Femme et AVC

Caroline ArquizanUnité Neuro-Vasculaire

Service de Neurologie, CHU Montpellier

Doit on différencier un homme d’une femme?

AVC plus fréquents chez les hommes Clinique identique Prise en charge doit être identique +++ 3 particularités chez la femme

grossesse

CO

THS

AVC et grossesse

Modifications de l’hémostase hypercoagulabilité et de la fibrinolyse (2 derniers T de la grossesse; premières semaines du PP)

Modifications hémodynamiquesvariations de la PA, du débit cardiaque (+ 40%

après 26 SA) et du volume sanguin total (+ 50% en fin de grossesse)

Modifications des parois artérielleshyperplasie intimale; modifications de la média

Grossesse = facteur de risque classique d ’AVC

Incidence des AVC liés à la grossesse et au PP

Tout AVC: 15-26/100,000 accouchements • Infarctus cérébraux : 4.3-18/100,000• Hémorragies cérébrales: 4.4-18/100,000

• Hémorragies méningées: 20/100,000

• Thromboses veineuses cérébrales :

• Pays occidentaux, 10-20/100,000 acc 5 à 20% des TVC (6.3% ISCVT Ferro et al,

Stroke 2004)• Pays en voie de dvpt: 200-500/100,000 acc

Mexique : 60% des TVC (Cantu et al, Stroke 1993)

Risque d’un 1er AVC lié à la grossesse et au PP

0,7

8,7

0

5

10

15

20

25

30

Grossesse Post-partum

2,5

28,3

0

5

10

15

20

25

30

Grossesse Post-partum

RR IC

Etude Baltimore-WashingtonEtude Baltimore-Washington RR IC pendant grossesse/PP = 1,6 (IC 95% 1,0-2,7)

RR HIP pendant grossesse/PP = 5,6 (IC 95 % 3,0-10,5)

NEJM, Kittner et al, 1996NEJM, Kittner et al, 1996

Seul FDR: âge maternel plus jeune

*

*

*RR HIP

Approche diagnostique

Clinique: pas de spécificité sauf les AVC liés à l’éclampsie

Enquête étiologique: aussi rigoureuse qu’en dehors de la grossesse– Ne pas méconnaître une cause qui

nécessiterait un traitement spécifique

AIC artériels. Causes

25%

10%50%

?

< 45-55 ans

ATS

MPA5%

10% CE

Autre

AIC artériels. Causes

Toutes les causes d’infarctus du sujet jeune.

Fréquence relative des causes mal connue

Rôle favorisant de la grossesse dans certains cas ? (angéites, dissections, coagulopathies..)

Causes spécifiques de la grossesse– Éclampsie +++ (24-47%)– choriocarcinome– embolie amniotique– cardiomyopathie du PP

Angiopathie du PP

Bilan étiologique négatif: 20 à 25% des cas

rôle des modifications hémodynamiques, de la paroi vasculaire et de l’hémostase ?

Imagerie cérébrale au cours de la grossesse

Scanner cérébral– dose reçue par l’utérus (rayonnement diffusé)

estimée < 1mrad Angiographie

– dose reçue par l’utérus < 1mrad, scopie non comprise; préférer l ’angiographie numérisée

Injection d’iode– en fin de grossesse, risque faible d ’hypothyroïdie

fœtale: dépistage et ttt à la naissance IRM

– Elévation de la température corporelle < 1°C– Aucun effet délétère démontré chez le fœtus humain

– Gadolinium: traverse le placenta; risque inconnu

Causes spécifiques. Pré-éclampsie

2 à 7% des grossesses Défaillance

multisystémique Cause inconnue Définition

– HTA (PAS >=140 /PAD >=90)

– + protéinurie >= 300mg/j

– après 20 SA

Souffrance fœtale Accouchement

prématuré HELLP syndrome (10-

20%) Œdème pulm (2-5%) IR aiguë (1-5%) IH (<1%) Eclampsie (<1%)

Complications

Sibai, Lancet 2005

Facteurs de risque pré-éclampsie

Facteurs féminins– Obésité ++– Infections– Thrombophilie– Ages extrêmes – Grossesse multiple– ATCD pré eclampsie– Diabète– HTA

Facteurs de couple– Exposition sperme

limitée– Effet protecteur de

chgt de partenaire

Facteurs masculin « dangerous father »– Primipaternité– ATCD chez une

partenaire de pré éclampsie

Sibai, Lancet 2005

Eclampsie

Rare (<1%) mais grave (une des 1ères causes de mortalité maternelle et foetale).

Signes neurologiques habituels: céphalées, troubles visuels par atteinte rétinienne ou occipitale, troubles de vigilance, crises épileptiques

Eclampsie: cause du décès neurologique dans 40% des cas

Responsable de 24 à 47% des IC pendant la grossesse (Kittner et al, 1996 ; Sharshar et al 1995)

Préclampsie / éclampsie. Scanner

Hypodensités, le plus souvent sans prise de contraste

Souvent bilatérales et symétriques

Cortex, substance blanche, noyaux gris, Prédominance postérieure ++

Parfois effet de masse

Prééclampsie/éclampsie. IRM

T2

FLAIR

T1 + gadolinium

-up

FLAIRT2 T1 gado

Evolution

Eclampsie. Imagerie

A B C

A B C

A B

Ne doivent pas faire éliminer le diagnostic

Eclampsie. IRM de diffusion

FLAIR

DWI

SuiviDWI DWIADC

Œdème vasogénique

Œdème cytotoxique

Réversible

Infarctus

Eclampsie. Physiopathologie (1)

Elévation rapide de la pression artérielle

Dépassement des capacités d’autorégulation

Vasodilatation forcée; alternance de zones de vasoconstriction et de vasodilatation parfois visible à

l’angiographie ou l’ARM

Hyperperfusion, rupture de la barrière hémato-encéphalique,

œdème vasogénique

Eclampsie = encéphalopathie postérieure réversible

Eclampsie. Physiopathologie (2)

Mais mauvaise corrélation entre sévérité clinique et PA; atteinte systémique

Intervention d’un facteur cytotoxique d’origine trophoblastique dysfonctionnement endothélial, activation de la coagulation…

Atteinte postérieure préférentielle : hétérogénéité de l’innervation sympathique

Risque accru de pathologie cardio- et cérébrovasculaire à distance? (OR infarctus cérébral: 1.59 95% CI: 1.00 to 2.52 Brown et al, Stroke 2006)

2 théories: vasculaire et immunologique

Angiopathie du post-partum

Après une grossesse normale. Le plus souvent 1ère semaine du post partum

(quelques heures jusqu’à un mois PP) Clinique

– céphalées intenses, parfois en coup de tonnerre (pseudo-hémorragie méningée)

– plus rarement vomissements– crises épileptiques– signes focaux, le plus souvent transitoires

LCR normal ou pleiocytose modérée

Angiopathie du post-partum

Non spécifique du post-partum = angiopathie cérébrale aiguë réversible

Anomalies réversibles en quelques jours ou semaines

Risque = – Infarctus cérébraux– Hémorragies cérébrales

Rétrécissement diffus des artères cérébrales de moyen calibre

Angiopathie du post-partum

Physiopathologie: réponse vasoconstrictive prolongée– médicaments vasoconstricteurs:

dérivés de l ’ergot de seigle (ergonovine, méthylergonovine, bromocriptine); medicaments sympathomimétiques

– HTA aiguë dans les autres cas ? Efficacité de la nimodipine IV

Y penser devant des céphalées aiguës du post-partum+++ et arrêter tous les médicaments vasoconstricteurs

Cardiomyopathie gravidopuerpérale

Rare Plus fréquente chez les multipares de race

noire, > 30 ans Signes d’IC en fin de grossesse ou 6 1ers mois

du PP Pas de cardiopathie préexistante

Pathogénie mal connue, probablement multifactorielle

Cardiomyopathie gravidopuerpérale

Embolies systémiques: 25 à 40% des cas

AIC: ~ 5% des cas, parfois révélateurs

Mécanisme AIC– Embolique– plus rarement

hémodynamique (infarctus jonctionnels liés à un bas débit cardiaque)

Mortalité ~ 25% Régression en 6 mois

(> 50% des cas) Récidives possibles

lors de grossesses ultérieures

Complications Evolution

Embolie amniotique

Complication rare et sévère

Plus fréquente chez les multipares, > 30 ans

Durant le travail ou PP immédiat

Favorisée par des gestes obstétricaux (césarienne, avortement..)

Différent d’un AIC Tableau: dyspnée

brutale, cyanose, choc, arrêt cardio-respiratoire, CIVD

Crises épileptiques: 10 à 20% des cas

Déficits focaux possibles

Diagnostic difficile même à l’autopsie

Tableau clinique

Choriocarcinome

Tumeur d’origine trophoblastique Rare en Occident (1/40.000 grossesses aux

USA); plus fréquente en Asie ou en Afrique (1/4000)

Dans les mois suivant une grossesse molaire, nale ou un avortement. Délais de plusieurs années rapportés

Métas cérébrales: 20% des cas Exceptionnellement AIC ou AIT

(envahissement de la paroi vasculaire et embolies tumorales) précédant le syndrome tumoral

Thromboses veineuses cérébrales

Rôle direct de l’état gravido-puerpéral (stase sanguine, hypercoagulabilité, lésions des parois veineuses lors des efforts d ’expulsion..)

Dans 95% des cas en post-partum ++ Le plus souvent 2ème ou 3ème semaine du PP

Pendant la grossesse beaucoup plus rares que les IC artériels. N’importe quel terme

Présentation clinique variable Diagnostic

IRM++

Thromboses veineuses cérébrales

Vérifier l’absence d’une cause associée (43% des patients dans ISCVT avaient plus d’un facteur de risque)• thrombophilie héréditaire, anticorps

antiphospholipides… Tt anticoagulant pour 3 à 6 mois. Evolution le plus

souvent favorable Risque de récidive au cours de grossesses

ultérieures faible AC préventif en PP en cas d ’ATCD de TVC

Pronostic AIC et grossesse

Infarctus cérébraux: – Mortalité maternelle: 0 to 26% – Pronostic foetal

• 12% mortalité• 35% naissances prématurées• 65% césariennes (Etude Ile de France, 1995)

TVC:– 0 to 20% mortalité

Particularités de la prise en charge d’un AIC chez une femme enceinte

Ttt symptomatique; maintien état hémodynamique et hydroélectrolytique

Modalités d’accouchement– Pas de consensus – Accouchement souvent

possible par voie basse avec péridurale, en limitant les efforts de poussée

– Pas d’argument pour césarienne systématique

Thrombolytiques

Anticoagulants

Antiagrégants

Grossesse AIC

Thrombolyse pendant la grossesse

CI: grossesse et allaitement

« L’expérience de l’administration d’Actilyse pendant la grossesse ou l’allaitement est très limitée. En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels ». 

11 femmes traitées pdt la grossesse

1er trimestre, n=9; 3ème trimestre, n=2

rt-PA IV, n=3; rt-PA IA, n=4; urokinase IA, n=4

Evolution maternelle – favorable, n=9– 1 HC symptomatique– 1 DC (dissection post-

angio) 3 ITG, 2 fausses couches, 5

BB en bonne santé

AMM rtPA IV < 3 heuresMurugappan et al, Stroke 2006

TTT anticoagulant pendant la grossesse

Ttt de choix = héparine NF ou HBPM (ne passe pas la barrière hématoplacentaire) Risque hémorragique faible, HBPM moins ostéopéniantes

AVK

– CI entre la 6ème et la 12ème SA (risque d ’embryopathie ++ (environ 6%)

– après la 36ème SA (risque hémorragique)

– Indications d’exception (valves mécaniques)…Contrôles biologiques renforcés

Aspirine pendant la grossesse

Aspirine tératogène chez l’animal

Prise 150 mg/jour

– Pas de risque tératogène montré chez l’homme (prise intermittente ou chronique)

– 2ème et 3ème T: Aucun effet foetotoxique démontré en ttt chronique

3ème T: doses 500 mg/j CI (y compris prise ponctuelle). Risque– fermeture prématurée du canal artériel

– hypertension artérielle pulmonaire

– insuffisance rénale

– saignement maternel et fœtal +++

TTT antithrombotique et accouchement

Arrêt temporaire du ttt antithrombotique– 12 à 24h avant l’accouchement pour l’héparine

– 8 j pour l’aspirine

– relais des AVK par héparine après la 36ème semaine

En PP: ttt au moins 6 semaines; plus prolongé si anomalies de la coagulation

Allaitement possible – pour l’héparine

– la coumadine

– l’aspirine à faible dose

Récidive d’AIC et grossesse

Etude multicentrique française 441femmes ayant un ATCD d’AIC artériel (n=373) ou de TVC (n=68). Suivi moyen: 5 ans. 187 grossesses chez 125 femmes

Facteur de risque de récidive: présence d’une cause définie

Lamy, et al, Neurology 2000

AIC et grossesses ultérieures

115/187 naissances vivantes (proportion comparable à celle de la population générale)

– délai moyen AIC-1ère grossesse : 2.7 ans (1 - 7.9)

– 21 grossesses pdt la 1ère année après l’AIC artériel ou la TVC

– 46 femmes ont eu 2 grossesses ou plus après l’AIC

– AIC initial au cours de la grossesse ou du post-partum chez 37 femmes, 15 ont eu une ou plusieurs grossesses ultérieures, sans complications

Lamy, et al, Neurology 2000

AIC et grossesses ultérieures

Pas de contre-indication systématique à une nouvelle grossesse en cas d’ATCD d’AIC

Importance du type et de la cause de l’AVC initial : pour évaluer le risque de récidive; pour les indications d’un éventuel tt antithrombotique

– Compléter si besoin le bilan étiologique

Risque probablement très faible si d’AIC initial de cause indéterminé. Plus élevé si AIC initial de cause certaine mais difficile à chiffrer

Décision finale individuelle: désir de grossesse, cause de l’AIC initial, handicap résiduel

ATCD d’AIC. Tt antithrombotique pendant la grossesse

- Rapport bénéfice/ risque inconnu

- Fonction du type de l’AIC initial

TVC: pas de tt préventif systématique pdt toute la grossesse; HBPM pendant les 1ères semaines du PP

AIC artériels: fct de la cause de l’AIC. Le plus souvent aspirine à faible dose 150mg/j

Conclusion AVC grossesse

La grossesse a été longtemps considérée comme un facteur de risque majeur d’AVC

En fait, le risque n’est pas augmenté de façon notable pendant la grossesse elle-même

La période du PP est une période à plus haut risque pour tous les types d’AVC

Bilan étiologique = idem sujet jeune Cause spécifique principale = éclampsie TVC le plus souvent en PP; recherche d’un état

prothrombotique Aspirine 150mg/j utilisable pendant T2, T3 et

allaitement

CO et risque cérébrovasculaire

Composition hormonale des pilules OP : oestrogène de synthèse (éthyniloestradiol) + progestatif norstéroïde

Contenu en éthinyloestradiol – pilules « macrodosées » : > 50 µg par comprimé– pilules « normodosées »: 50 µg par comprimé – pilules « minidosées » 20 à 40 µg par comprimé

Contenu en progestatif – 1ère génération : estranes (norethistérone, lynestrénol,

diacétate d’éthynodiol) – 2ème génération (norgestrel ou lévonorgestrel) – 3ème génération : dérivés du norgestrel (désosgestrel,

gestodène, norgestimate)

Oestroprogestatifs et AVC

– Pour la plupart, risque d’AVC X ~ 2 pour COP active < 50 μg

– Risque d’AIC non significatif pour COP minidosée aux USA, en Europe et en Australie

• Étude WHO: OR 1,53 (0,7-3,3) Lancet 96

• Études américaines: OR 1,09 (0,54-2,21) Stroke 98

• Etude australienne : OR 1,76 (0,86-3,61) Stroke 2003

18 études cas-témoins

Oestroprogestatifs et AVC. Méta-analyses

Confirment une augmentation du risque d’AIC (OR ~ 2)– JAMA 2000: RR AIC: 1,93 (1,35-

2,74)

– Arch Int Med 2004:

• Etudes cas-témoins: RR AVC: 2,13 (1,59-2,86); RR AIC 2,74 (2,24-3,35)

• Risque non significatif pour études de cohorte: RR AVC: 0,95 (0,51-1,78)

– J Clin Endocrinol Metab 2005: RR AIC 2,12 (1,56—2,86)

Risque absolu d’AVC attribuable à une COP minidosée faible++:

– 4,1 pour 100.000 utilisatrices non fumeuses, normotendues par an

Gillum et al. JAMA 2000

Baillargeon et al J Clin Endocrinol Metab 2005

Oestroprogestatifs et AVC

Gradient de risque en fonction de la dose d’oestrogènes

Pas d’influence de la durée de la COP

Le risque semble disparaître après 10 ans d’arrêt

4.53

2.782.08

0

1

2

3

4

5

OR

> 50 µg 50 µg < 50 µg

Méta- analyse J AMA 2000

COP et facteurs de risque

HTA : OR: 2,18 (étude MERFS) à 10,7 (étude WHO, Europe)

Tabac: OR 4,4 (étude RATIO) à 7,2 (étude WHO, Europe)

Migraine: OR 2 (études américaines) à 8,7 (Méta-analyse BMJ 2005)

Obésité; OR 4,6 (étude RATIO)

Hypercholestérolémie: OR 10,8 (étude RATIO)

Diabète: OR 5,4 (étude MERFS)

0

5

10

15

OR

Europe Hors Europe

Etude WHO, Lancet 1996

Tabac - Tabac + HTA - HTA +

Risque plus élevé en cas de facteurs de risque vasculaire

Oestroprogestatifs et TVC

Peu d’études épidémiologiques

COP sans anomalie de coagulation: risque relatif 10 à 22

Très augmenté en cas de thrombophilie++

COP y compris minidosée = facteur de risque de TVC

05

101520253035

Odds ratio

Etude cas-témoins. BMJ 98

Influence des progestatifs

Risque d’AIC ou d’AVC hémorragique comparable pour COP 2è et 3è génération (étude WHO, Lancet 99, étude RATIO, Stroke 2002)

Risque thrombotique veineux x 2 pour COP 3è génération vs 2ème (résistance acquise à la PC activée ?), plus élevé chez les nouvelles utilisatrices (Rosing et al, Lancet, 1999)

– Risque de TVC X 2 (étude WHO, Lancet 98)

Progestatifs et risque cérébrovasculaire

Progestatifs seuls à visée contraceptive:

Peu d’effets sur la coagulation, le métabolisme glucidique ou lipidique

Pas de risque thromboembolique artériel ou veineux mis en évidence (étude WHO, Contraception 98) mais peu de données ++

• Progestatifs seuls à visée thérapeutique: risque thrombotique veineux ? (étude WHO, Lancet 99) peu de données

Contraceptifs oraux après un AVC

Oestroprogestatifs: Mentions légales:– ATCD d’AIC artériel ou veineux = CI absolue – HTA, diabète compliqué de micro ou macro-

angiopathie : CI absolues– Diabète non compliqué, hyperlipidémie,

tabagisme : CI relatives

Alternatives:– progestatif pur microdosé (contraintes

d’utilisation)– stérilet (DIU en cuivre; DIU + levonorgestrel:

20 g/j): aspirine à faible dose possible, ± déconseillé chez les nullipares

– contraception locale

Traitement hormonal substitutifde la ménopause et risque vasculaire

Études observationnelles (cohorte et cas témoins) suggéraient un bénéfice du THM dans la prévention cardiovasculaire

Essais cliniques randomisés: aucun bénéfice significatif !

HERS 1+2. Risque cardiovasculaire

Effet bénéfique à long terme du THS en prévention secondaire coronaire non confirmé ++

• n= 2763 femmes ménopausées avec coronaropathie

• HERS : essai randomisé, multicentrique: oestrogènes conjugués + médroxyprogestérone Suivi 4,1 ans

• HERS II: tt en ouvert , Suivi 2,7 ans)

• Evt coronaire fatal ou non: – Pas de différence risque pendant 1ère

année de tt: RR 1,52 (IC 95% 1,01-2,29)

(JAMA 1998 et 2002)

HERS 1+2. Risque cérébro-vasculaire

Pas d’augmentation du risque d’AVC: RR 1,13 (0,85-1,48), y compris pdt la 1ère année– Facteurs prédictifs d’AVC:

âge, HTA, diabète, tabac, fibrillation auriculaire

Circulation 2001

Pas d’effet bénéfique du THS en prévention primaire cérébro-vasculaire ++

Etude WEST. Prévention secondaire

Essai randomisé, multicentrique N = 664 (âge moyen = 71 ans) AIC ou AIT < 3 mois

Oestrogènes seuls Estradiol-17 (1 mg/24h) vs placebo

Suivi : 2,8 ans

Pas d’augmentation du risque d’AVC: RR: 1.1 (0.8 – 1.6)

Risque d’AVC plus élevé dans les 6 1ers mois (RR 2,3; 1,1-5; p=0,03)

Tendance NS à AVC plus sévères

0

20

40

60

80

AVC AVC

mortel

AVC non

mortel

Estradiol PlaceboN

Viscoli et al, NEJM 2001

ns

THM. Etude WHI. Prévention primaire

Pour 10.000 femmes-année traitées, +7 evts coronaires, +8 AVC, +8 embolies pulmonaires, +8 K sein versus -6 K colorectaux, -5 fractures de hanche

Pas d’effet sur la mortalité globale

Risque d’évènement coronaire plus élevé durant la 1ère année; pas d’augmentation avec la durée du tt

16 608 femmes; 50 à 79 ans (m=63,3 ans)

Oestrogènes conjugués équins + medroxyprogestérone vs placebo

Arrêt prématuré de l’étude après 5,2 ans de suivi

(JAMA, 2002, 2003; NEJM 2003)

THM et risque cérébrovasculaire. WHI

HR

– AVC tout type: 1,41 (1,07-1,85)

– AIC 1,44 (1,09-1,9)

– AVC hémorragique 0,82 (0,43-1,56) NS

Excès de risque quelque soient l’âge, les facteurs de risque, les tt par aspirine ou statine, les marqueurs de l’inflammation

Après la 1ère année de traitement

0

50

100

150

200N

THS+ THS-

Tout AVC AIC AVC hem

NEJM 2003)

THM et risque vasculaire

Pas d’arguments pour bénéfice chez des femmes plus jeunes

Pas d’arguments pour bénéfice d’autres modalités de THS – THS transdermique: étude PHASE (BJOG,

2002); prévention secondaire coronaire: résultats négatifs

– Oestrogènes seuls: • résultats négatifs: WEST; ESPRIT

(prévention secondaire coronaire; Lancet 2002)

• Etude WHI oestrogènes seuls en prévention primaire arrêtée prématurément: RR AVC 1,39 (1,1-1,77) (JAMA 2004)

Méta-analyse

28 essais randomisés N=39 769 Augmentation du

risque d’AVC: RR 1,29 (1,13-1,47)– Augmentation risque AIC:

RR 1,29 (1,06-1,56)

– Pas d’augmentation risque HIP

Risque d’AVC plus graves: RR AVC fatal ou handicapant 1,56 (1,11-2,20)

Bath et al, BMJ 2005

THM. En pratique

Recommandé d’arrêter le THS après un AIC ou un AIT

Aucune indication après un AIC du THS pour prévenir une autre récidive ou un autre événement cardiovasculaire

En cas de symptômes altérant la qualité de vie ou de risque élevé d’ostéoporose chez une patiente intolérante aux autres ttt préventifs de cette affection, une reprise éventuelel de la THS peut être discuté (AP)

Pas d’essai randomisé pour savoir si les risque sont influencés par

le type d’oestrogènes

leur voie d’administration

le type de progestatif

Facteurs de risque d’ostéoporose ostéodensitométrie

• T score < -2,5, biphosphonates et raloxifène en 1ère intention (non remboursés si pas de fracture)

HAS 2007 Rapport AFSSAPS