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BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) - Pharmacogénétique

06/11/2013BERNARD Mathilde L2BMCTTMPr. SIMON12 pages

FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4)-Pharmacogénétique-

Le professeur a bien précisé que seuls les exemples qui ont été développés sont à savoir.

A. Introduction :

I. Historique : Pythagore et favisme

Les sources de variabilités génétiques sont encore dans le domaine de la recherche et il y en a finalement peu qui sont rentrées en pratique clinique de routine.

Pourquoi Pythagore n'a-t-il pas voulu traverser un champ de fèves pour échapper à ses poursuivants ?

"Hélas pour Pythagore a-t-il porté une telle vénération aux fèves ? Pourquoi est-il mort au milieu de ses disciples ? Il y avait un champ de fèves. Pour éviter de piétiner les fèves, il fut tué par les gens d'Agrigente à un carrefour." (Diogène Laërce Livre VIII).

Pythagore était poursuivi par des assaillants, il avait devant lui un champ de fève, mais il a choisi de s'arrêter, il s'est alors fait rattraper et tuer. En effet, il savait qu'il ne supportait pas les fèves (intolérance profonde) car il présentait un favisme.

Favisme : déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase érythrocytaire (G6PD).- Déficit enzymatique le plus répandu dans le monde (+ de 250 000 en France)- Porté par le chromosome X.

Les fèves contiennent des substances oxydantes (divicine…) qui sont normalement dégradées par la G6PD et qui ne pourront donc pas l'être chez les sujets atteints de favisme. Si elles ne sont pas dégradées, ces substances vont représenter une toxicité pour les hématies. Ainsi, l'absorption de fèves, l'inhalation du pollen de la plante ou l'ingestion de certains médicaments (primaquine, sulfamides) provoquent des crises d'hémolyses aiguës.

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Plan A. Introduction :

I. Historique : Pythagore et favismeII. Cas clinique n°1III. Cas clinique n°2

B. Facteurs de variabilité de l'activité et de la toxicité des médicaments – Génétique :I. DéfinitionsII. Variabilité pharmaco-thérapeutique


On a ici l'exemple d'un déficit enzymatique d'origine génétique qui à l'état normal ne parle pas (l'individu vit normalement) mais si l'individu est exposé aux fèves ou à certains médicaments il va avoir des effets indésirables (plus ou moins importants). La source de variabilité peut donc diminuer l'efficacité d'un phénomène mais peut aussi être à l'origine d'une toxicité.

II. Cas clinique n° 1 :

Un patient de 62 ans (antécédent de cancer) était fatigué depuis trois jours : fatigue, dyspnée, fièvre et toux (encombrement respiratoire). On lui fait une radio et une gazométrie, à l'examen on trouve :

- Pneumopathie bilatérale inférieure (infection pulmonaire)- PaO2 : 56 mmHg et normocapnique (= taux normal de PCO2)

Après un lavage broncho-alvéolaire, on trouve des mycoses dans le liquide bronchique.

Le traitement prescrit correspond à de la Ceftriaxone (antibiotique de la famille de la pénicilline), clarithromycine (antibiotique macrolide), voriconazole (imidazolée, agent antifongique), codéine (molécule extraite de l'opium ayant des propriétés morphiniques assez faibles mais elle est ici utilisée comme antitussif).

Aggravation à J4 de l'hospitalisation :- Coma (Glasgow 6 → Intubation, ventilation)- Hypoxémie (sa quantité d'oxygène dans le sang a encore baissé), hypercapnie sous O2

- Créatininémie (182 µmol/L→ cette valeur augmentée traduit une insuffisance rénale).

On injecte de la naloxone qui est un antidote de la morphine et on observe une amélioration très rapide avec une meilleure respiration.

La codéine est un antitussif dérivé du pavot. Elle est chimiquement différente de la morphine, mais elles ont des propriétés communes (par exemple lutter contre la toux). La codéine va être éliminée dans le foie par deux voies enzymatiques :

- La voie du CYP3A4 qui est très majoritaire → Dégradation de la codéine en norcodéine et en codéine-6-glucuronide avec une élimination dans les urines.

- Une voie annexe d'élimination par le CYP2D6 qui transforme la codéine en morphine.

Normalement, on transforme très peu de codéine en morphine, l'effet sédatif ressentit pour la codéine est donc beaucoup plus faible (10 fois moins important) que si on prenait de la morphine.

Pourquoi le patient s'est-il retrouvé avec une quantité anormalement importante de morphine ? Et pourquoi celle-ci a-t-elle abouti à une dépression respiratoire ?

Parmi les médicaments donnés, deux inhibent le cytochrome 3A4. La codéine a donc été éliminée par la voie du CYP2D6 et transformée en morphine. Cette morphine va être éliminé sous forme conjuguée et l'insuffisance rénale (qui s'est déclarée suite aux conséquences de l'infection notamment) va entraîner une perte de l'élimination de la morphine-6-glucuronide. Or la morphine-6-glucuronide a une activité morphinique. Le patient a donc fait une overdose avec de la codéine !!!

Nous ne somme pas tous porteurs du même cytochrome CYP2D6, certains ont un CYP2D6 qui ne fonctionne pas ou quasiment pas (inefficace sur la codéine), d'autres un CYP2D6 qui est normal et enfin certains ont un CYP2D6 très performant (super efficace ou métabolisme utltra rapide comme c'était le cas du patient, l'effet est alors immédiat et les effets indésirables sont aussi rapidement ressentis). Notre patient présente une mutation génétique sur le CYP 2D6 qui fait qu'il est beaucoup plus actif que dans la population normale.

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Le patient de l'exemple (ligne rouges) a donc :

- Un métabolisme ultra rapide de CYP2D6 o → Variation génétique

- Une inhibition du CYP3A4 du fait d'un traitement par clarithromycine et voriconazole

o → Interaction médicamenteuse

- Une accumulation du glucuronide liée à l'insuffisance rénale aiguë

o → Variation liée à une modification physiologique

III. Cas clinique n°2 :

Un homme de 78 ans et 70 kg se présente aux urgences l'estomac plein (pas à jeun). Il présente une ischémie aiguë du membre inférieur droit (il a mal à la jambe et la présence d'un caillot qui bloque la circulation fait qu'il présente une jambe sans pouls). On lui programme une désobstruction artérielle par sonde de Fogarty. Induction (3 produits lui sont administrés) :

- 40mg d'étomidate (agents anesthésiques)- 50mg de propofol (anesthésiant de courte durée d'action)- 70mg de succinylcholine (curarisant car il y a un contexte d'urgence et le patient n'est pas à jeun).

La maintenance de l'anesthésie se fait avec :- Rémifentanyl (dérivé morphinique)- Sévoflurane (pour maintenir le patient endormi)

L'intérêt de ce type de curarisation est qu'elle est normalement très courte. Or ici, la curarisation s'est prolongée plus de 3 h !!! Que se passe-t-il ? Que faut-il faire en urgence ? Que pouvons nous expliquer au patient ?

Le patient ne se réveille pas et ne respire pas, il faut donc urgemment le ventiler. Ce patient est porteur d'une mutation génétique sur une enzyme : la butyryl-cholinestérase.

- Mutation homozygote : 1/3500- Sur un plan moléculaire :

o Remplacement d'une guanine par une adénine en position 209o Changement d'acide aminé en position 70 (remplacement de l'acide aspartique par une glycine

en position 70).- Déficit d'activité des pseudo cholinestérases :

o Diminution de l'hydrolyse de la succinylcholineo Prolongation de paralysie musculaireo Apnée (paralysie du diaphragme, d'où la nécessité de ventiler)

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Les mutations génétiques peuvent donc avoir des conséquences pharmacologiques mais elles sont très difficiles à identifier (on ne va pas faire des analyses génétique à chaque patient avant de l'endormir avec des curares !).

B. Facteurs de variabilité de l'activité et de la toxicité des médicaments – Génétique :

I. Définitions :

a. Pharmacogénomique et pharmacogénétique

- Pharmacogénomique (PGx) : étude de la relation entre les gènes et la réponse aux médicaments.

- Pharmacogénétique (PGt) : étude de l'influence d'une variation d'un gène sur la réponse d'un médicament. C'est un sous-domaine de la pharmacogénomique.

b. Variabilité pharmaco-thérapeutique

La seule chose à retenir est que toutes les étapes (pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) peuvent être touchées par une variation génétique.

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c. Polymorphisme génétique :

- Mutation observée sur au moins 1% de la population- Une différence de génotype peut rester silencieuse ou causer une différence de phénotype- Éventuellement plusieurs mutations chez un même individu- Altérations larges (remaniement…)- Altérations ponctuelles d'un seul nucléotide :

o Single Nucléotide Polymorphismeo Substitution, délétion, insertiono 2 500 000 SNP ont été identifiéso Combien ont des conséquences ? Combien sont utiles à connaître ?

Le prof n'a fait que passer très rapidement ces deux diapos

Une mutation génétique sur une enzyme ne signifie pas forcément qu'il y a modification de l'activité enzymatique.

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d. Phénotype – Génotype :

Génotype : ensemble ou une partie donnée de la composition génétique (information génétique) d'un individu.

Phénotype : ensemble des caractères observables d'un être vivant (c'est ce qui nous intéresse le plus).

Le phénotype est dépendant du génotype mais est sous l'influence du milieu. La relation phénotype/génotype est indispensable pour connaître les gènes candidats au génotypage.

II. Variabilité pharmaco-thérapeutique

Plusieurs étapes pharmacodynamiques : chacune est une source potentielle de polymorphisme :- Transport- Métabolisme- Élimination

Exemple : une statine peut être dégradée par 3 cytochromes différents donc même si l'un des 3 ne marche pas, on a des phénomènes de compensation et aussi bien on ne saura jamais que le patient présente une mutation (aucune expression). Une mutation n'est pas systématiquement parlante.

À chaque étape, il y a des possibilités de mutations et donc on multiplie les possibilités de variations génétiques (récepteurs, transporteurs, enzymes…).

Absorption (pas à savoir)

- Gène ABC B1 (ancien MDR1) → P-gpo Protéine d'effluxo Clopidogrel, AED, digoxine,

fexonadine, nelfinaviro Pas d'utilisation en routineo Résultats contradictoires pour un

même médicamento Résultats variables d'un médicament

à un autre

- Gène ABC C2 → MRP2o Mycophénolate, méthotrexateo Maladie de Dubin-Johnson (cholestase à bilirubine conjuguée)o Pas d'utilisation en routine

- Gène SLCO 1B1 → OATP 1B1o Fait entrer dans hépatocyteo Statines, fexofenadine, repaglinideo 521T>C allèle *5o Patients *5/*5 ont 17 fois plus de myopathie

Les individus sont soit CC soit TT. Pour la digoxine (à gauche), si on est TT, il y a une augmentation des concentrations (donc augmentation de l'absorption), mais pour la nelfinavir (à droite), pour les TT, il y a une diminution des concentrations . Il est donc difficile de prévoir la résultante globale de la mutation d'un transporteur.

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Association entre ABCB1 et épilepsie résistante

- 1/3 des patients épileptiques sont résistants aux médicaments AED

- Patients résistants :o Sont plus souvent CC que TTo Odds ratio 2,66 [1,32-5,38] p=0,06

- Transport d'efflux système nerveux central → Sang- Si déficit → Concentration accrue dans le système nerveux central- Si exprimé → élimination du produit

→ Pharmacorésistance

Exemple des allèles UGT1A1

- Enzyme de phase 2- De nombreuses mutations génétiques possibles (pas à retenir)

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Déficit partiel en UGT 1A1 (3 à 10% de la population)

- Syndrome de Gilbert (attention ce n'est pas une maladie, juste une « curiosité »)o Transmission autosomique récessiveo Déficit modéré de l'activité de l'UGT1A1 (allèle TA7TAA)o Enzyme qui permet la transformation de la bilirubine non conjuguée en bilirubine conjuguée

permettant son élimination.o Destruction naturelle des hématies (hémolyse) → Formation de bilirubine non conjuguée →

Accumulation → ictèreo Bilirubine non conjuguée 20-60 µmol/L →Reste du BHC est normalo Un ictère peut apparaître s'il y a une hyperhémolyse due à : effort intensif, stress, insomnie,

chirurgie, jeûne, lors d'un épisode infectieux ou après la prise de certains médicaments comme le paracétamol.

o Les médicaments inhibant UGT 1A1 majorent le risque (atazanavir, indinavir, gemfibrozil).o Le phénobarbital allège les symptômes par une induction enzymatique

- Maladie de Crigler Najjar :o Ictère dès la naissanceo 1/10 000o Encéphalopathieo Beaucoup plus grave

Les allèles CYP2D6 : (Toute cette partie est à savoir +++)

À connaître car la mutation est très fréquente et concerne beaucoup de médicaments.

Le CYP2D6 est une enzyme clé dans l'élimination :- Ex : Antidépresseurs, neuroleptiques, bêta-bloquants, opiacés- Ex : synthèse du métabolite actif tamoxifène

Il existe plus de 40 allèles différents identifiés :- 4 allèles entraîne 90% des métaboliseurs lents (CYP2D6 avec une faible activité)

o CYP2D6*3, *4, *5 et *6

Le gêne du CYP2D6 peut être dupliqué :- Jusqu'à 13 copies : CYPED6 x N

Indications :- Traitement Melleril (thioridazine) : contre-indiquée chez les PM- Atomoxetine : PM → AUC x 10- Tamoxifène : cancer du sein à RE + (efficacité réduite chez les PM)

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Polymorphisme du CYP2D6

Les métaboliseurs ultra-rapides ont plusieurs copies du gène.Que ce soit les métaboliseurs ultra-rapides ou lents, il y a un nombre non-négligeable de patients pour lesquels on a des variations de CYP2D6.

Effet du nombre de copies du gène 2D6 :

Dose unique de Nortriptyline de 25mg chez 5 sujets ayant un nombre de copies différents

- Triangle : individu normal avec 2 gènes

- 1 ou 0 gène fonctionnel : pas de CYP2D6 → l'antidépresseur va s'accumuler (concentration + importante), agit plus longtemps et il est mal supporté. On peut alors réduire les doses pour ce type de patient.

- Si nombre surnuméraire de gènes ( jusqu'à 13) → CYP 2D6 +++ → Concentration très basse car élimination +++ et traitement qui ne fonctionne pas. Ce cas est plus compliqué à traiter car on ne peut pas trop augmenter les doses, au risque de passer dans la zone de toxicité.

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Pharmacogénétique et métabolisme (Résumé +++ il ne faut connaître que les exemples développés)

Pharmacogénétique et pharmacodynamie

- Mutation d'un gène codant pour une cible de médicament. La mutation étant éventuellement silencieuseo Modification d'un effet, ex : VOKRC1o Modification d'une tolérance ex : favisme, gène prothrombine et contraceptifs

- Mutation d'un gène responsable d'une maladieo Association entre une mutation et une réponse pharmacologique (facteur prédictif de la réponse)o Ex : mutation REGF (RTK) et gefitinib dans le cancer du poumon

Exemple de polymorphisme pharmacodynamique présente dans l'AMM (FDA ou EMEA) :

Connaître les exemples en gras

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Vitamine K époxyde réductase (VKORC1) :

La warfarine est un anti-vitamine K (anticoagulant). Certains patients vont être porteurs d'une mutation de la vitamine K epoxide réductase ce qui aboutit à une expression diminuée de l'enzyme. Si en plus on donne à ces patient de la warfarine, l'effet de réduction d'activité enzymatique va être encore plus important.

- Cibles pharmacogénétique des AVK (warfarine, acénocoumoral, fluindione)

- SNP o - 1639G>Ao G/G 32%, G/A 50%, A/A 18%o Allèle A

Expression VKORC1 diminuée Hypersensibilité aux AVK Doses plus faibles Explique 30-40% de la variabilité

- Indications : génotypage CYP2C9 et VKORC1o Avant mise en routeo Après surdosage

Il faudrait faire un test génétique automatiquement pour sauver des vies mais ce test est coûteux pour la Sécurité Sociale.

PGx HLA-B* 5701

Réaction d'hypersensiblité chez 5% des patients traités par l'abacavir pouvant mettre en jeu le pronostic vital.Étude PREDICT-1 : le portage de l'allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.

- 48% à 61% des patients porteurs- 0% à 4% des patients non porteurs

Indication : dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant de débuter un traitement.Parmi les patients ayant présentés une réaction d'hypersensibilité cliniquement suspectée, certains ne portaient pas l'allèle HLA-B*5701.

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PGx CCR5 :

Le VIH utilise des co-récepteurs pour pénétrer dans la cellule hôte :- CCR5- CXCR4- Ou les 2

Le Maraviroc (Celsentri®) est un antognosite de CCR5.Si le test démontre qu'une personne possède un VIH utilisant le CXCR4, le Maraviroc ne peut pas être prescrit, il ne sera pas suffisamment efficace → le patient doit avoir un tropisme CCR5 pur.

Conclusion : aujourd'hui, il existe peu d'indications où on fait un génotypage systématique mais les prochaines années, certains cas précis seront sûrement de routine.

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