Cours n°26 : Principes thérapeutiques en Endocrinologie1) Objectifs des thérapeutiques en...

UE7 Endocrinologie

Pr Jean Claude CAREL

Lundi 18 decembre de 15h30 à 17h30

Ronéotypeur: LARSONNIER Romain

Ronéolectrice : LACHAUX Clara

Cours n°26 :

Principes thérapeutiques en Endocrinologie

Ronéo 12 UE-7 cours n°26 /10

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Sommaire :

I – Généralités

1) Le système endocrinien

2) Les hormones

II - Principes thérapeutiques 23

1) Objectifs des thérapeutiques en endocrinologie

2) Grands type de thérapeutique en endocrinologie

3) Différents traitements en endocrinologie

4) Les différents modes d’administration

5) L’éducation thérapeutique

6) L’adaptation et la personnalisation des traitements

III - Exemples de regulation hormonales

1) Axe corticotrope

2) Axe thyréotrope

3) Les insulines dans le diabète insulino-dependant

4) Régulation de la calcémie


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I) Généralités

1) Le système endocrinien

Le système endocrinien est constitué de glandes endocrines qui fabriquent des hormones, qui

ont des rôles variés et agissent a distance: métabolisme, adaptation à l’environnement, croissance et

développement, équilibre hydro-électrolytique, reproduction, thermorégulation …

On peut comparer le système nerveux et endocrinien :

Les glandes endocrines constituant le système endocrinien sont l’hypothalamus, l’hypophyse, la

thyroïde, les parathyroïdes, les surrénales, le pancréas et les gonades (testicules et ovaires).

Mais, il existe aussi des tissus et des organes au sein de l’organisme qui ont une fonction endocrine :

ØLe thymus qui a un rôle très important chez l’enfant pour la maturation immunitaire.

ØLes reins qui produisent de l’EPO, le calcitriol et la rénine

ØLe tube digestif qui produit gastrine, sécrétine, cholécystokinine…

ØLe tissu adipeux qui produit des adipokines comme la leptine.

ØL’épiphyse ou glande pinéale qui produit la mélatonine.

ØLe cœur qui produit peptide natriurétiuque auriculaire.

2) Les hormones

Substance sécrétée par une glande endocrine, libérée dans la

circulation sanguine (a faible concentration) et destinée à agir

en se lient à des récepteurs cellulaires spécifiques avec une

action lente et prolongé sur un ou plusieurs organes cibles

afin d'en modifier le fonctionnement.


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Il y a 3 grands types de structure chimique d’hormones :

Ø Les amines (dérivée de la tyrosine) : adrénaline, noradrénaline, hormones thyroïdiennes,

dopamine.

Ø Les stéroïdes : testostérone, œstradiol, cortisol, aldostérone, progestérone.

Ø Les peptides (les plus nombreux) : Insuline, LH, FSH, TSH, ACTH, GH, ADH

Les hormones sont secréter dans le sang de façon continu mais a des taux extrêmement variable, selon les

besoins de l'organisme, la majorité des hormones ont une sécrétion cyclique (circadien, nycthéméral)

Cette sécrétion peut être régulé par le substrat, le SNC, une autre hormone ou par l'hormone elle même,des

ions, des neurotransmetteurs, des nutriments mais elle est aussi influencé par l'age, le sexe, la situation

physiologique.

Exemple : une augmentation du taux de glucose (nutriment) vas provoquer une sécrétion d'insuline

(modification du taux de sécrétion)

Certaine hormones agisse :

Ø de façon autocrine (action de l'IGF-1 sur la croissance)

Ø de façon paracrine (action de la testostérone sur la spermatogenèse)

Ø de façon neurocrine (sécréter par un neurone et non une glande, comme l’ocytocine)

Les mécanisme d'action des hormone comprend trois étape :

1-Reconnaissance du récepteur de l'hormone

2-Formation d'un complexe hormones-récepteur → modification de conformation du récepteur

3-transduction du signal → apparition de changements intracellulaire

Certaine hormones possède plusieurs

récepteur, selon le type de récepteur l'hormone

aura un effet différent voir opposée (récepteur

alpha et bêta de l’adrénaline)


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II) Principes thérapeutiques

1) Objectifs des thérapeutiques en endocrinologie

L'objectif principale en endocrinologie est de remplacer ou de rétablir une fonction endocrinien anormal,

en s'adaptant a toute les variation physiologique de cette fonction, il est facile d’être modernement

déséquilibrer au niveau du statut d'une hormone avec un traitement très prolonger, il y a alors un risque

iatrogénique, le respect de la marge thérapeutique est donc important.

Tout les traitement endocrinien ne vise pas a rétablir une fonction normale, comme la contraception orale et

le dopage.

2) Grands type de thérapeutique en endocrinologie

Aujourd’hui, on utilise uniquement des hormones de synthèse. L’opothérapie (hormone produite à partir

d’un tissu vivant, d’un animal) n’est quasiment plus pratiquée. Les hormones de synthèse doivent remplir les

objectifs suivants :

Ø Circuler

Ø Agir sur les mêmes organes cibles que l'hormone endogène.

Ø Avoir une spécificité/affinité pour les récepteurs hormonaux.

Ø Mimer les effets biologiques de l'hormone endogène qu'elle remplace au niveau des tissus

périphériques (agoniste) et au niveau central (boucle de régulation).

Ø Être administrées de façon à mimer le profil de sécrétion de l'hormone endogène, et fonction de

la demi-vie du médicament.

Il existe 4 grands types de thérapeutiques en endocrinologie :

Ø Les traitements agonistes miment les effets des hormones endogènes (testostérone, GH,

hydrocortisone, etc…) ayant la propriété d'activer un récepteur, parfois pro-hormones (T4)

Ø Les traitements antagonistes inactivent, s'opposent aux effets d'une hormone par

compétition avec le récepteur (anti minéralocorticoïdes), ou en modifiant le rythme de

sécrétion (analogues de la GnRH), ou en inhibant la sécrétion de l'hormone (analogues

somatostatine, analogue dopamine).

Ø Les traitement qui modifie la sensibilité a une hormone, variation de la sensibilité a une

hormone selon différent paramètre (metformine, favorise l'action de l'insuline)

Ø Les traitement qui stimulent ou inhibent la sécrétion d'une hormone (anti-thyroïdien de

synthèse dans l’hyperthyroïdie.

3) Différents traitements en endocrinologie

Ø Hormones sexuelles : testostérone, œstradiol, progestérone, HCG recombinante, FSH

recombinante, analogues GnRH.

Ø Corticoïdes, Minéralocorticoïdes à usage systémique : Hydrocortisone, Fludrocortisone.

Ø Médicaments de la thyroïde : L-Thyroxine, Anti-thyroïdiens de synthèse.

Ø Hormones de l'anté-hypophyse : Hormone de croissance.

Ø Agonistes de l'hormone anti-diurétique : desmopressine.

Ø Analogues de la somatostatine : octréotide.

Ø Inhibiteurs de la prolactine : bromocriptine, cabergoline

Ø Insuline, antidiabétiques oraux.


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4) Les différents modes d’administration

Ø Voie orale : comprimés/gouttes (hormones thyroïdiennes, œstrogènes, hydrocortisone,

fludrocortisone). Hormones non peptidiques.

Ø Sublinguale : hormone anti-diurétique.

Ø Voie transdermique: gel/patch stéroïdes (œstrogène/testostérone).

Ø Voie sous-cutanée : GH, Insuline.

Ø Voie intra-musculaire : testostérone, analogues GnRH. Produit à injecter huileux.

Ø Voie IV : HSHC (hydrocortisone) en cas d’insuffisance rénale, Insuline en cas de

décompensation aiguë.

5) L’éducation thérapeutique

L’éducation thérapeutique est à la base du traitement, il faut s’assurer que le patient comprenne bien sa

pathologie et ses traitements pour améliorer l’observance. Le patient doit être accompagné

psychologiquement (surtout pour les maladies chroniques).Il faut aussi bien penser à lui donner sa carte de

maladie (insuffisant surrénalien et diabétique). En effet dans ces maladies, il peut y avoir une

décompensation et un engagement du pronostic vital.

6) L’adaptation et la personnalisation des traitements

Il faut adapter le traitement à la clinique et aux dosages biologiques, ainsi qu’en fonction de l’observance

du patient, de ses autres pathologies et traitements.

On adapte les traitements endocriniens en se fiant aux critères cliniques et aux dosages biologiques.

On peut doser :

Ø L'hormone elle même (vérifier que le patient prend le traitement)

Ø Les effets de l’hormone sur le rétrocontrôle (TSH, rénine).

Ø Les hormones/métabolites qu’elle induit en aval (IGF1).

III) Exemples de regulation hormonales

1) Axe corticotrope

L'hydrocortisone (Cortisol) est secrété par la glande surrénal sous l'influence de l'ACTH (hormone ante-

hypophysaire), elle même réguler par la CRH (hormone hypothalamique), elle possède une demi-vie courte

et de fort taux de variation selon un rythme nycthéméral (augmente a partir de 5-6h du matin pour atteindre

sont maximum a 7-8h puis redescend)

Le traitement par hydrocortisone (indiquer pour l’insuffisance rénal), agis pendant 5 a 8 heure avec 2 a 3

prises par jour pour essayer de mimer le cycle du cortisol.

Il s'agit d'un traitement de substituions non « physiologique » avec une surveillance qui est essentiellement

clinique avec des risque de sous-dosage et de sur-dosage chronique car il n'y a pas de de paramètre

biologique de surveillance pour l'adaptation des doses.

L'éducation thérapeutique est vraiment importante pour l'adaptation des doses a des situation particulière,

en particulier pour les dose de stress avec la nécessiter de passer a l'injectable.


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2) Axe thyréotrope

Les hormones thyroïdiennes (T3,T4) sont sécréter par la thyroïdes sous l'influence de la TSH (hormone

ante-hypophysaire), elle même réguler par la TRH (hormone hypothalamique)

La thyroïde fabrique essentiellement de la T4, qui est une hormone inactive (demi-vie longue, 7J), c'est une

pro-hormone qui peut être transformé en périphérie soit en T3 qui est une hormone active(demi-vie courte,

24h) soit en rT3.

Du fait de sa demi-vie longue on traite les déficit en hormone thyroïdienne avec de la T4

On effectue des dosages plasmatiques et en fonction de la concentration sanguine des

hormones périphériques et hypophysaire (centrale). Cela permet de déterminer si la cause du trouble

est d’origine centrale ou périphérique.

Il faut d’abord regarder l’hormone périphérique avant de passer à l’hormone hypophysaire.


Stim

ulin

e h

ypophysair

e -

TS

H

Hormone périphérique : T4

1

4

3

5

2

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1- Chez le sujet sain, l’hormone périphérique ainsi que le stimulus hypophysaire (hormone centrale) sont

dans la norme.

2- L’hormone périphérique est en dessous des valeurs normales, tandis que l’hormone centrale est dans la

norme. Ici on dit que l’hormone centrale est inadaptée à la périphérie (elle est anormalement normale). Il

s’agit d’une insuffisance antéhypophysaire.

3- L’hormone périphérique est en dessous des valeurs normales, le stimulus hypophysaire est au-dessus de

la norme = hypersécrétion périphérique. Dans ce cas la sécrétion hypophysaire est adaptée à la périphérie.

L’insuffisance est d’origine périphérique.

4- L’hormone périphérique et l’hormone hypophysaire sont élevées. C’est une hypersécrétion

hypophysaire

5- L’hormone périphérique est élevée, l’hormone hypophysaire est basse. Il s’agit d’une

hypersécrétion périphérique. Dans les hypersécrétions périphériques l’hormone hypophysaire est

toujours effondré.

On traite les déficit de l'axe thyréotrope avec de la L-Thyroxine qui est une pro-hormones a demi-vie

longue administrer toute les 24h, si arrêt du traitement il faut attendre 3 semaine pour e plus avoir du tout de

L-Thyroxine.

La surveillance clinique se fait par dosage de la TSH si la cause est périphérique, par contre si c'est une

cause central on dosera la T3 et la T4.

3) Les insulines dans le diabète insulino-dépendant

Le traitement du diabète insulino-dépendant par insuline est compliqué car la glycémie est une

fonction étroitement réguler avec une marge thérapeutique très étroite, normalement la sécrétion

d'insuline varie tout le temps( lorsque l'on mange, en fonction du cycle nycthémérale, variation de

la sensibilité l'insuline, l'activité physique)

Le remplacement de la sécrétion d'insuline n'est pas du tout physiologique car l'insuline

endocrine est secrété de façon pulsatile dans le système porte (la moitié de l'insuline qui en est

extrait au premier passage) avec une demi-vie de quelque minutes ; alors que l'insuline

thérapeutique est injecter en sous-cutanée (pas de premier passage hépatique).

Il existe différent mode d'administration de l'insuline :

Ø Par picure (pratiquement plus utiliser)

Ø Par stylos (jetable ou a cartouche)

Ø Par pompes programmé

Il existe différent type d'insuline :

Ø Les analogue ultra-rapide (avant les repas), pic max au bout d'une heure avec une

efficacité de 4h.

Ø Les insulines semi-lente, pic max au bout de 4h avec une efficacité de 8 a 10h.

Ø Les insulines très lente, permet d'avoir un taux d'insuline basal en plateau, sans pic

avec une efficacité de 24h.


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Tout ça ne va pas sans éducation thérapeutique, la surveillance de la glycémie (par prélèvement

de sang capillaire), le patient doit apprendre a faire des injection et surveiller sont alimentation,

contraire les signe d'hypoglycémie et hyperglycémie, gestion de sont activité physique.

4) Régulation de la calcémie

L'hormone de bases de la régulation phospho-calcique est la parathormone (PTH), cette

hormone beaucoup d'action différente : une action direct sur le rein (sur le système de la vitamine

D, réabsorption du calcium et laisser du phosphore au niveau des tubules rénal) et une action direct

sur l'os qui favorise la résorption osseuse.

Le but est de maintenir la calcémie a la normale car lorsque l'ont a une hypoparathyroïdie, on a

plus de PTH et on se retrouve avec une calcémie qui est basse.

L’hypoparathyroïdie est la seul maladie endocrinienne ou l'ont ne remplace pas l'hormone par elle

même, on la remplace par une hormone intervenant en aval le 1-alpha hydroxylés de la vitamine

D qui agit sur l’absorption intestinal du calcium mais pas sur l'os et pas sur le rein.


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Fiche Cours 26 UE7: PRINCIPES THERAPEUTIQUES EN ENDOCRINOLOGIE

I) Le système endocrinien

-Constitué de glandes endocrines fabriquant des hormones hypothalamus, hypophyse, thyroïde,

parathyroïdes, surrénales, pancréas et gonades (testicules et ovaires).

-Mais aussi tissus et organes ayant une fonction endocrine :

Thymus (rôle très important chez l’enfant pour maturation immunitaire)

Reins EPO, calcitriol et rénine

Tube digestif gastrine, sécrétine, cholécystokinine…

Tissu adipeux adipokines (ex : leptine)

Epiphyse ou glande pinéale mélatonine

Cœur peptide natriurétique auriculaire.

II) Les hormones

Action à distance, lente et prolongée, de façon autocrine, paracrine ou neurocrine…

Taux extrêmement variables selon besoins

Secrétion :

Ødans le sang (à faible concentration) par une glande endocrine de façon continue

Øcyclique (circadien, nycthéméral) pour la majorité des hormones

Øpeut être régulée par : substrat, SNC, autre hormone ou hormone elle même, ions, NT,

nutriments mais sécrétion aussi influencée par : âge, sexe, situation physiologique.

Se lient à des récepteurs cellulaires spécifiques sur un ou plusieurs organes cibles afin d'en

modifier le fonctionnement.

Rôles variés : métabolisme, adaptation à l’environnement, croissance et développement, équilibre

hydro-électrolytique, reproduction, thermorégulation …

Certaines H. ont plusieurs récepteurs, selon type l’hormone aura un effet différent voir opposé

3 grands types de structure chimique :

ØAmines (dérivées de la tyrosine) : adrénaline, noradrénaline, h.thyroïdiennes, dopamine.

ØStéroïdes : testostérone, œstradiol, cortisol, aldostérone, progestérone.

ØPeptides (les + nombreux) : Insuline, LH, FSH, TSH, ACTH, GH, ADH

Mécanismes d'action

Ø1-Reconnaissance du récepteur de l'hormone

Ø2-Formation d'un complexe hormones-récepteur → modification de conformation du

récepteur

Ø3-Transduction du signal → apparition de changements intracellulaires

III) Principes thérapeutiques en endocrinologie

A) Objectifs

-Principal : remplacer ou rétablir une fonction endocrine anormale en s'adaptant à toutes les variations

physiologiques de cette fonction (ms pas uniquement, ex : contraception orale, dopage)

-Important de respecter la marge thérapeutique car risque iatrogénique.

B) Grands types de thérapeutique

TT Agonistes mimant les effets des hormones endogènes (testostérone, GH, hydrocortisone…) ayant

la propriété d'activer un récepteur, parfois pro-hormones (T4)

TT Antagonistes inactivant/s'opposant aux effets d'une hormone par compétition avec le récepteur,

en modifiant le rythme de sécrétion ou en inhibant la sécrétion de l'hormone

Ronéo 13- UE7 cours 26 1/4

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TT qui modifient la sensibilité à une hormone selon différents paramètres (metformine favorisant

l'action de l'insuline)

TT qui stimulent ou inhibent la sécrétion d'une hormone (anti-thyroïdien de synthèse dans

l’hyperthyroïdie, GnRH pulsatile dans les hypogonadismes , sulfamides hypoglycémiants et diabète)

C) Principes

Une hormone de synthèse (≠Opothérapie) doit :

Circuler

Agir sur les mêmes organes cibles que l'hormone endogène.

Avoir une spécificité/affinité pour les récepteurs hormonaux.

Mimer les effets biologiques de l'hormone endogène qu'elle remplace au niveau des tissus

périphériques (agoniste) et au niveau central (boucle de régulation).

Mimer le profil de sécrétion de l'hormone endogène en fonction de la demi-vie de l’hormone

Traitements (liste non exhaustive)

Hormones sexuelles : testostérone, œstradiol, progestérone, HCG recombinante, FSH

recombinante, analogues GnRH.

Gluco-et / Minéralo-corticoïdes : Hydrocortisone, Fludrocortisone

Médicaments de la thyroïde : L-Thyroxine, Anti-thyroïdiens de synthèse

Hormones de l'anté-hypophyse : Hormone de croissance, gonadotrophines, ACTH

Agonistes de l'hormone anti-diurétique : desmopressine

Analogues de la somatostatine : octréotide

Inhibiteurs de la prolactine : bromocriptine, cabergoline

Insuline, antidiabétiques oraux

Modes d’administration des traitements

Voie orale : comprimés/gouttes (hormones thyroïdiennes, œstrogènes, hydrocortisone

Sublinguale : hormone anti-diurétique.

Voie transdermique: gel/patch stéroïdes (œstrogène/testostérone).

Voie sous-cutanée : GH, Insuline.

Voie intra-musculaire : testostérone, analogues GnRH. Produit à injecter huileux.

Voie IV : Hydrocortisone en cas d’IR, Insuline en cas de décompensation aiguë.

Education thérapeutique

-A la base du traitement (le + souvent pr tt prolongé ou à vie)

-Adaptation du tt (tolérance/clinique, dosages biologiques)

-Compréhension de la pathologie

-Meilleure observance

-A toujours accompagner d'une prise en charge psychologique (maladie chronique ++)

-Carte de malade (diabétique, insuffisant surrénalien)

Adaptation et personnalisation des traitements

-Clinique (essentiel dans tous les cas)

-Dosages biologues :

hormone administrée dosée directement dans le plasma

effets de l’hormone sur le rétrocontrôle (ex: TSH, rénine)


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hormones ou métabolites qu'elle induit en aval (IGF-1, T3)

intégrer la cinétique d'action du traitement et la cinétique de la fonction (cycle nycthéméral)

-En fonction de l’observance, d’autres pathologies/ TT (interaction entre médicaments ou hormones)

-Principaux facteurs à prendre en compte :

Besoin physiologique et sévérité de la pathologie (Déficit complet ou pas)

Variations de l'hormone (Cycle nycthéméral, Circonstances particulières )

Traitement administré vs hormone naturelle (Transformation, pro-hormone)

Pharmacocinétique du médicament (Demi-vie, voie d'administration )

Variations physiologiques des besoins (Age, grossesse)

IV) Exemples de régulations hormonales

A) Hydrocortisone :

-Indication : insuffisance surrénale

-Demie-vie courte, forte variation selon cycle nycthéméral

-Durée d’action : 5 à 8h

-2 ou 3 prises par jour

-essayant de mimer le cycle du cortisol

-stress ↑ taux cortisol : nécessité d'adaptation des doses par les patients et d'éducation thérapeutique

-Substitution non « physiologique »

-Surveillance essentiellement clinique

pas de paramètre biologique de surveillance pour l'adaptation des doses

Risque de sous-dosage ou de sur-dosage chronique

-Importance de l’éducation thérapeutique pour l'adaptation des doses à des situations particulières

(Doses de stress, passage à l'injectable)

-Pour freiner l'ACTH dans l'hyperplasie congénitale des surrénales et éviter l'hyperandrogénie,

nécessité d'utiliser des doses supra-physiologiques

B) L-Thyroxine

(Demie-vie courte) (pro-hormone à demie-vie longue)

-T4 circulante : production thyroïdienne = traitement (On traite déficit en h. thyroidiennes avec T4)

-Majorité de la T3 : conversion périphérique de la T4

TT déficit de l'axe thyréotrope : L-Thyroxine (Pro-hormone)

Demi-vie longue (administration 1x par 24h, si arrêt disparition L-t en 3semaines environ )faible

variation

-Surveillance clinique (Dosage TSH si cause périphérique, T4l et T3l si cause centrale)


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C) Insuline dans le diabète insulino-dépendant

-Remplacement d'une fonction étroitement régulée

Marge thérapeutique étroite

Nombreux facteurs de variation de la sécrétion d'insuline (alimentation, cycle nycthéméral,

activité physique, sensibilité à l'insuline)

-Remplacement (de la sécrétion d’insuline) non physiologique

Sécrétion pulsatile (Demi-vie plasmatique de 4 à 6 minutes) d'insuline (endocrine) dans le

système porte (50% d'extraction au premier passage hépatique)

Injections en sous-cutané (insuline thérapeutique, pas de 1er passage hépatique)

Insulinothérapie : mode d'administration

Seringues (pratiquement plus utilisé)

Stylos (jetables ou cartouches)

Pompes programmées à changer tous les 3j

Insulines utilisées :

Ultra-rapides (avant repas) : pic max au bout d’1h ; efficacité 4h.

Semi-lentes (NPH) : pic max au bout de 4h ; efficacité 8-12h.

Ultra lentes : sans pic ; efficacité 24h (taux d'insuline basal en plateau)

1 injection d’analogues rapides avant chaque repas à dose adaptée à la quantité de glucides ingérés

1 injection d’insuline lente au coucher

Education thérapeutique

Autosurveillance de la glycémie ; Apprentissage des injections ; Alimentation ; connaître signes

d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ; Gestion du sport / des maladies intercurrentes ; Clé pour la

prise en charge du DT1 ; Dispensé par une équipe pluridisciplinaire formée (besoins particuliers de

chaque patients ; besoins liés à l’âge) ; Doit s’intégrer aux soins quotidiens (ex: complément de basal

bolus) ; Doit s’accompagner de modifications du comportement de la famille et des patients ;

Processus continu tout au long de l’enfance et de l’adolescence et répété

D) Régulation de la calcémie par la vitamine D

Traitement de l’hypoparathyroïdie (plus de pth, calcémie basse ;,

Utilise les dérivés 1-alpha hydoxylés de la vitamine D (Alfacalcidiol, Calcitriol)

-Action sur l'absorption intestinale de calcium (pas d'action sur l'os ni sur le rein)

-Conséquences en termes de surveillance et d'équilibre

-Donc substitution par une hormone intervenant en aval de l'hormone déficiente


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