M6decine et Maladies Infectieuses -- 1982 -- 12 -- N ° 4 -- 218 fi 230.

Essai de traitement de l'6chinococcose alv6olaire par le flubendazole.

A propos de 7 observations* p a r G. R O C H E * * , Ph . C A N T O N * * , A . G E R A R D * * , D . C O L I N * * ,

P . B O I S S E L * * * , C. C H A U L I E U * * * * e t J . B . D U R E U X * *

R E S U M E Six cas d'6chinococcose alv6olaire du foie, avec atteinte des deux lobes, sont trait6s par flubendazole ~ la Clinique des Maladies Infectieuses de Nancy. Le premier traitement a d6but6 en aodt 1979. Le recul est de 7 ~ 21 mois, avec une moyenne de 14,5 mois. La posologie quotidienne est de 50 mg/kg. Pour les deux malades les plus anciens, celle-ci a 6t6 augment6e jusqu'fi 200 mg/kg, pendant une courte dur6e.

L'6tat g6n6ral semble s'~tre am61ior6 chez tousles malades, pendant les premiers mois de traitement. Les fluctuations de l'6tat h6patique (clinique et biologiquel et des r6actions immunologiques sont d'interpr6tation difficile. Elles ne semblent pas traduire, sous traitement, une am61ioration ni une aggravation. Cependant, raspect 6chographique du foie s'est dans l'ensemble am61ior6, et il faut signaler dans 3 cas sur 6 une balsse du taux d'IgE s6riques au cours du traitement.

Le flubendazole a 6t6 interrompu chez les trois malades les plus anciennement trait6s, apr6s 12 14 mois. Dans les 3 cas, une aggravation a 6t6 not6e dans les 2 ~ 4 mois qui ont suivi l'arr~t du traitement : reprise d'un ict6re prononc6 st d'h6morragies digestives (coincidence ?) dans un premier cas, reprise 6volutive de la maladie avec ict6re, diss6mination pulmonaire et c6r6brale, dans un deuxi6me cas, ict6re d'6volution rapide, puis d6c6s, darts un troisi~me cas. Pour les deux premiers cas, le traitement est repris, et l'am61ioration est spectaculaire, notamment en ce qui concerne le deuxi~me, pour lequel 6 semaines de traitement injectable ont pu ~tre r6alis6es. La tol6rance du flubendazole ~ la dose de 50 mg/kg/ j a 6t6 tr6s bonne dans tousles cas.

I1 faut ajouter ~ ces six observations d'6chinococcose alv6olaire du foie une patiente pr6sentant une localisation musculaire isol6e, 6voluant depuis 25 ans. Le flubendazole a 6t6 donn6, avec une certaine am61ioration clinique, jusqu'au d6c6s brutal par autolyse, 4 mois plus tard.

Ainsi le flubendazole semble permettre une certaine stabilisation de la maladie parasitaire, qui reste susceptible d'6voluer ~ l'arr~t du traitement.

M o t s - c l e f :

Echinococcose alv6olaire (traitement) - Flubendazole.

L ' 6 c h i n o c o c c o s e a lv6o la i re ( E . A . ) , due

Echinococcus multilocularis, es t u n e m a l a d i e p a r a s i t a i r e qu i a t t e i n t le foie de fa¢on pr6f6ren t ie l le L ' E . A . h6pa t i que , apr6s u n e l o n g u e p6r iode de l a t ence c l in ique , e s t c o n s t a m m e n t fa ta le , si l ' o n excep t e les r a re s cas qu i p e u v e n t b6n6fic ier d ' u n e

ex6r6se ch i ru rg i ca l e c o m p l 6 t e (12, 14, 20).

* Communication pr6sentde ~ la Soci6t6 Fran~aise de Parasitologie, Lyon, 27.5.1981.

** Clinique des Maladies Infectieuses et de R6animation neuro-respiratoire (Professeur J.-B. Dureux) -- HSpital de Brabois -- route de Neufch~teau 54500 Vandoeuvre-Les- Nancy..

*** Service de Chirurgie C (Professeur Grosdidier) -- m~me adresse.

**** Service de Radiologie (Professeur Treheux) -- m~me adresse.

Les t e n t a t i v e s de t r a i t e m e n t m6d ica l on t j u s q u ' a l o r s 6chou6 : i n j e c t i o n s i n t r a m u s c u l a i r e s

d ' hu i l e i o d o - t h y m o l 6 e {13}, a n t i g 6 n o t h 6 r a p i e

c o n s i s t a n t en des i n j ec t i ons r6p6t6es d ' e x t r a i t s de p r o d u i t s p a r a s i t a i r e s (5), c y c l o p h o s p h a m i d e (11), r a d i o t h 6 r a p i e c o m p l 6 m e n t a i r e apr6s c h i r u r g i e

i ncom pl6 t e (23).

A u c u n de ,ces t r a i t e m e n t s n ' a fa i t p r e u v e de son eff icaci t6 e t ils s o n t a c t u e l l e m e n t a b a n d o n n 6 s . L ' E . A . es t d a n s la m 6 m e s i t u a t i o n h ce t 6ga rd que

Abr6viations :

E.A. Echinococcose alv6olaire E.m. Echinococcus multilocularis E.g. Echinococcus granulosus C.I.C: Complexes immuns circulants H.A. H6magglutination I.E.P. Immuno61ectrophor6se 218

l 'hydatidose v~siculaire (maladie hydatique), due Echinococcus granulosus. Cette derni~re a cependant l 'avantage d'etre accessible ~ un traitement chirurgical radical dans la plus grande partie des cas.

Les recherches th~rapeutiques m4dicamenteu- ses les plus r~centes concernant I'E.A. et l 'hydatidose v~siculaire se sont int~ress~es surtout aux d~riv~s du benzimidazole. L'exp~rimentation animale est assez avanc~e pour des produits tels que le thiabendazole, le cambendazole, le fenbendazole, le mebendazole et le flubendazole (2). Les essais chez l'homme n'ont par contre ~t~ r~alis~s que pour le mebendazole (Vermox*) et son d~riv~ fluor~, le flubendazole.

Seul ce dernier est autoris~ en France pour les essais cliniques, depuis la constatation, chez le rat, d'un effet t~ratog~ne du mebendazole (dysg~n~sies osseuses), de modifications testiculaires et d'une augmentation de l'incidence tumorale lors des traitements prolong~s, inconv~nients dont le flubendazole semble ~tre exempt.

Ce dernier produit, qui a ~t~ ~tudi~ surtout par Thienpont et coll. (24), est actif sur de nombreux helminthes. Son faible taux d'absorption intestina- le en fair un excellent traitement des parasitoses vers localis~s au tube digestif. Chez la souris, une diminution du nombre de kystes hydatiques est observ~e {24). On peut penser que l'action sur les parasitoses ~ E. multilocularis est similaire ~ celle du mebendazole, qui a ~t~ ~tudi~e par Krotov et coll., en 1974 {17}, Campbell et coll. en 1975 (4),

Eckert et coll. en 1976, 1977 et 1978 (6, 7, 8). La voie orale semble moins efficace que les injections intrap~riton~ales (4).

Quoiqu'il en soit, il semble bien que l'effet du mebendazole sur I 'E.A. animale ne permette qu'une r~duction du hombre de kystes, la parasitose restant susceptible de se d~velopper l'arr~t du traitement, ~ r instar de ce qui a 4t~ observ~ pour les kystes hydatiques.

Si les essais en clinique humaine du mebendazole et du flubendazole sur l 'hydatidose v~siculaire commencent ~ ~tre relativement abondants, ils sont encore tr~s rares pour I 'E.A., ~tant donn~ l'incidence beaucoup plus faible de cette maladie, qui n'est observ~e que dans certaines r~gions (Alaska, U.R.S.S., nord du Japon, Allemagne, Suisse, Est de la France).

Nous rapportons notre experience du flubenda- zole dans le traitement de 6 cas d 'E.A, du foie et d'un cas d 'E.A, musculaire.

MATERIEL ET METHODES

Le flubendazole a ~t~ prescrit ~ 6 patients porteurs d'une E.A. du foie at teignant les deux lobes, et par consequent au-del~ de t o u t e possibilit~ d'ex~r~se radicale {tableau I). Darts le cas n ° 1, une localisation pulmonaire ~tait associ~e. Les premiers symptSmes ont d~but~ entre 15 jours et 14 ans avant le d~but du traitement (moyenne : 4 ans et demi). Dans tous

TABLEAU I : Cas d'6chinococcose alv~olaire trait6s par Flubendezole (avant le d~but du traitement) HM : h6patom6galie, SM : spl(,~nomdgelie

Cas Age Sexe Localisations Date des premiers Signes cliniques Chirurgie avant Date du bate de d6but num6ro syrnptbmes Flubendazole diagnostic de traitement

1 44 M H6patique (2 lobes) 11/1978 H.M., circ. coll., Laparotomie 07/1979 Ao0t 1979 pulmonai re h6moptysies

2 32 M H61oatique (2 lobes) 09/1977 Ict~re HM+ SM Laparotomie'(12/79) 12/1977 Novernbre 79 +drainage interne

d'un Io/ste +drain de Kehr ext.

3 50 M H~patique (2 lobes) 10/1977 Ict~re HM+ SM Laparotomie (11/79) 11/1979 D~cembre 79 + ddrivation interne

4 33 F H~patique (2 lobes) 07/1972 H~rnorr. digest. Laparotomie (10/72) 10/1972 Fdvrier 1980 (varices 0esoph, + d6rivation interne + ulc(~re bulb.)

5 66 M H~patique (2 lobes) 07/1980 Laparotomie (07/80 07/1980 Juillet 1980

6 44 F H(tpatique (2 lobes) 1966 HM Laparotomie (03/67, 03/1967 Octobre 80 05/67, 10/80)

7 75 F Musculaire 1948 Localisation mus- Interventions it6ra- 1954 F6vrier 1980 culaire (cuisse) tive (ex~r~se)

219

les cas, le diagnostic a ~t6 affirm6 par l'histologie (pr~l~vement au cours d'une laparotomie) et par les s~rologies sp6cifiques (figures 4, 6, 7). Aucune ex6r~se chirurgicale, m6me partielle, n'a ~t~ faite. Trois malades (casn ° 2, 3 et 4) ont b~n~fici6 d'un drainage biliaire : externe pour le c a s n ° 2 (associ~

un drainage interne d'un kyste volumineux), et interne pour les cas n ° 3 et 4.

Le traitement a 6t6 donn~ par voie orale (comp. 500 rag) pour tous les malades, A une posologie d'environ 50 m g / k g de poids/24 heures (figure 1), saul pour les patients 2 et 3, pour lesquels une

augmentation progressive de la dose quotidienne a ~t~ prescrite, jusqu'~ 200 mg/kg (cas n ° 2) ou 100 mg/kg ( c a s n ° 3) : la posologie n'6tant pas encore bien 6tablie. Apr~s quelques mois, celle-ci a 6t6 ramen6e autour de 50 mg/kg / j , pour ces deux malades.

Le traitement est suivi r6guli~rement (figure 1). Signalons cependant une interruption prolong~e dans le c a s n ° 4, d'aofit ~ novembre 1980, la malade n 'ayant pas 6t6 revue pendant trois mois, la suite d'un 6pisode tr~s s~v~re d'h~morragies digestives.

Traitement de I 'E.A. par le flubendazole :

1 I

(194)

F I G U R E 1

sch6mas posologiques (les chiffres entre parenthbses repr6sentent la dose en m g / k g de poids/24 h).

(45)

(46) I

(102) (51)

• I .M . l g • ..... ~ .... (19o)$I~

~ d 6 c b s

(53) o, 4 t -i [

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(47)

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(57) 6 I _ : . :_

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, • 5 0 mg/kg / j

] ] 1 0 0

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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I0 11 12 13 14 15 15 i

17 18 19 20 21 22

Nombre de mois de trai tement

I1 6tait initialement pr~vu de traiter pendant un an, et le flubendazole a donc ~t6 arr6t6, pour les trois premiers malades, apr~s 14, 12 et 12 tools, respectivement. Nous verrons plus loin que le traitement a dfi 6tre repris. Une diss6mination pulmonaire, et surtout c6r~brale a conduit essayer le flubendazole injectable (flacons de 2 g) pour le patient n ° 1, ~ raison d'une injection I.M. de 1 g par semaine, pendant 6 semaines (figure 1).

Les malades sont suivis en consultation, une fois par mois, aussi r~guli~rement que possible, pour 4valuation clinique et biologique. Les param~tres biologiques contrSl~s sont : N.F.S. , ionogramme sanguin, bilan inflammatoire, dosage pond~ral des immunoglobuUnes, tests h6patiques, recherche de complexes immuns circulants (C.I.C.) par

technique de Masson et Delire (inhibition de l'activit6 agglutinante du facteur rhumato'ide sur des particules de Latex -- IgG) et par fixation du Clq, et dosage des C.I.C. selon la technique de Digeon et Bach (dosage n6ph61om6trique des prot6ines pr6cipit~es par le P.E.G.) , compl~ment total (CH 50), C3, C4 et C3 pro-activateur, dosage des IgE totales (Rist) et des IgE sp6cifiques (Rast) (*), immuno61ectrophor~se en presence de liquide hydatique et d'extrait d'Echinococcus multilocu- laris, et r~action d'h~magglutination en pr6sence de sable hydatique (*). Une 6chographie abdominale est faite tousles trois mois environ. La p6riode d'observation va de 7 ~ 21 mois (moyenne de 14,5 mois).

* Ins t i tu t Pasteur de Lille (Prof. Capron ; Prof. Wattre) .

220

Une observation d 'E.A, musculaire isol6e est pr6sent6e s6par6ment. Elle est d6taill6e dans la th6se de A. Gabriel (9).

RESULTATS

SUR LE PLAN CLINIQUE

Une am61ioration de l '6tat g~n6ral a 6t~ not6e pendant les 2 ~ 3 premiers mois de trai tement chez tous nos patients (diminution de l'asth~nie, am61ioration de l'app6tit), ainsi qu'une diminution ou une disparition de la sensation de g~ne au niveau de l 'hypochondre droit ou de l'6pigastre. I1 est bien ~vident qu'on ne peut gu~re accorder de valeur ~ une amelioration subjective, qui est vraisemblablement due en grande partie au fait, d'une part qu'il s 'agit pour ces patients connaissant bien leur maladie, du premier trai tement m~dicamenteux qu'on leur propose, d 'autre part que les consultations mensuelles r~gnli6res permettent une psychoth6rapie de soutien dont ne b6n6ficient pas les malades non trait6s.

L'importance de l'h6patom~galie, ses caract6res la palpation, le degr6 de circulation collat~rale,

not6s r6guli6rement (caiques fr6quents}, n 'ont pas sembl~ se modifier de fa~on sensible en cours de traitement.

Nous ne reviendrons donc pas sur ces ~16ments en envisageant l'6volution des malades cas par cas.

Cas 1. (Mat... Guy)

Homme de 44 ans, porteur d'une volumineuse h6patom~galie (26 cm} et d 'une importante

FIGURE 8 Cas 1 : clich6 pulmonaire avant traitement ~Mo). Image

ronde axillaire gauche et at~lectasie de la base droite.

circulation collat6rale thoraco-abdominale droite ; pas d'ict6re ; localisation pulmonaire (image ronde axillaire gauche et at~lectasie de la base droite {fig. 8), responsable d'h6moptysies. Une aggrava. tion mod~r~e de la parasitose semble avoir lieu sous traitement, vers le douzi6me mois {M 12), attest~e par un ict6re transitoire {de M 11 ~ M 14, avec bilirubin6mie maximale ~ 56 mg/1), par l 'apparition de deux ou trois nouvelles opacit6s pulmonaires de petite taflle, ~ la limite de la visibilit6, dans la r6gion axillaire droite et la base gauche {fig. 9), et par une augmentation de courte dur6e des taux d'6osinophiles, d ' IgE totales, d ' IgE sp6cifiques et d'arcs en I .E .P . {figures 2, 3, 4 et 6}.

FIGURE 9 Cas 1 : clich~ pulmonaire apr~s 12 mois de traitement IM 12).

Apparition de nouvelles localisations : 1 axillaire droite et 2 au niveau de la base gauche.

Sur le plan 6chographique, il faut signaler par contre, en fin de traitement, une r6duction de volume d'une importante cavit6 n6crotique du lobe droit du role, le plus grand axe de cette cavit6 passant de 9 ~ 6 cm.

FIGURE 10 Cas 1 : chch~ pulmonaire trois mois apr~s l'arr~t du

flubendazole (M 18) ; ,, Lach6r de ballons ,, parasitaires.

221

Le flubendazole est arr&6 ~ M 14 (figure 1), comme pr6vu initialement. Le malade, en bon 6tat g6n6ral jusque 1~, s 'aggrave dans les mois qui suivent l 'arr& th6rapeutique :

* r6apparition de l'ict6re (bilirubin6mie 433 rag/1. ~ M 18) ;

* apparition d'un v6ritable ,, l~cher de ballons ,, dans les deux champs pulmonaires (figure 10); augmentation de tallle des images initiales ; fibroscopie bronchique n6gative ;

* ~ M 18, survenue de crises Bravais- Jacksoniennes droites, d'une h6mipar6sie droite et

F I G U R E 11 Cas 1 : tomodensitom6trie c~phalique (TDMC) r6alis6e

M 18 : 16sions hypodenses pari6to-occipitales gauches.

F I G U R E 12 Cas 1 : TDMC apr6s injection de produit de contraste

(r~alis~e ~ M 18) ; les 16sions prennent le contraste de fa¢on inhomog6ne.

d'une d6sorientation temporo-spatiale ; l 'examen tomodensitom6trique montre 4 h 5 images nodulaires, hypodenses, prenant le contraste de fa¢on inhomog6ne en leur centre, diss6min6es dans l'h6misph6re gauche (figures 11 et 12) ; anomalies 61ectroenc6phalographiques gauches et fixation la scintigraphie au Technetium ; un traitement symptomatique par anti-convulsivants et anti- ced6mateux c6r6braux est donn6 de fa¢on temporaire. Le L.C.R. est peu perturb6 (tableau II).

T A B L E A U II :Pat ient num~ro 1 : Composi t ion du l iquide c~- phalorachidien au moment des troubles neurologiques (M 18)

Elements cellulaires 8 / m m 3

Prot6ines 0,21 g/I

GIucose 0,73 g/I

Chlorures 6,96 g/I

Acide lactique 117 mg/I (73 & 206)

P LCR 02 28 Tor t (33 -t- 4)

Ant icorps sp~cifiques (I.E.P.) - l iquide hydat ique 0 arc - ex t ra i t d'E.m. 1 arc

C.I.C. 0

Devant cette aggravation clinique, traduisant une diss6mination parasitaire extr~mement grave, le flubendazole est repris, ~ dose massive (190 mg/kg /24 h). Trois semaines plus tard, ayant

notre disposition du flubendazole injectable (I.M.), nous effectuons une cure de six injections de 1 g, ~ raison d'une par semaine.

L'am61ioration sous traitement est spectaculai- re, puisque l'ict6re disparait presque tout ~ fait (bilirubin6mie totale ~ 18 mg/1 ~ M 21), et que l '&at neurologique clinique se normalise compl&e- ment. Les trac6s 61ectroenc6phalographiques s'am61iorent. Les aspects radiologiques pulmonai- res (tomographies) et scanographique c6r6bral restent inchang6s au contr61e r6alis6 un mois plus tard.

Le matade sort de l'h6pital h M 20, et son 6tat est satisfaisant ~ la consultation de M 21 (relais oral pris par 190 mg /kg / j de flubendazole).

A u t o t a l : E.A. h localisation h6patique et pulmonaire, qui a pr6sent6, apr6s l'arr~t du traitement h M 14, une flamb6e parasitaire dramatique, avec diss6mination pulmonaire et c6r6brale, qui semble avoir bien r6pondu h des doses massives de flubendazole (per os et cure de 6 injections I.M.). Un recul plus important est n6cessaire pour en juger.

POP

Cas 2. {Buc... Gilbert)

Homme de 32 ans, ayant b~n~fici~ d'un drainage biliaire externe et kystique interne {tableau I}, porteur d'une volumineuse h~patom~galie {foie atteignant l'ombilic) et d'une spl4nom~galie mod~r~e ; ict~re cutan~o-muqueux intense (bilirubin~mie T. 164 mg/1} ; pancytop~nie p~riph~rique li~e ~ un hyperspl4nisme. L'~tat g~n~ral s'am~liore nettement pendant les premiers mois de traitement. L'ict~re fluctue pendant quelques mois {drainage biliaire externe), puis s'att~nue et est actueUement mod~r~ (bilirubin~mie T. autour de 50 mg/1). Deux 4pisodes de melaena Ivarices cesophagiennes) surviennent en cours de traitement, d M 7 et ~ M 12, et c~dent spontan~ment. L'~chographie h~patique montre en cours d'~volution des modifications nettes de l'~chostructure, qui devient un peu plus homog~ne.

Le flubendazole est arr~t~ ~ M 12, comme pr~vu initialement. Cependant, une accentuation de l'ict~re, la survenue d'un troisi~me melaena, et l'exp~rience du patient n ° 1, font reprendre le traitement ~ M 16. L'~tat actuel est satisfaisant.

Cas 3. {Mer... Marcel)

Homme de 50 ans, ict~rique, pr~sentant une h~patom~galie importante (18 cm) et une spl~nom~galie. Une d~rivation bilio-digestive a 4t~ r~alis~e ant~rieurement. L'~tat g4n~ral s'am41iore tr~s nettement d~s le premier mois de traitement. L'~chographie h~patique montre, au d~but du traitement ~ M 8, une amelioration nette de l'~chostructure, qui devient moins h~t~rog~ne, et une diminution de taille des formations nodulaires ou n~crotiques. Cependant, l'ict~re s'accentue progressivement, jusqu'~ un taux de bilirubin~mie d'environ 400 mg/1 ~ M 11. Le flubendazole est interrompu pendant trois semaines au cours du cinqui~me mois de traitement, pour une colite aigu~, qui gu4rit en une semaine. Les troubles digestifs ne r4apparaissent pas ~ la reprise du flubendazole.

Le traitement est arr~t~, comme pr~vu, ~ M 12. L'ict~re se majore encore, et, trois mois plus tard, le patient est hospitalis~ en Clinique pour douleurs abdominales. Un drainage biliaire trans-pari~tal est inefficace. Le d~c~s survient rapidement, dans un tableau d'enc~phalopathie h4patique. II n'est pas fair de v~rification anatomique.

Cas 4. {Foi... Nicole}

Femme de 33 ans, pr~sentant un ict~re cutan~o- muqueux, intense, qui ne se modifiera pas en cours de traitement, une importante hdpatomdgalie (22 cm}, une spl4nomdgalie et un volumineux

223

cavernome portal. Plusieurs melaena ont d6j~ eu lieu, en liaison avec des varices oesophagiennes {ligature 3 ans plus t S t ) e t un ulc6re du bulbe duod6nal. L'6tat g6n6ral est un peu am61ior6 sous flubendazole. La patiente signale, d~s le d6but du traitement et pendant les tous premiers mois, des sensations de ,, picotements ,, au niveau de rhypocondre droit, qu'elle n'a jamais ressenties ant6rieurement. L'6chographie abdominale ne se modifie pas, mais il n 'y a pas de contrSle r6cent.

Au sixi6me mois survient un nouveau melaena, tr6s s6v6re, n6cessitant des transfusions abondan. tes, puis une intervention, dans des conditions pr6caires, pour suture simple de l'ulc6re. La patiente, d6courag6e, ne prend plus de flubendazo- le pendant trois mois.

Depuis la reprise du traitement, ~ M 9, elle dit se sentir en bien meilleur ~tat g~n~ral, et les consultations de contrSle sont satisfaisantes.

Cas 5. {Pet... Henri)

Homme de 66 ans, d6bile 16ger, qui ne pr6sente aucun signe clinique en rapport avec son E.A. Celle-ci est d6couverte de fa~on fortuite l'occasion d'une intervention pour lithiase v6sicu- laire. L'6tat clinique est inchang6 sous traitement. Une neutrop6nie mod6r6e apparait ~ trois mois de traitement, mais r6gresse spontan6ment sans que le flubendazole soit arr6t6.

Cas 6. (Pic... Simone)

Femme de 44 ans, anict~rique, pr~sentant une h~patom~galie (d~bord de 3 travers de doigts en-dessous du rebord costal) et une sensation de pesanteur permanente de l 'bypocondre droit. Apr6s deux mois de traitement, apparaissent des pics f6briles inexpliqu6s, avec frissons. Le bilan infectieux r6alis6 en hospitalisation est n6gatif. Tout rentre spontan6ment dans l'ordre. La patiente signale une disparition compl6te de la g~ne basithoracique droite, qui l 'incommodait quotidiennement depuis plusieurs ann6es. Le contr61e 6chographique ~ M 5 montre une diminution notable de taille d'une grosse cavit6 n6crotique du foie droit Ide 11 ~ 7 cm de diam~tre).

SUR LE PLAN IMMUNOLOGIQUE

L'6volution des diff6rents param6tres est indiqu6e sur les figures 2 ~ 7.

-- L'6osinophilie (figure 2) est rarement pathologique ( ~ 400/ram3} au cours des E.A. Le d6but du traitement ne semble pas l 'augmenter.

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Evo lu t ion du t a u x d ' I g E s6r iques to ta les s o u s f lubendazole.

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15 16 17 18 19 20 mois de trai tement

t r a i t ement (cas 1, 3 et 4), et r emonte r & l 'arr6t (Cas 1 et 4). Pour les cas 1 & 4, nous n 'avons pas fait de dosages en d6but de t ra i tement , cet examen n '6 tan t pas encore inclus dans not re protocole de surveillance.

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Lorsqu'elle est 61ev@e (cas 1), elle semble diminuer sous flubendazole, et r emonte r h l 'arr6t. Cet te constatat ion, sur un seul cas, n ' a pas grande valeur.

Le t aux d ' I g E totales (figure 3), lorsqu'i l est pathologique, semble diminuer en cours de

224

F I G U R E 4

Evolu t ion du t aux d ' I g E sp~cifiques d ' E . A , sous flubendazole.

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F I G U R E 5

Evolu t ion du t aux de complexes immuns circulants (C.I.C.) sous flubendazole.

18 19 20

mois de traitement

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mois de traitement

- - Le taux d ' IgE sp6cifiques (figure 4) fluctue d'une mani6re apparemment ind6pendante du traitement, alnsi que les r~actions s6rologiques, par immuno61ectrophor6se (figure 6) aussi bien que par r6action d'h6magglutination (figure 7).

AU TOTAL

L'am~lioration de l '6tat g~n6ral a 6t6 nette pour t o u s l e s malades. Nous avons dit nos r6ticences quant b la valeur de cette impression tr~s subjective.

- - Le taux de complexes immuns circulants (figure 5) ne semble gu6re 6tre influenc6 non plus par le traitement m6dicamenteux. Les dosages de compl6ment total (CH 50), C3, C4 et C3 pa restent normaux au cours de l'6volution.

L'6tat h6patique est fluctuant ou stationnaire sous traitement, cliniquement et biologiquement. Sur le plan radiologique, l '6chostructure du foie semble s'am~liorer lorsqu'il existe une h~throg~n6i- t6 diffuse (cas 2 et 3), et nous avons constat~ &

2 2 5

FIG U RE 6

Evolution du nombre d 'arcs en immuno61ectrophor6se (antigOne d'E. m u l t i l o c u l a r i s ) sous flubendazole.

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mois de traitement

F I G U R E 7

Evolution du taux d 'Ac (r~action d 'h6magglut inat ion en pr6sence de sable hydatique) sous flubendazole.

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mois de traitement

226

deux reprises une diminution de volume d'une volumineuse cavit~ n~crotique (cas 1 et 6). En ce qui concerne le cas 6, la disparition, sous traitement, de la sensation de g~ne de rhypocondre droit semble co'incider avec la diminution de taille de la cavit~ n~crotique.

L'~volution des cas 2 et 4 est ~maill~e de complications li~es surtout ~ l 'hypertension portale (h~morragies digestives), sans qu'une influence b~n~fique du traitement soit 4vidente. Une aggravation transitoire est notre vers M 12 pour le malade n ° 1.

Les donn~es biologiques h~patiques et le bilan inflammatoire, tr~s perturb~s le plus souvent, fuc tuent pendant la p~riode d'observation, et ne semblent pas non plus ~tre affect~s par le m~dicament.

Il est peut-~tre possible d'accorder une certaine valeur ~ l'~osinophilie et aux taux d ' IgE pour suivre l'effet du traitement.

E.A. MUSCULAIRE

Nous rapportons ~galement une observation d'E.A, musculaire primitive (casn ° 7), apparem- ment isol~e, dont les premiers symptSmes remontent ~ 1948, et qui est d~taill~e darts la th~se d'A. Gabriel (9).

La porte d'entr~e semble avoir ~t~ locale, et reste de m~canisme myst~rieux. De multiples interven- tions sont effectu~es de 1948 ~ 1975, de plus en plus mutilantes, tentant ~ chaque fois, en vain, de r~aliser une ex~r~se complete.

La patiente, ~ l'~ge de 75 ans, est transferee dans le Service des Maladies Infectieuses, en f~vrier 1980, ~ l'occasion d'une tentative d'autolyse suscit~e par une nouveUe suppuration avec fistulisation au niveau de la fesse droite. Le flubendazole est donn~ ~ la dose de 52 mg /kg / j . Aucune r~intervention chirurgicale n'est faite.

L'am~lioration clinique semble alors ~tre indiscutable ; apyrexie stable obtenue ~ M 3, alors qu'un f~bricule ~ 38 ° C persistait depuis plusieurs mois ; diminution nette des signes locaux, avec tarissement de l'~coulement. Les taux d'anticorps sp~cifiques semblent augmenter, ce qui traduit peut-~tre une liberation d'antig~nes parasitaires (I.H.A. : 1/320 ~ Mo, 1/1280 ~ M1 ; I .E.P. : 1 arc

Mo, 3 arcs ~ M1 ; triplement du taux d ' IgE sp~cifiques ; doublement du taux d'~osinophiles).

227

Malheureusement, la patiente d~c4de quatre mois apr~s le d~but du traitement (autolyse).

DISCUSSION

I1 est tr~s malais~ d'appr~cier l'effet d 'un traitement m~dical de I 'E.A. :

- - 1) L'~volution de la maladie est tr~s lentement progressive.

-- 2) Les p~riodes d'am~lioration spontan~e et d'aggravation se succ~dent chez le sujet non trai tS; notamment, la courbe des anticorps s~riques sp~cifiques subit des fuctuat ions spontan~es ;

- - 3) Les l~sions h~patiques autour de la n~crose, li~es ~ la r~action du parenchyme ~ type de granulome inflammatoire et de scl~rose, sont partiellement fix~es ; les tests biologiques h~patiques sont a priori un mauvais indice pronostique. I1 en est de m~me du bilan inflammatoire, qui reste perturb~ par les produits parasitaires qui entretiennent une r~action lympho-plasmocytaire (10). La surveillance de raspect ~chographique du foie semble par contre dans notre experience m~riter d'etre effectu~e r~guli~rement,

Les essais clinique8 du traitement m~dical de I'E.A. sont encore tr~s limit,s (tableau III). Ils concernent surtout le mebendazole (18, 26, 15, 21, 1).

TABLEAU II I : Essais cliniques du mebendazole et duflubendazole dans le traitement de I'~chinococcose alv6olaire

Nb Posologie Dur~e " Recul ca$

Mebendazote Ludin et coll. 1 1 80Omg/j 1 mois 4 mois

1977 (18)

Wilson et coll. 5 40 mg/kg/j ~ 3 ans ~ 3 ans 1978 (26)

Kern et coll. 2 40 8 50 1 ou 2 cures 5 et 11 mois 1979 (15) mg/kg/j de un mois

Nolla Panades 1 300/~ 600 6 mois ? et coll. 1980 mg/j

(21)

Ammann et 37 .40 8 50 ~ 6 mois ~ 6 mois coll. 1981 (1) rng/kg/j

Flubendazole Vui t ton et 10 2/~ 4 g/j 10 8 24 mois ~ 10 mois

coll. 1981 (25)

S6rie person- 7 50 & 200 4 ~ 21 mois 4 8 21 mois helle 1981 mg/kg/j

Les posologies employees ne d~passent pas 50 mg/kg / j . La dur~e de traitement est tr~s variable, d 'un mois (18, 15) ~ plus de trois ans (26}. Le recul est souvent insuffisant. La raret~ de la maladie rend difficile la r~alisation d'une ~tude contre placebo, randomis~e et en double insu, qui seule pourrait permettre d'affirmer ou d'infirmer l'efficacit~ du produit. Une telle ~tude ne pourrait ~tre que multicentrique.

Nous ne pouvons pas d~tailler les ~tudes les plus importantes (1, 25), qui ne sont pas encore publi~es. I1 semble que les r~sultats d 'Ammann et coll. (1) soient similaires aux nStres, tandis que ceux de Vuitton et coll. (25) seraient plutSt d~favorables au traitement.

Dans les observations publi~es, une amelioration de l'~tat g~n~ral est signal~e. Nolla Panades et coll. (21) ont constat~, lors d'une seconde intervention chirurgicale apr~s dix mois de mebendazole ~ dose faible (300 ~ 600 mg/j) , le remplacement de la masse parasitaire par du tissu fibreux, co'/ncidant avec une diminution du taux d'anticorps sp~cifiques.

Pour Wilson et coll. {26}, qui ont trait~ 5 esquimaux en Alaska, avec un recul de plus de trois arts pour quatre d'entre eux, il semble n 'y avoir qu'une stabilisation de la maladie, sans modifications des taux d'anticorps sp~cifiques. Ils

cons t a t en t une augmentation du taux d ' IgE s~riques en d~but de traitement, suivi d'une diminution, comme l'ont remarqu~ Bekhti et Capron lors du traitement de kystes hydatiques (3).

Le mebendazole ou le flubendazole ne semblent permettre qu'une stabflisation de la maladie parasitaire :

-- 1) Chez l 'animal (17, 4, 6 ~ 8), on observe le plus souvent une r~duction du nombre de kystes sous mebendazole, sans destruction complete des parasites.

2) A b s e n c e de modification net te des tests immunologiques. Les taux d'anticorps sp~cifiques en I .E.P. et en H.A. ne pr~sentent que des fluctuations banales darts notre experience, avec le recul que nous avons. Ceci va dans le m~me sens que les constatations de Wilson et coll. (26}. En ce qui concerne les IgE, Wilson et coll. signalent une augmentation puis une diminution de leurs taux SOus traitement. Nous n'avons pas not~ d'ascension initiale du taux d ' IgE totales ni

sp~cifiques, mais le dosage n'en a pas ~t~ fait, en d~but de traitement, pour 3/6 malades. Par contre, le taux d ' IgE totales, lorsqu'il est initialement ~lev~ (4/6), nous semble diminuer r~guli~rement apr~s le d~but du traitement. Nous ne pouvons rien dire actuellement de l'~volution du taux d 'IgE sp~cifiques.

Le taux de C.I.C. varie de fa¢on non syst~matique.

I1 y a donc discordance entre le mouvement observ~ par les IgE totales et rabsence de modification des taux d'anticorps sp~cifiques, quelle que soit la m~thode biologique employee pour ces derniers. Ceci ne traduit pas obligatoire- ment la persistance de larves vivantes dans l'organisme, mais simplement la persistance d'antig~nes parasitaires. Seul un recul plus important permettra de pr~ciser l'int~r~t de la surveillance de ces s~rologies pour ~valuer l'efficacit~ du flubendazole.

-- 3) Dans 3 / 3 cas, la maladie parasitaire s 'est aggrav$e au cours des 2 ~ 3 mois qui ont suivi l'arr~t d 'une cure d'environ un an et de faqon particuli~rement dramatique dans 2 cas (patients n ° 1 et 3). Dans un cas, l'efflorescence de m~tastases parasitaires apr~s traitement prouve bien que des larves vivantes et fertiles peuvent persister dans l'organisme malgr~ une s~quence th~rapeutique tr~s longue.

II es t difficile d'aff irmer que le f lubendazole a une quelconque action sur l'$volution de I 'E.A. humaine. Dans notre s~rie, certes limit~e, nous avons une impression de stabilisation de la maladie, si l'on excepte les complications qui correspondent ~ des l~sions anciennes et d~finitives (h~morragies digestives}, et la pouss~e ~volutive, assez discrete au demeurant, du malade n ° 1 ~ 12 mois de traitement. Pour ce dernier malade, une aggravation considerable, avec ~ l'~vidence accentuation de la dissemination parasitaire, survenue trois mois apr~s l'arr~t du flubendazole, semble avoir r~pondu tr~s favorablement ~ la reprise du m~dicament. La patiente n ° 6 semble m~me avoir ~t~ am~lior~e par le traitement. La malade pr~sentant une E.A. musculaire semble ~galement avoir b~n~fici~ d'une diminution de sa symptomatologie.

I1 faut bien stir se garder de conclure devant de tels faits, qui sont encore isol6s, et peuvent correspondre h des coincidences, tant l'~volution de I 'E.A. peut ~tre spontan~ment latente ou

228

fluctuante. Seul le regroupement des cas trait~s et une 4tude globale de la dur4e de survie des malades permettra de tirer des conclusions valables.

La tolSrance du flubendazole est excellente, de l'avis de tous les auteurs qui l'emploient (notamment pour des kystes hydatiques), m~me lorsque le traitement est prolong4, h la dose de 50 mg /kg / j . Nous ne savons pas si les cures de longue dur4e h des posologies plus 61ev4es (100 ou 200 mg/kg/ j ) seraient aussi bien support4es.

Dans un cas (patient n ° 3), une diarrh4e est survenue au cours du cinqui~me mois de traitement h la dose de 102 mg /kg / j . Le lavement baryt4 et la coloscopie ont montr4 un aspect de colite inflammatoire, sans caract~res particuliers. A la reprise du m6dicament (dose plus faible, de 51 mg/kg/ j ) , les troubles digestifs ne se sont pas reproduits. I1 n'est pas possible d'affirmer ou d'infirmer la responsabilit4 du flubendazole dans ces troubles.

Les donnSes pharmacologiques concernant ce m4dicament dans I'E.A. sont encore absentes. On sait que chez des sujets normaux ou porteurs de kystes hydatiques, l 'absorption intestinale en est tr6s faible, en raison de son insolubilit4, et les taux s4riques infimes (0,46 h 10 ng/ml, pour Saimot, Meulemans et coll. (22)), accessibles uniquement aux m4thodes radio-immunologiques de dosage. La concentration dans le parenchyme h4patique est particuli~rement importante (75 h 682 ng /g de tissu humide pour les m~mes auteurs).

Chez les sujets affect4s d'une E.A., la biodisponibilit4 peut ~tre tout h fair diff6rente, en raison, d'une part, de leurs troubles de l'absorption

S U M M A R Y

229

intestinale des graisses (d4faut d'41imination des sels biliaires), d 'autre part de leur cholostase constante (le flubendazole aurait peut-~tre un cycle ent6ro-h4patique). Nous 4tudions actuellement la pharmacocin4tique du flubendazole chez nos malades. L'utilisation de la forme injectable, que nous sommes les premiers h avoir employ4e, permet d'6viter les al4as de l'absorption digestive. Son effet retard est tr~s int6ressant.

CONCLUSION

I1 n'est pas certain que le flubendazole modifie l'4volution de I 'E.A., mais les arguments exp4rimentaux et les premiers malades trait4s semblent encourageants. Quoiqu'il en soit, l'effet b6n4fique 6ventuel de ce produit ne consiste apparemment qu'en une stabilisation des 14sions dues aux larves d'E. multilocularis.

L'E.A. 6tant une maladie constamment fatale, et le flubendazole un produit tr6s bien to14r4 en cure prolong4e h la dose de 50 mg /kg / j per os, il nous semble pr6f4rable, jusqu'h preuve du contraire et jusqu'h la d4couverte d'une mol4cule plus efficace, de traiter t ous l e s malades porteurs d'une E.A. I1 n 'y a pas pour l ' instant de crit~re clinique ou biologique autorisant l'arr~t du traitement. Le flubendazole doit donc ~tre, h notre avis, administr4 pendant plusieurs ann6es, voire 4ventuellement durant toute la vie du malade. I1 est n6cessaire actuellement de regrouper les malades t r a i t4s en une 4tude multicentrique, d'4tudier la pharmacologie propre ~ chaque malade de fa¢on h ajuster la posologie, et de d4velopper des formes gal4niques plus int6ressantes, telles que la forme injectable.

Six cases of hepatic alveolar echinococcosis with bilobar involvement are treated with flubendazole, in the Department of Infectious Diseases {Nancy}. First regimen began in Augus t 1979. The set-back goes from 7 up to 21 months, with an average of 14.5. The daily dosage is 50 mg/kg. For the first two patients, it was increased up to 200 mg/hg, for a short time.

Clinical status seems to have improved for all patients during the first months of the treatment. The fluctuations of the clinical and biological hepatic status and the immunological tests are difficult to assess. They don't apparently express neither an improvement nor a worsening. However, the echotomographic aspect was improved in the whole, and a fall of the IgE serous rate during the treatment is to point out (3 cases out of 6).

Flubendazole was interrupted in the three patients who were the first one treated (that is after 12 to 14 months}. In 3 cases out of 7, an aggravation was noted within 2 to 4 months after stopping treatment : relapse of a marked jaundice and digestive haemorrhages (? coincidence} in one case, relapse of the disease with jaundice and brain and lung dissemination, in a second case, rapidly aggravating jaundice then death in a third patient. The treatment is started for the first two cases again and improvement is tremendous (in particular for case number 2, where 6 weeks of intramuscular therapy were performed}.

Tolerance to Flubendazole (at 50 mg/kg/day} was very good in all cases. Another case should be added to these 6patients with hepatic alveolar echinococcosis, it concerns a woman who had an isolated muscular localization, with a 25 year-duration. She received flubendazole and improved slightly, unfortunately she comitted suicide and died 4 months later.

Thus, flubendazole seems to permi t a certain stabilization in this parasitic disease, which is like to worsen when treatment is stopped.

Key-words :

Alveolar echinococcosis (treatment) - Flubendazole.

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