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Pharmacocinétique des médicaments chez l’adolescent

Evelyne Jacqz-Aigrain – MD, PhD

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Plan

Population des adolescents

Variabilité pharmacologique liée à

1. L’age

2. Les états pathologiques

3. La pharmacogénétique

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Adolescence

Adolescere : grandir Données mondiales

6 838 259 702 habitants – 28% moins de 15 ans

500 millions ne sont pas scolarisés

73 millions travaillent entre 10 et 14 ans

La majorité des rapports sexuels ne sont pas protégés. L’utilisation de contraceptifs varie de1% (Afrique) à 6O% (Pays développés)

2.5 millions d’adolescents sont infectés par le VIH chaque année (6500 chaque jour)

150 millions d’adolescents sont fumeurs

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Adolescence

Adolescere : grandir

Données américaines 2005

16% vivent dans des familles en dessous du seuil de pauvreté

20% ont fait une tentative des suicide

28% (12 – 20 ans) ont bu de l’alcool dans le mois écoulé

25% sont fumeurs

26% des filles (15-19 ans) ont eu un premier rapport sexuel sans contraception

17% sont en surpoids

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- l ’ influence de la maturation sur la Pharmacocinétique et la

Pharmacodynamie

- l’influence des médicaments sur la croissance (dimension corporelle)

et la maturation (changement qualitatif)

- les médicaments dans les maladies particulières à l’enfant

Pharmacologie pédiatrique : étude de la

spécificité des médicaments chez l’enfant

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Les problèmes des médicament

destiné à l’adolescent

• population très hétérogène

• évaluations spécifiques insuffisantes

• Impact des modifications hormonales ??

• difficultés techniques et éthiques des essais

Les solutions (et difficultés) actuelles :

extrapoler à l’adolescent les résultats obtenus

chez l’adulte et les résultats d’une classe

d’âge pédiatrique à une autre

- prescriptions hors AMM

- absence d’évaluation pharmacologique

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Unlicensed and « off-label drugs » in

paediatric and neonatal intensive care units

0

10

20

30

40

50

60

70

%

< 28 weeks

28-<37 weeks

term neonates

infants

children

adolescents

Treluyer et al

1999

What happened in the past 50 years ?

8

1960 1980 1997 2000 2007

Manque d’études

d’évaluant les

les médicaments

chez l’enfant

70% des médicaments utilisés

chez l’enfant paediatrics n’ont

pas d’information sur

-La dose

-La sécurité ou l’efficacité

-Les tranches d’age ..

Lobbying des

pharmacologues et

Des pédiatres

FDA initiative

EU initiative

EU Regulation

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Drug

Efficacy (drugs are uneffective in 20% of patients) Adverse drug reactions (5-20% patients)

Disease

Pharmacokinetics Genetic and

environmental factors

age Pharmacodynamics

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Pre-Term New-

Born Infants

< 36 weeks of

gestation

Term New-

Born-

Infants

0-27 days

Infants and

Toddlers

28 days to 23

months

Children

2 to 11 years

Adolescents

Adults

12 to 17

years

ICH Classification of children by age

Maturation is a continuum

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Absorption

Metabolism

Elimination

Distribution

Drug Exposure

Role central de la pharmacocinétique rn

thérapeutique

• Les étapes ADME

conditionne l’exposition

au medicament dont

depend la dose

• L’exposition et

l’interaction avec les

cibles thérapeuytiques

(recepteurs..)

conditionne laresponse.

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Caracteristiques du médicament

• Poids moléculaire

• Pka / degré d’ionisation

• Degré de liposolubilité /coefficient de

partage lipides – eau

• Liaisons protéiques / tissulaires

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ABSORPTION

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Facteurs modifiant l ’absorption digestive

L ’alimentation

L ’âge

Les interactions médicamenteuses

La pathologie

modification du pH gastrique

modification de la motilité intestinale

modification du temps de vidange

gastrique

nature du repas (graisses ?)

Nécessité d ’avoir

l’information sur l’influence

du bol alimentaire sur l ’absorption

digestive du médicament La pharmacogénétique

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Evolution des concentrations plasmatiques

de lincomycine, avant et après prise d ’un

repas et après prise d ’un pansement

gastrique

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Mécanismes d’efflux et

métabolisme intracellulaire dans

les cellules épithamiales

intestinales

Impact sur la biodisponibilité

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Distribution = diffusion dans l’organisme

à partir de la circulation systémique

Fixation aux protéines

plasmatiques

Vaisseaux sanguins

Capillaires

M

P

Tissus

Tissu interstitiel

Cible

récepteur

Endothelium et

paroi vasculaire

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Distribution

Equilibre entre forme libre plasmatique et tissulaire

Equilibre entre formes tissulaires libre et liée

C’est la forme libre du médicament qui diffuse

vers les sites d ’action et qui représente la forme active

Les concentrations plasmatiques et tissulaires varient en fonction de :

-la nature du médicament

- la teneur en protéines plasmatiques et l’affinité pour le médicament

- le type de tissu :

densité et affinité des accepteurs / récepteurs

vascularisation :

Cœur,cerveau, foie, poumons = très vascularisés

Os , dents, cartilages, ligaments = peu vascularisés

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Main protein transporters and preferential localisation

in body compartiments and fluids

ABCB1:MDR1 (P-gp)

ABCC1: MRP1

ABCC2: MRP2

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From cord blood to 18 years

P-glycoprotein activity in human lymphocytes

according to age

C. Giraud et al CPT 2008

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Metabolism and transport of xenobiotics

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Enzymatic activities in human liver

Developmental patterns of

drug metabolizing enzyme

activities

AGE

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Biotransformation des médicaments

Formation de métabolites

donc 1 médicament = Plusieurs molécules dans l’organisme

Plusieurs métabolites (pas tous toujours identifiés)

pour un même médicament

= actifs

Possibilité de précurseurs

inactifs (pro-drogue)

= toxiques

risque si saturation

des fonctions de détoxication

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Developmental Trajectories in children

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Elimination rénale

• Filtration glomérulaire (clairance de la

créatinine)

• sécrétion tubulaire (transporteurs)

• Elimination rénale soit sous forme

inchangée soit sous forme de

métabolite

• Seule la fraction libre est filtrée et seule

la fraction non ionisée au pH urinaire

peut être réabsorbée par le tubule

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Effet de l’âge sur l’élimination de l’amikacine (Lanao 1982)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

6-25

jours

4-18

mois

3-11

ans

15-51

ans

60-78

ans

T1/2

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DME regulation

by growth and

sex hormones

Environmental factors

Disease

Drug interactions

Fasting

Fever

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Adolescence / puberté Modifications hormonales

• gonadotrophines, stéroids sexuels, androgènes surrénalliens, GH

• globale de l’activité CYP45O, CYP1A2

Changements cycliques des gonadotrophines,

oestrogenes et progestérone

•CYP1A2, CYP2C, CYP2E, CYP3A

Cycle menstruel

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Deficit en GH et activités de métabolisme des médicamets

CYP1A2

NAT2

XO

CYP2D6

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Particularités chez l’adolescence

Pathologies alimentaires / Conséquences physiopathologiques

• Alimentation désordonnée

• Boulimie - Obésité : Réservoir lipidique pour les médicaments liposolubles, Clearance « prolongée »

• Anorexie mentale - Réduction de la masse grasse, musculaire et des proteines plasmatiques -Conséquences variables en fonction des médicaments - Clairance augmentée

Risques pharmaco-thérapeutiques

• Inefficacité thérapeutique

• Toxicité

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Autres particularités chez l’adolescent

• Atteinte hépatique

liée à l’alcool, les

médicaments

(drogues),

pathologies

infectieuses,

• Toxicité potentielle

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Equilibre entre phases I and II

bioactivation detoxification

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Métabolism

of acetaminophen

Hepatotoxicity

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Cytotoxicity Immunotoxicity Cancer

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Pharmacologie / pharmacogénétique de

glucocorticoïdes

Dérivés du cortisol

● Appartiennent à la famille des stéroïdes

● Contrôlent l’expression de multiples gènes

● Propriétés anti-inflammatoires

● Traitement prolongé et effets indésirables:

Traitement des allergies, asthme, maladie autoimmunes,

sepsis…

Retard de croissance chez les enfants

Hypertension, troubles métaboliques…

Immunosuppression

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Mécanismes d’action

(IM Adcock, 2000)

●Nombreuses cellules cibles

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Mécanismes d’action

Récepteur aux corticoïdes: l’élément clé

Glucocorticoids

● Entrée par diffusion passive

● GR inactif (complexe Hsp70/Hsp90-FKBP52-GR)

● Action génomique

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Mécanismes d’action

●Récepteur aux corticoïdes: l’élément clé

(IM Adcock, 2000)

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Variabilité de réponse / Résistance aux

glucocorticoïdes

Pharmacogénétique: gènes impliqués ● Glucocorticoid receptor (GR): gène NR3C1

● P-glycoprotein (MDR1): gène ABCB1

● FK-Binding Protein 51 (ou FKBP5) : gène FKBP5

● Gluthation-S-Transferases (GST) M1, T1

● Protéines impliquées dans la voie de l’apoptose

● Autres protéines impliquées dans la voie de signalisation du GR

Nombreuses protéines impliquées dans la variabilité

de la réponse aux corticoïdes

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Éléments cléfs

Maturation des processus physiologiques et pharmacologiques sont are independants

La variabilité est importante entre les groupes d’ages et parfois à l’interieur d’un m^me groupe d’age (nouveau-né, adolecents)

Conduisant à des différences

1) dans les doses et schémas d’administration des médicaments

2) dans la susceptibilité aux effets indésirables

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The Challenge of Pediatric Clinical Pharmacology:

Determining the Source(s) of Variability…...

Ontogeny Pharmacogenetics

Environmental factors

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Thérapeutiques chez l’adolescent

Améliorer l’adherence aux traitements

• Communications « respectueuses et adaptées à l’age

• Instructions détaillées et claires

• Education thérapeutique

• Responsabilisation

Simplifier les schémas thérapeutiques adaptés

• Aider à la compliance

• Appui des familles

Self-monitoring (cahier) ou systemes à puces..

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Facteurs de risque

Histoire familiale (alccolisme)

Pauvreté

Modèles « déviants »

Faible niveau de formation

Facteurs protecteurs

Potentiels

comportements à

risques

Devenir

Intelligence élevée

Soutien de « l’environnement «

Modèles éducatifs forts

Formation

Délinquance

Drogues

Marginalisation

Délinquance

Avenir compromis

Echec scolaire

Dépression

Suicide