Faut-il surveiller un traitement antiplaquettaire à la recherche d'éventuelle résistance ? Ismail ELALAMY

Hôtel-Dieu de Paris 1. Elalamy

L es antiplaquettaires tels que I'aspirine et les thiénopyridines Le mécanisme principal de I'aspirine étant lié à l'inhibition de la (ticlopidine, clopidogrel) sont la pierre angulaire de toute stra- synthèse du TxA2 plaquettaire, il est important de souligner I'exis-

tégie antithrombotique bien que leurs limites soient reconnues. tence potentielle d'une synthèse de TxA2 insensible à I'aspirine : Les grandes méta-analyses rapportent une réduction de 30 % - l'interaction pharmacodynamique avec les AlNS classiques du risque thrombotique et donc près des deux tiers des comme I'ibuprofène empêchant I'acétylation de la Cox-1 pla- patients << échappent ,, au traitement. La réponse biologique à quettaire par I'aspirine. I'aspirine ou au clopidogrel peut être variable selon les patients. - les sources extra-plaquettaires possibles de TxA2, telles que, Le terme de <( résistance ,, doit être nuancé et bien précisé. En les cellules inflammatoires exprimant la Cox-2 peu sensible aux cas d'échec du traitement bien conduit, il s'agit de résistance cli- faibles doses d'aspirine nique. En revanche, en cas de mauvaise inhibition de la réponse - dernièrement, il a été décrit que la survenue d'un IDM était plaquettaire, le terme de résistance biologique est plus appro- associée à l'expression accrue de Cox-2 dans les plaquettes et prié. En fait, si les échecs thérapeutiques ne sont pas rares, les monocytes des thrombi coronaires chez les patients traités l'existence d'une relation biologico-clinique illustrant les condi- par aspirine. S'agit-t il de la cause ou de la conséquence ? tions et la nécessité d'une surveillance biologique n'est pas Des études complémentaires sur la pertinence clinique de la syn- encore démontrée. thèse persistante de TxA2 associée à la prise effective d'aspirine Plusieurs pistes sont proposées pour expliquer cette résistance sont donc nécessaires. clinique etlou biologique. Pour I'aspirine, par exemple, elle peut Pour la résistance au clopidogrel, plusieurs causes sont aussi être liée à : proposées. L'existence d'un polymor- - l'incapacité à prévenir la survenue de phisme génétique du P2Y12 (un type de récidive thrombotique ; récepteurs de I'ADP) ou le défaut de - l'incapacité à allonger le temps de sai- 6f Deux tiers phosphorylation AMPc-dépendante de gnement (TS Ivy) ; VASP (vasodilator stimulated phospho- - i3incapacité à allonger ie temps dsocc~u- des patients concernés protein), protéine du cytosquelette impii- sion (PFA-100) ; quée dans l'activation plaquettaire ou, - l'incapacité à inhiber la synthèse de par une résistance ?,, enfin, l'interférence de la métabolisation thromboxane A2 (TxA2) ; hépatique du clopidogrel (cytochrome - l'incapacité à modifier les tracés agré- P450 3A4) induite par certaines statines gométriques ; telles que I'atorvastatine, sont des méca- - I'incapacité à générer un profil métabolique ou biologique type. nismes rapportés récemment dans la littérature mais leur imputa- Les circonstances anamnestiques sont importantes à connaître : bilité clinique reste à prouver. - s'agit-il simplement d'une mauvaise observance ? Les progrès des connaissances sur les antiplaquettaires et des - y a-t-il une réelle altération des conditions pharmacodyna- dosages biochimiques ont permis de révéler des résistances bio- miques responsables d'un trouble de l'absorption ? logiques. La définition de cette résistance ,, n'est pas simple - une interférence médicamenteuse avec d'autres anti-inflam- car elle est basée sur des tests particulièrement hétérogènes. matoires est-elle à incriminer ? On y voit en fait la combinaison complexe de causes géné- - la variabilité des conditions métaboliques ou de la coopération tiques (pharmacogénomique) et de facteurs acquis. Toutefois, cellulaire est-elle en cause via la cyclo-oxygénase (Cox-2) induite en cas de réponse biologique insolite ou d'échec thérapeutique dans un contexte inflammatoire ? le recours à des tests complémentaires spécialisés permettrait Faut-il alors se baser sur la mesure de I'agrégation plaquettaire d'apporter des éléments de réponse utiles à l'optimisation de la ou du TS pour parler de résistance ? La reproductibilité du TS est stratégie antithrombotique tels que l'adaptation des doses, la mauvaise et ce test est particulièrement opérateur dépendant. substitution ou l'association d'agents antiplaquettaires. Les preuves concernant la relation entre l'agrégation plaquettaire II reste donc à déterminer quels types de tests, à les standardiser et la survenue d'un accident vasculaire sont trop parcellaires et et à les valider comme outils pertinents d'utilité clinique pour le encore débatues. choix du thérapeute.

n pratique : Facteurs génétiques, pharmacogéno- miques et acquis.

No 138 - 25 avril 2005 AMc r * t y r ~