long terme

Hépatite C

-Sérovaccination nouveau-né +++

-AN non contre-indiqués (Lamivudine, Ténofovir)

-Risque ++ de transmission verticale

-Pas d’aggravation hépatique malgré modif. Ch. Virale

-Dépistage systématique AgHBs 3eTrimestre

Hépatite B

-Tératogénicité D penicillamine et trientinemais Tt indispensable

-Hypofertilité (Cu intra-utérin)

-FCS

-Risque HF

Wilson

AUDC- Aggravation cholestaseCBP

G si HAI contrôlée

Suivi

Maintien CT+AZA

-50% poussées pendant ou au décours de la grossesse

-20% MFIU (<20SA)

HAI

CATObservationsHépatopathie

-Augmenter l’IS

-Monitorage des tests hépatiques et Dg aggressif

-Aug. Risque prématurité et hypotrophie

-Aug risque de RA

TH

-Autoriser G si cirrhose Pugh A

-Prophylaxie RVO par LVO>bb

-CI de la vasopressive

-Césarienne / ATB prophylaxie

-Hypofertilité

-Majoration de l’HTTP (25%RVO)

Cirrhose

-Ribavirine CI (tératogène)

-IFN CI

-Allaitement autorisé en France (2002), déconseillé aux E.U (CDC, 2006)

-Risque modéré de transmission verticale (VIH)

-Pas de dépistage systématique

-Pas de risque maternel à long terme

Hépatite C

-Sérovaccination nouveau-né +++

-AN non contre-indiqués (Lamivudine, Ténofovir)

-Risque ++ de transmission verticale

-Pas d’aggravation hépatique malgré modif. Ch. Virale

-Dépistage systématique AgHBs 3eTrimestre

Hépatite B

-Tératogénicité D penicillamine et trientinemais Tt indispensable

-Hypofertilité (Cu intra-utérin)

-FCS

-Risque HF

Wilson

AUDC- Aggravation cholestaseCBP

G si HAI contrôlée

Suivi

Maintien CT+AZA

-50% poussées pendant ou au décours de la grossesse

-20% MFIU (<20SA)

HAI

CATObservationsHépatopathie

Hay, Hepatology 2008 ; Keller, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

FOIE ET GROSSESSE

Hépatopathies spécifiques

HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES SPECIFIQUES

Cholestase gravidique

Cholestase gravidique

Stéatose aiguë gravidique

Lésions hépatiques de la pré-éclampsie

1er trimestre

2eme trimestre

3eme trimestre

Hyperemesis

gravidarum

HYPEREMESIS GRAVIDARUM

0,2% à 3% des naissances 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,

Dénutrition) Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à

l’accouchement dans 10% des cas.

HYPEREMESIS GRAVIDARUM

0,2% à 3% des naissances 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,

Dénutrition) Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à

l’accouchement dans 10% des cas. Atteinte hépatique dans 60% des cas

↑ ALAT ; ictère possible Histologie non spécifique

Autres anomalies biologiques ↑ ↑ de l’ HCG ↑ TSH (↑TNFa)

Pronostic fœtal Pas de surmortalité Hypotrophie Malformations ? (controversé)

HYPEREMESIS GRAVIDARUM : traitement

Réhydratation Supplémentation vitaminique Renutrition

Fractionnement des repas

Nutrition artificielle (entérale>parentérale)

Antiémétiques

PREVALENCE DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE

Pays Prévalence (%)

Période Premier auteur

(année)

France 0,2

0,5 – 0,7

1972 – 1973

1988 – 1989

Gagnaire (1975)

Royer (1994)

Suède 1,5

1,0

1971 – 1974

1980 – 1982

Berg (1986)

Berg (1986)

Bolivie 9,2 1976 Reyes (1979

Chili

Blancs

Indiens (Araucanos)

15,6

15,1

27,6

1974 – 1975 Reyes (1975)

Chili 4,0 non précisée Ribalter (1991)

Bacq et al GCB, 1998

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : CLINIQUE

Prurit du 3ème T de la grossesse

• ictère : rarement (10 à 20 % des cas)

• insuffisance hépatocellulaire : jamais

Bacq ,Hepatology 1997

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : BIOLOGIE

ALAT : dans 94 % des cas

( > 10 N dans 40 % des cas)

• γ-GT : N ou

• PAL : (grossesse)

• TP : N ou (facteur V normal)

Acides biliaires sériques =

Pronostic maternel : toujours favorable. Pronostic fœtal : beaucoup plus réservé

→ prématurité (60 %)1

→ mort brutale in utero (16%o)1

La cholestase gravidique est une grossesse à risque

surveillance maternelle et fœtale régulière

CHOLESTASE GRAVIDIQUEPRONOSTIC

1 Bacq et al Hepatology 1997

Facteurs génétiques

Facteurs hormonaux

Facteurs exogènes

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE

Cas familiaux, incidence élevée dans certains groupes ethniques.

Acquisitions récentes concernant la génétique des cholestases familiales :→ éclairage nouveau pour comprendre la

physiopathogénie de la CG

CHOLESTASE GRAVIDIQUE (CG) : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs génétiques

CHOLESTASES FAMILIALES

Aminophospholipides

Acides biliaires

Phospholipides (phosphatidylcholine)

hépatocyte

sang bile

Locus

18q 21-22

18q 21-22

2q 24

7q 21

Maladie

C. récurrente bénigne

CIFP 1

CIFP 2

CIFP 3

Protéine mutée

FIC1

BSEP

MDR 3

Génétique et cholestase gravidique

Incidence plus élevée de cholestase gravidique chez les mères ou les tantes de malades atteints de cholestase récurrente bénigne ou de cholestase intra-familiale progressive

Hypothèse : ces femmes ont la mutation à l’état hétérozygote l’expression clinique n’a lieu qu’à l’occasion d’une

grossesse (influence de co-facteurs)

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs génétiques

Mutation à l’état hétérozygote de MDR31

Un probant atteint d’une CIFP3 :→ identification de la mutation homozygote→ recherche de la mutation chez 4 femmes de la famille avec

ATCD de cholestase gravidique : mutation hétérozygote +expression de cette mutation lors de la grossesse (facteurs hormonaux : modulation de l’activité MDR3 par la progestérone… ).

Mutations à l’état hétérozygote des autres protéines impliquées dans les CFP ?

1 Jacquemin, Lancet 1999

Oestrogènes

Progestérone

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs hormonaux

CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux

NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide

OATP = organic anion co-transporting polypeptide

hépatocyte

Bile

Estriol ↑

Acides biliaires ↑

Sang

Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑

NTCP

OATP


MRP2 ↓

BSEP ↓

hépatocyte

Bile

Estriol ↑


Sang


NTCP

OATP


MRP2 ↓

BSEP ↓

hépatocyte

Bile

Estriol ↑


Sang


NTCP

OATP


MRP2 ↓

BSEP ↓

CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux

NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide

OATP = organic anion co-transporting polypeptide

hépatocyte

MRP2 ↓Estriol ↑


Sang


BSEP ↓

Bile

NTCP

OATP


?

Pregnanolone / Pregnanediol+

N- acetylglucosamine Ac. glucuronique

sulfate

Progesterone ↑Pregnanolone Pregnanediol

↑

MDR3

hépatocyte

MRP2 ↓Estriol ↑


Sang


BSEP ↓

Bile

NTCP

OATP


?



sulfate


↑

MDR3

hépatocyte

MRP2 ↓Estriol ↑


Sang


BSEP ↓

Bile

NTCP

OATP


?



sulfate


↑Pregnanolone Pregnanediol

↑

MDR3 ?

CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs exogènes

Chez une même malade : Récidive non systématique lors des grossesses ultérieures. Variation de l’intensité de la cholestase d’une grossesse à l’autre.

Variation saisonnière de l’incidence de la cholestase gravidique.

Diminution de prévalence dans certains pays.

Rôle favorisant d’un traitement par progestérone naturelle.

TRAITEMENT DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE

Mère Arrêt traitements hormonaux Tt symptomatique du prurit

hydroxyzine Prévention et Tt carence vit. K Traitement de la cholestase :

Cholestyramine Acide urso-désoxycholiqueFoetus

• Enregistrement rythme cardiaque++

• Cholestase sévère → déclenchement à 36 semaines

Amélioration du prurit

.01 .1 1 10 100

Odds Ratio

Diafera

Roncaglia

Glantz

Nicastri

Kondrackiene

Binder

Combined

AUDC vs tous contrôles AUDC vs placebo

.01 .1 1 10 100 1000 10000

Odds Ratio

Diafera

Nicastri

Glantz

Palma

Combined

Q = 8,38 P = 0,14

Q = 3,30 P = 0,34

4,73 (IC 95%:1,61-13,89) P<0,01

3,77 (IC 95%:1,80-7,85) P<0,001

Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010

Normalisation de l'ALAT

.01 .1 1 10 100 1000

Odds Ratio

Floreani

Glantz

Binder

Diafera

Roncaglia

Palma

Nicastri

Kondrackiene

Combined

AUDC vs tous contrôles

Q = 7,47 P = 0,38

4,42 (1,99-9,81) P<0,001

.1 1 10 100 1000 10000

Odds Ratio

Glantz

Diafera

Palma

Nicastri

Combined

AUDC vs placebo

Q =3,38 P = 0,34

8,98 (3,05-26,43) P<0,001


Prématurité totale

.00001 .0001 .001 .01 .1 1 10

Odds Ratio

binder

palma

liu

roncaglia

nicastri

kondrackiene

glantz

floreani

Combined

AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo

0,43 [0,24-0,79]P=0,002

Q=10,35 ; p=0,17

.01 .1 1 10Odds Ratio

palma

nicastri

glantz

Combined 0,59 [0,19-1,76]P=0,43

Q=3,02 ; p=0,22


Détresse fœtale in utero

.001 .01 .1 1 10 100

Odds Ratio

diafera

liu

palma

roncaglia

kondrackiene

binder

floreani

glantz

nicastri

Combined

AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo

0,48 [0,26-0,88]P=0,005

Q=12,46 ; p=0,13

.001 .01 .1 1 10

Odds Ratio

diafera

palma

nicastri

glantz

Combined 0,75 [0,32-1,75]P=0,59

Q=3,37 ; p=0,34


Séjour en réanimation néo-natale

.01 .1 1 10 100

Odds Ratio

diafera

roncaglia

kondrackiene

nicastri

binder

palma

floreani

Combined

AUDC vs. autres traitements

0,50 [0,25-0,99]P=0,047

Q=0,81 ; p=0,99

.01 .1 1 10 100

Odds Ratio

diafera

nicastri

palma

Combined

AUDC vs. placebo

0,39 [0,05-3,00]P=0,36

Q=0,21 ; p=0,90


LA STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE(S.H.A.G.)

Seule hépatopathie gravidique pouvant entraîner une insuffisance hépatique aiguë.

Seconde moitié de la grossesse.

Stéatose microvacuolaire centrolobulaire.

Incidence annuelle : environ 1/10 000 grossesses.

50 à 100 fois plus rare que les lésions hépatiques de la pré-éclampsie.

SHAG : physiopathologie

anomalie de la β-oxydation mitochondriale

déficit en 3-hydroxyacetyl CoA deshydrogénase (LCHAD)

(mutations G1528C et E474Q) Mère hétérozygote pour une mutation d’une enzyme impliquée dans la b-oxydation + enfant homozygote pour la même mutation-> accumulation des AG dans la circulation maternelle

© Masson, Paris, 1987 Gastroenterol Clin Biol, 1987, 11, 128-132

Mise au point

La stéatose hépatique aiguë gravidique :

une maladie aisément curable

J. BERNUAU (1), M. LEVARDON (2) et M. G. HUISSE (3)

STEATOSE HEPATIQUE AIGUË GRAVIDIQUE

Formes mineures

Formes majeures gravité

Décès

Interruption grossesse

nausées vomissements douleurs abdo.

prurit

ALAT ↑

uricémie ↑ créatininémie ↑

leucocytes ↑

Plaquettes ↓

Syndrome toxémique

50%

Troisième trimestretemps

Insuffisance hépatique aiguë

ictère, ascite, encéphalopathie

Insuffisance rénale aiguë

CIVD

Polyuro-polydypsie

SHAG

• Diagnostic :

échographie

TDM

PBF :

formes atypiques ou mineures

persistance des lésions 2 à 3 semaines après la délivrance

affirme le diagnostic et permet de rassurer :

récidive exceptionnelle lors des grossesses ultérieures

SHAG : traitement

Evacuation utérine précoce Césarienne non obligatoire Evolution le plus souvent favorable sans récidive lors

des grossesses ultérieures (75%) Quelques cas d’aggravation maternelle (HF) dans la

semaine suivant l’accouchement nécessitant une TH

Risques pour le fœtus +++ Cardiomyopathie, neuropathie, hypoglycémie, ins.

Hépatique, mortalité

Lee, World J Gastroenterol 2009

HTA gravidiqueprotéinurie

Dépôts de fibrine(sinusoïdes)

Foyers de nécrose

Infarctus hémorragiques intrahépatiques

Hématome sous capsulaire intrahépatique

Rupture d’ Hématome sous capsulaire intrahépatique

LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE

5%

0,3%

Clinique Douleurs abdominales (épigastre, HCDt) Atteintes extrahépatiques (reins, SNC) Ictère=0

Biologie ↑ALAT HELLP (4-12%) : mauvais pronostic

Risques évolutifs Eclampsie Ins rénale aiguë Hématome rétroplacentaire Prématurité / MFIU A distance : diabète, HTA, coronaropathie, AVC, IRC

LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE(maladie systémique du 3e trimestre)

L P

plaquettes ↓E L

ALAT ↑

H

hémolyse

L P

plaquettes ↓E L

ALAT ↑

H

hémolyse

HTA gravidiqueprotéinurie

Dépôts de fibrine(sinusoïdes)

Foyers de nécrose

Infarctus hémorragiques intrahépatiques

Hématome sous capsulaire intrahépatique

Rupture d’ Hématome sous capsulaire intrahépatique

LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE

5%

0,3% Extraction foetale

Guérison sans séquelle

Chirurgie en urgence

Mauvaispronostic

CONCLUSIONS

L’association prurit + ALAT - en fin de grossesse doit faire évoquer une cholestase gravidique.

La SHAG est la seule hépatopathie gravidique responsable d’insuffisance hépatique aiguë. Son diagnostic précoce et l’évacuation utérine ont transformé le pronostic de cette affection.

Des douleurs abdominales en fin de grossesse doivent faire évoquer une pré-éclampsie et rechercher les anomalies biologiques du syndrome HELLP, unhématome du foie. L’interruption de grossesse doit être rapidement envisagée.

LE QUIZZ …

A VOUS DE JOUER !

Observation n°1

0

35

70

105

140

175

19+3 31+2 34+3 36+3 38+2 6

Semaines d'aménorrhée + jours

ALAT

0

6

12

18

24

30

36

42

ABT

ALT (UI/l) TBA (µmol/l)

Acct

prurit

Observation n°2

Femme, 46 ans

Origine asiatique

10ème pare, 11ème geste

Adressée en urgence à son gynécologue pour douleurs abdominales avec malaise dans un contexte de grossesse évolutive à 11 semaines.

DIAGNOSTIC ?

Grossesse intra-hépatique !

Echographie-Doppler (2)

GROSSESSE INTRA-HEPATIQUE

< 0,05 % des GEU

localisation : tjs lobe droit

diagnostic : per laparotomie

un seul cas publié avec diagnostic pré-op (échographie)

Suites opératoires

Simples AnaPath :

13 grammes Sexe féminin Pas de maflormations 55 mm

Foie et grossesse2 vdm oct 2010

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