VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER

Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT

Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER


LA POPULATION AGEE

– plus de 65 ans, en augmentation constante

– population hétérogène (fit and frail elderly)

– polypathologie et facteurs de risques

– consommation importante de médicaments

– effets indésirablesMcLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004


EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE

– en fonction de l’âge, quelles que soient les situations (ambulatoire, institution, hospitalisation)

– incidence variable selon les études, expliquée par l’utilisation de méthodes différentes :

définition de l’effet indésirable identification des effets indésirables (mode prospectif ou

rétrospectif) méthode d’imputabilité lieu d’étude effectifs

– peu d’études faites en France.


AGE ET PREVALENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX

McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004


INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX MOTIVANT UNE HOSPITALISATION

(Résultats d’une étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998)

No of No of adverse Incidence Age Admissions drug reactions (% ; 95% Cl)

≤ 15 525 10 1.91 (0.91 to 3.5)

16 to ≤ 64 1184 31 2.62 (1.57 to 3.66)

≥ 65 1428 59 4.13 (2.72 to 5.54)

Total 3137 100 3.19 (2.37 to 4.01)

Pouyanne P et al. BMJ, 2000, 320: 1036


L’AUGMENTATION DES EFFETS INDESIRABLES EST-ELLE LIEE A L’AGE ?

Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552


LES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE

– Age en lui-même ?

– Polymédication (+++)

– Comorbidité

– Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s)

– Petit poids corporel

– Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques


RELATIONS ENTRE LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRIS ET L’INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES

Nolan L et al, JAGS 1988, 36:142-149


CLASSES THERAPEUTIQUES IMPLIQUEES DANS LES EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE SUJET AGE

– médicaments cardiovasculaires

– anti-inflammatoires non stéroïdiens

– psychotropes


AGE ET TOXICITE DES AINS

McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004


AGE ET RISQUE HEMORRAGIQUE DES ANTICOAGULANTS

Beyth RJ et Shorr RI,Drugs and Aging, 1999


FACTEURS PREDISPOSANT A LA POLYMEDICATION CHEZ LE SUJET AGE

D’après Vestal R.E., Cancer, 1997, 80: 1302-1310

– les prescriptions multiples

– la tendance des prescripteurs à prescrire

– la demande des patients

– la prescription pour des symptômes et non une maladie

– renouvellement automatique des prescriptions

– automédication et auto-prescription (+++)


AUTRES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE

– Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s)Quelle que soit la classe médicamenteuse et l’effet indésirable

– Comorbidité

– Petit poids corporel

– Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques


PHARMACOCINETIQUE

Influence du vieillissement

Etapespharmacocinétiques

Résorption biodisponibilité ( F )

Distribution volume de distribution ( V)

Élimination clairance totale ( Cl )

Paramètres pharmacocinétiques


RESORPTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

I - Modifications physiologiques liées au vieillissement pH gastrique Ralentissement de la vidange gastrique Débit splanchnique Mobilité intestinale

II -Conséquences sur la résorption digestive

relativement minimes : biodisponibilité peu modifiée vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif


INTERACTION FELODIPINE-JUS DE PAMPLEMOOUSSECHEZ LE SUJET AGE

n=12 (70-83 ans) AUC (0-24) x 2.9 Cmax x 4

Dresser GK et al, Clin Pharmacol Ther, 2000


AGE ET RESORPTION BUCCALE DU FENTANYL

Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004

n=12 dans chaque groupe 67 ± 4 ans 26 ± 6 ans


DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

I- Modifications physiologiques liées au vieillissement

– Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle : -10 à 15 % tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes masse maigre

– Réduction des débits sanguins des organes et tissus.

II- Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles volume de distribution des médicaments hydrosolubles allongement de la phase de distribution et distribution

préférentielle des médicaments vers le cerveau.


AGE ET VOLUME DE DISTRIBUTION

(Greenblatt, 1982)

25

50

75

100

125

150

175

200

r = 76

Diazépam

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

r = 80

Age (années)

Vol

um

e de

dis

trib

utio

n

Antipyrine

20 40 60 80


AGE ET PHARMACOCINETIQUE DU DIAZEPAM

Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother, 2004


MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I)

I -Modifications morphologiques

– poids (18 à 24%) et volume (25 à 35%) du foie

– nombre d’hépatocytes

– débit sanguin hépatique (35 à 40%)

– sels biliaires (50%)


MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II)

II - Modifications des activités enzymatiques

– cytochromes P450 CYP3A4 : résultats divergents in vitro et in

vivo CYP1A2, 2C, 2E1 : résultats divergents

– enzymes de conjugaison : activités inchangées in vitro et in vivo

– capacité d’induction et d’inhibition enzymatiques conservées


METABOLISME HEPATIQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

A noter : importante variabilité interindividuelle de la clairance hépatique des médicaments

résultats divergents selon les études

1- médicaments à clairance flux-dépendante (ClH ~ Q x E E > 0.7)– clairance hépatique

2- médicaments à clairance flux-indépendante (ClH ~ Q x E E < 0.3) – clairance hépatique pour certains médicaments– clairance hépatique inchangée pour d’autres


AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-DEPENDANTE

% diminution

péthidine - 44morphine - 18, - 35, - 16propranolol - 51, - 41, - 30, - 24amitriptyline - 62, - 14vérapamil - 32, - 42imipramine - 45lignocaïne + 7, - 35, - 6

Le Couteur et McLean, Clin Pharmacokinet, 1988


AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-INDEPENDANTE

% variation

théophylline - 22, - 33, - 15antipyrine - 20, - 42, - 39diazépam femmes: - 6, - 17 ; hommes: - 39, - 48acide valproïque 0, - 16phénytoïne + 62, + 4


HYPOTHESE : LIMITATION DE L’APPORT D’OXYGENE DANS LE FOIE DU SUJET AGE

Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998


EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (I)

I -Modifications rénales liées au vieillissement– Modifications anatomiques

poids des reins (cortex) nombre de glomérules

– Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex)

10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires

Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: 447-452


EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (II)

II - Conséquences sur l’excrétion rénale des médicaments de l’excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%)


DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

– De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé.

– Conséquences délai pour atteindre l’état d’équilibre ou pour éliminer le médicament allongé espacement du rythme d’administration pour éviter une accumulation.

VD

t½ = 0,7 ClT


DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DE L’AGE

Adulte Sujet âgé

amitriptyline 14,7 27,2

nortriptyline 26,8 45 (23,5 – 79)

diltiazem 3,8 4,7

propranolol 4,5 5,6

morphine 2,95 4,4

t ½ exprimée en heures


MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES SUSCEPTIBLES D’ENTRAINER DES MODIFICATIONS

PHARMACODYNAMIQUES

– réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques

– réduction de la capacité d’adaptation à des situations de « stress »

– modifications des récepteurs (nombre, fonction)


MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I)

I - Réduction de l’activité des mécanismes physiologiques homéostatiques +++

– Activité du système nerveux autonome

Conséquences multiples1) cardiovasculaires : hypotension orthostatique (+++)2) viscérales : mobilité intestinale : ileus sphincter vésical : rétention urinaire, incontinence

3) œil : glaucome

– Activité des mécanismes de thermorégulation: hypothermie,ex. neuroleptiques.

Attention avec tous les médicaments susceptibles de modifier l’activité du système nerveux autonome


MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II)

II- Modification des récepteurs du nombre de récepteurs

altération des mécanismes de transduction

chez l’homme, réponse à la stimulation des récepteurs -adrénergiques, muscariniques

III- Modification des effets pharmacodynamiques des médicaments

le plus souvent des effets de certains médicaments (anxiolytiques, analgésiques, psychotropes…)

implication de multiples facteurs (+++)


MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES ET VIEILLISSEMENT (I)

Mangoni AA et al, Br J Clin Pharmacol, 2003


EST-IL POSSIBLE DE REDUIRE LES EFFETS

INDESIRABLES MEDICAMENTEUX

CHEZ LE SUJET ?


EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (I)

Réaction nocive et non voulue se produisant aux

posologies normalement utilisées chez l’homme, pour la

prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une

maladie ou la modification d’une fonction physiologique

ou résultant d’un mésusage du médicament.


EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (II)

1) Effets indésirables attendusExpression d’un effet pharmacodynamique, autre que l’effet thérapeutique ou principal du médicament

prévisibles, fréquents

2) Effets indésirables inattendusNe sont pas la conséquence d’un effet pharmacodynamique répertorié de la molécule

réactions immuno-allergiques idiosyncrasie : susceptibilité particulière d’un sujet

donné vis-à-vis d’un médicament (ex. anémie hémolytique par déficit en G6PD)

imprévisibles, rares


Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting

Gurwitz JH et al, JAMA, 2003


L’EVALUATION DU RISQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

– non faite avant la commercialisation du médicament

(études pharmacocinétiques)

– peu de protocoles d’essais cliniques chez le sujet âgé et

une population “sélectionnée” (fit and frail elderly).

Prescription de médicaments dont le rapport

bénéfice/risque n’est pas évalué

– rôle majeur de la pharmacovigilance dans l’évaluation du

risque


LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE

– en 2000, 3% des 8 945 études randomisés et 1,2% de 706 méta-analyses chez des sujets de plus de 65 ans.

– exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l’âge sans justification

– sur 214 études sur l’infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60%.

Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004


L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE

Nécessité d’essais thérapeutiques chez le sujet âgé.

– essais thérapeutiques dans les maladies gériatriques (Alzheimer, Parkinson ...)

– souvent, pas d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé et transposition de conclusions d’études faites chez le sujet plus jeune dans cette population

– réalisation relativement récente d’études incluant uniquement des sujets âgés.


AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES

La Presse Médicale, 2001


5 804 patients ≈ 75 ans (70-82) suivi moyen de 3 ans (2.8-4) risque de 15%

(maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux)

Shepherd J et al, Lancet, 2002

Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial


Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated

systolic hypertension (Syst - Eur)

Staessen JA et al, Lancet, 1997

4 695 patients ≈ 70 ans suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois) accidents vasculaires cérébraux de

42% évènements cardiovasculaires de

31%


Adverse outcomes of underuse of -blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction

Soumerai SB et al, JAMA, 1997

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