ERYTHROMYCINE DE LERYTHROMYCINE AUX KETOLIDES KETOLIDE Y. BENEDETTI Aventis Pharma.
25
Y O O O H OH O O OH N O O O O O H OH O OH N O O O O OR O ERYTHROMYCINE DE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDES DE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDES KETOLIDE Y. BENEDETTI Y. BENEDETTI Aventis Pharma Aventis Pharma
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Y
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OHOH
O
O
OHN
O
O
O
OOH
OH
O
OHN
OO
O
O
OR
O
ERYTHROMYCINE
DE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDESDE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDESDE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDESDE L’ERYTHROMYCINE AUX KETOLIDES
KETOLIDE
Y. BENEDETTIY. BENEDETTIAventis PharmaAventis PharmaY. BENEDETTIY. BENEDETTI
Aventis PharmaAventis Pharma
ÉrythromycineÉrythromycine
O
N OH
OH
O
O
O
OH OH
O
O
O
O
OH
1 3
6
9
11
12
5
Instabilité En Milieu AcideInstabilité En Milieu Acide
O
N OH
OH
O
O
O
OH OH
O
O
O
O
OH
O
N OH
OH
O
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OH
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N OH
OH
O
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O O
O
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O
O
OH
8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiketal
anhydroerythromycin6,9 ; 9,12-spiroketal
H+
1 3
6
9
H+
12
ERYTHROMYCIN ROXITHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN
AVENTIS ABBOTT PFIZER
O
N OH
OH
O
O
O
OH OH
O
O
O
O
OH
1 3
6
9
O
N OH
OH
O
N
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OH OH
O
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O
OH
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OH
O
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OH
O
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N OH
OH
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OH O
O
O
O
O
OH
N
Macrolides disponiblesMacrolides disponiblesMacrolides disponiblesMacrolides disponibles
BesoinBesoin d’une nouvelle génération de d’une nouvelle génération de macrolidesmacrolides pourpour répondrerépondre au problème au problème de la de la
montée des résistances montée des résistances
Découvertes des Kétolides : Point de départDécouvertes des Kétolides : Point de départDécouvertes des Kétolides : Point de départDécouvertes des Kétolides : Point de départ
X = H, NarbomycinX = OH, Pikromycin
O
N OH
O
O
O
X
O
O
PEU ACTIFS
O
N OH
OH
O
O
O
OH OH
O
O
O
O
OH
1 3
6
9
11
12
4"
5
11,12 CARBAMATES (ABT-66321) ACTIF / EryR
4” DERIVES MODEREMENT ACTIFS
9 ROXITHROMYCIN, DIRITHROMYCIN 8 FLURITHROMYCINAZITHROMYCIN
6 CLARITHROMYCIN
INACTIFS
MIC µg/ml
S. aureus S. aureus S. aureus S. pneumoniae S. pneumoniae
EryS
011UC4
EryRi
011GO25i
EryRc
011CB20
EryRc
030SJ1
EryRi
030SJ5i
Narbomycine 1.25 2.5 >40 10 20
Erythromycine 0.3 >40 >40 >40 >40
MIC µg/ml
S. aureus S. aureus S. aureus S. pneumoniae S. pneumoniae
EryS
011UC4
EryRi
011GO25i
EryRc
011CB20
EryRc
030SJ1
EryRi
030SJ5i
ABT- 66321 0.3 20 >40 10 1.2
Erythromycine 0.3 >40 >40 >40 >40
Reexamen de l’activité antibactérienne de la Reexamen de l’activité antibactérienne de la Narbomycine et ABT-66321Narbomycine et ABT-66321
Reexamen de l’activité antibactérienne de la Reexamen de l’activité antibactérienne de la Narbomycine et ABT-66321Narbomycine et ABT-66321
O
O
O
O
OHN
O
O
O
O
ON OCH3
O
OHNO
O
O
OOH
O
O
O
N OH
N
O
O
O
O OH
O
O
O
R
CIBLE : 11,12 Carbama-3 Keto ErythromycineCIBLE : 11,12 Carbama-3 Keto Erythromycine CIBLE : 11,12 Carbama-3 Keto ErythromycineCIBLE : 11,12 Carbama-3 Keto Erythromycine
O
N
O
OHOHOH
O
OHN
O
O
O
O
OH
O OO
O
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O
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OH
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O
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O
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O
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O
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O
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O
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O
OH
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O
N
O
O
OH OH
O
OHN
O
OH
OMEM
HCl/Eau Ac2O
Jones
Acétone MeOH
RU 55061RU 53130
NaCl
6h30 TaAcétone
70% 79%
24h TaO°C 2h
62% 77%
11erer Essai Essai
Que dit la nature ?Que dit la nature ?Que dit la nature ?Que dit la nature ?
X = H, NarbomycinX = OH, Pikromycin
O
N OH
O
O
O
X
O
O
O
N OH
N
O
O
O
O O
O
O
O
R
O
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O
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O
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O
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O
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O
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O
O
OO
O
N
O
OOHOH
O
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O
O
O
O
OH
O
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O
O
OO
O
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O
OOHOH
O
OHNH
O
O
O
O
OH
OH
O
N
O
OOHOH
O
OHN
O
O
O
O
OH
OH
Cl
Cl
O Cl
O
DMF/KOH
100%
dioxane/NaHCO3
42%
CH3I
THF/DMSO
KOH
54%
H2/Pd/C/MeOH
100%
HCHO/HCOOH
MeOH
54%
Protection de l ’OH en 6Protection de l ’OH en 6
OH
O
OH
O O
N
O
O
OH
O
N OH
OMe
MeO
OH
OH
O
OH
O O
N
O
O
OH
O
N OH
OMe
MeO
O OO
OH
O
OH
O OH
N
O
O
N OH
OMe
OMEM
OH
O
OH
O OH
N
O
O
N
OMe
OMEM
OAc
OH
O
OH
O O
N
O
O
N
OMe
OMEM
OAc
OH
O
OH
O O
N
O
O
N
OMe
OMEM
OH
RU 54615
1)MeONa/THF 5°C
2) ClMEM
HCl/H2O
3h Ta
69% 97%
Ac2O/Acétone
K2CO3
16h Ta
95%
MeOH
24h Ta
Jones/AcétoneO°C
61% 96%
RU 54 853
11erer Ketolide Ketolide
Analogue 9-KetoAnalogue 9-Keto
OH
O
OH
O O
N
O
O
OH
O
N OH
OMe
MeO
OH
OH
O
OH
O O
O
O
O
OH
O
N OH
OMe
MeO
Clarithromycine
NaHSO3/H2O
H2O
OH
O
OH
O OH
O
O
O
N OH
OMe
HCl/H2O
100%61%
Ac2O/CH2Cl2OH
O
OH
O OH
O
O
O
N O
OMe
O
OH
O
OH
O O
O
O
O
N O
OMe
O
OH
O
OH
O O
O
O
O
N OH
OMe
MeOHEDAC/DMSOCH2Cl2
N
CF3COOH 70%(2 stades)
OH
O
OH
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
O
OH
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
OMs
O
OH
O O
O
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O
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Ac
O
O
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
N
O
N
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMe
O
N
MsCl/Pyr. DBU
77%
DBU/THF
77% CH3CN/H2O
1)
2) MeOH
NH2
11,12 Carbamate -3 Keto11,12 Carbamate -3 Keto……11,12 Carbamate -3 Keto11,12 Carbamate -3 Keto……
S. aureus
S. pneumoniae
S. aureus EryRi
S. pneumoniae EryRi
S. pneumoniae EryRc
S. aureus EryRc
0
5
10
15
20
25
30
35
40
MIC µg/ml
Kétolide Versus ErythromycineKétolide Versus ErythromycineKétolide Versus ErythromycineKétolide Versus Erythromycine
O
O
OHOH
O
O
OHNO
O
O
OOH
OH
O
O
OHOH
O
O
O
OHN
O
O
Erythromycine RU 56006
StratégieStratégie
O
O
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
N
O
N
R-NH2
NH2NH2
R-CHO
Série 11,12-Carbamate
Série "11,12-Carbazate"
O
OH
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
OHR-NHOH
Série 9-Oxime
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
R
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
NH
R
O
OH
O O
N
O
O
N O
OMe
Ac
OH
OR
ETUDE DE R :
LongueurLongueur de la chaîne
Aromatiques
Hétérocycles
Série 9-oximesSérie 9-oximes
O
OH
O O
O
O
O
N OH
OMe
OH
MeOH O
OH
O O
N
O
O
N OH
OMe
OH
OR
RO
NH3
+X
O
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N
O
O
N OH
OMe
OH
ON
O
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O O
N
O
O
N OH
OMe
OH
O
NH
O
OH
O O
N
O
O
N OH
OMe
OH
ON
RCHO/NaBH3CN
AcOH/MeOHO
OH
O O
N
O
O
N OH
OMe
OH
O
NR
11,12 Carbamate Ketolide11,12 Carbamate Ketolide
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
G
OH
OO2N
NH2
OO2N
NH2
O2N
NH2
ONH2
NH2
NH2
1) SOCl2/CH2Cl2
2) NH4OH 0°C
BH3.THF
48 Rfx
H2/PdMeOH/CH2Cl2
BH3.THF
24 h Rfx
O
O
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
N
O
N
G : NO2, NH2
1) CH3CN/H2O 10%
55°C 6h
2) MeOH/Ta
17%, 49%
92% 24%
96%
56%
11,12 « Carbazate » Ketolide11,12 « Carbazate » Ketolide
N
N
S
O
N
N
S
O
O
N
N
S
O
O
OP
+
Ph
PhPh
Br
tBuOK/THF
-50°C
75%
1) H2/PdEtOH
2) HCl 2NAcétone
77%
O
O
O O
O
O
O
N O
OMe
Ac
N
O
N
N
N
S
O
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O O
O
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O
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O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
NH2
MeOH/AcOH
NaBH3CN
64%
NH2NH2,H2O
CH3CN/Cs2CO3
46%
Quelques Dérivés Plus TardQuelques Dérivés Plus Tard : ...
N
N
O
O
ON
O
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O
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ON
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N
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OMeOH
ON
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O O
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O
N OH
OMeOH
O
NN
O
O
O NOCH3
O
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O
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N
N
N
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...
N
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O
O
O
O
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O
N
N
O
O
ON
O
OHN
O
O
O
O
NH
O
HMR 3004
TELITHROMYCIN
introduction of heteroatoms
introduction of additional heteroatoms
S. aureus
S. pneumoniae
H. influenzae
S. aureus EryRi
S. pneumoniae EryRi
S. pneumoniae EryRc S. aureus EryRc
0
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
MIC µg/ml
KETOLIDES: STRUCTURE/ACTIVITY CARBAMATE-CARBAZATE SERIESKETOLIDES: STRUCTURE/ACTIVITY CARBAMATE-CARBAZATE SERIES KETOLIDES: STRUCTURE/ACTIVITY CARBAMATE-CARBAZATE SERIESKETOLIDES: STRUCTURE/ACTIVITY CARBAMATE-CARBAZATE SERIES
Telithromycine
HMR 3004
O
O
O
OO
O
OHN
O
O
N
O
N
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
N
N
N
N
N
N
NH2
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
NH2
O
O
O O
O
O
O
N OH
OMeN
O
NH
N
NH2NH2
THF/Bu4NOH90%
N
O
NaBH3CN/MeOHAcOH
70%
CH3CN-H2O60°
50%
SYNTHESE : TELITHROMYCINE ET HMR 3004SYNTHESE : TELITHROMYCINE ET HMR 3004SYNTHESE : TELITHROMYCINE ET HMR 3004SYNTHESE : TELITHROMYCINE ET HMR 3004
BrevetsBrevets
O
N
O
OHOHOH
O
OHN
O
O
O
O
OH
OH
O
N
O
OHOHOH
O
OHN
O
OH
OH
OMe
O
N
O
OHOHOH
O
ON
O
O
O
O
SiMe3
SiMe3
O
N
O
OOHOH
O
ON
O
O
O
O
SiMe3
SiMe3
O
N
O
OOHOH
O
OHN
O
OH
OH
O
O
O
OOHOH
O
OHN
O
OH
O
O
O
OOHOH
O
ON
O
O
Ac
O
O
O
OOH
O
OHN
O
O
O
O
O
OO
O
OHN
O
O
N
O
N
CH3I/KOH
THF/DMSO
54%
MeOH/HCl
97%
Brevet Hoffmann Laroche 1973
Pyridine, HCl
TMS-Imidazole
Me3SiCl
HCl/H2O H2O/NaHSO3
HCOOH
Desclarithromycine
73%
Ac2O/CH2Cl2
Brevet RU
NCS/Me2S
CH2Cl2/TEA
79%
MsCl/Pyridine
DBU
78%
DBU/Im2CO
THF
Automatisation
Réaction "One pot"
Iso
lem
ent
Iso
lem
ent
Des technologies spécifiquespour améliorer la productivité
ERYTHROMYCINE
INTERMEDIAIRE 1
INTERMEDIAIRE 2
INTERMEDIAIRE 3
INTERMEDIAIRE 4
TELITHROMYCINE
Chimie "One pot »
17 étapes chimiquesseulement 7 produits isolés
Les équipements mis en œuvre115 appareils
RemerciementsRemerciements
