Epidémiologie du purpura fulminans

Jean-François TIMSIT

Réanimation médicaleCHU Grenoble

Centre de recherche InsermInstitut Albert Bonniot

Réunion du RENAU- Aix les bains – 2 octobre 2006

Purpura fulminansPurpura fulminans

Etat de choc septique associé à la présence d’un purpura extensif et d’une CIVD

Méningocoque +++

Pneumocoque

Streptocoque bêta hémolytique du gpe A

Purpura fulminansPurpura fulminans diagnostic + CAT diagnostic + CAT

• Suspicion de septicémie à méningocoque• Méningocoque dans un site normalement stérile• Diplocoque gram - à l’examen direct du LCR• Purpura fulminans• LCR évocateur de méningite bactérienne purulente

ET– Élément purpurique cutané– Ou AG soluble ds LCR sg ou urines– Ou PCR + sg ou LCR

Facteurs de risque « classique »

• Deficit en complément• Asplénie• (ATCD infection virale)• Maladie chronique• Tabagisme• Nouvel arrivant, nouvelle école• Niveau socio-economique bas

MMWR May 27, 2005. 54(RRO7); 1-21

Contagiosité

• Sous le même toit• 3-4% de cas secondaires

• Risque estimé de cas secondaires 2-4 /1000 sous le même toit

• Peu mais 500-800 fois supérieur à la population générale

Polymorphisme genetiquepro coagulantes ou antifibrinolytiques: les nécroses cutanées

Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Diapo: Pr JP Mira, Journée Outcomerea Avril 2006

Diapo: Pr JP Mira, Journée Outcomerea Avril 2006

Higher level of PAI-1 and poor prognosis

Polymorphisme genetique

Reactions proinflammatoires importantes

Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Recurrent Purpura FulminansRecurrent Purpura Fulminans

2002/01: 15 yo girl admitted in ICU

- Temperature 40°C; HR 125; BP 74/45; RR 38

- Meningitis with purpura fulminans

- MOF (Shock, ARDS, ARF, DIC, Lactic acidosis)

- Meningococcus type N in the skin biopsy

- Survival with multiple finger amputations and skin grafting

- 6 month hospitalization

2003/02:

- Temperature 39°C; HR 125; BP 83/48; RR: 33

- Meningitis with purpura fulminans

- Lumbar punction meningococcus type Y

- Shock and DIC

- Survival (Xigris) with new skin grafting

- 3 month hospitalization

Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Recurrent Purpura FulminansRecurrent Purpura Fulminans

Genetic predisposition?

Innate immunity

Inflammation

Coagulation

Innate ImmunityTLR4CD14FcRIIaFcRIIIMBL Complement

InflammationTNFLTIL-1IL-6IL-10ACE

CoagulationTissue FactorProthrombinFactor VFactor VIIFactor XIIIPAI-1

Innate ImmunityTLR4CD14FcRIIaFcRIIIMBL Complement C7 deficiency

InflammationTNFLTIL-1IL-6IL-10ACE

CoagulationTissue FactorProthrombinFactor VFactor VIIFactor XIIIPAI-1

Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

The « challenge »

From Genetics to Rationale Therapeutics

Epidemiology (U.S.)

MMWR May 27, 2005. 54(RRO7); 1-21

Sharip et al - Pediatr Infect Dis J 2006;25: 191–194)

Death records3335 Death (92% as the cause of Death)Median age of death 19 y58% Death <25 y

Age adjusted mortality*Afro-americans: 3.32White: 1.45Asian-pacific: 1Season*January 483 (14.5%)August 162 (5%)

…The Most important cause of preventable death

Epidemiologie afrique WER - No. 37, 2001, 76, 281–288,

http://www.who.int/wer

• Surtout A et C• Emergence

W135(burkina Faso)

• Evolution par epidémies

• Tous les 11-12 ans

(Fig: epidemie 2001)

Données EPIBAC 2004

France : épidémiologie

Taux d’incidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000)

2ème pic d’incidence à l’adolescence, supérieur à 2/100000 avec un maximum de 5,2/100000 à 17 ans (meningo C)

Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41

France : épidémiologie

B : 59%, en augmentation depuis 1996

C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002

W135 : 5%, stable depuis 2000

Diminution en 2004 des 3 sérogroupes (site InVS)

Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41

B C W Autres

360 (51.5)

197(28.2)

25 (3.6)

117 (16.8)

2004

Evolution 2004: (1.46/100 000 hab)

Source: http://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htm (1 oct 2006)

FranceRhone-Alpes

Hautes-Alpes Isère

Savoie Haute-Savoie

Rhone-Alpes : épidémiologie

IIM 95-2003 B : 57%, en

augmentation depuis 1996

C : 31%, augmentation marquée

W135 : 5%, stable depuis 2000

(*) France: 1,54/100 000 hab

/105 hab.*

http://rhone-alpes.sante.gouv.fr (28 sept 2006)

SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates*

90 91 92 93 94 95 96 97 2004*

R

I

S

YearsYears

* France* France

100%100%

(*) CNR 1000 souches

Evolution de l’incidence des infections invasives à méningocoque en France

Relations grippe/Méningocoque en France

• Case: primary clinical diagnosis of meningococcal infection proven by culture of PCR in 15-19 y olds

• Control: asked by their general practitioner Behavior in the preceeding 2-week period + biology

BMJ 2006;332;445-450;

Purpura fulminansPurpura fulminanscritères de mauvais pronosticcritères de mauvais pronostic

• Jeune age

• Rapidité d’évolution

• Absence de syndrome méningé

• Sévérité du choc

• Importance des lésions cutanées et des ischémies distales

Facteurs pronostiques

France : épidémiologie

Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41

34.2%

Sérougroupe/lethalité (2004)

Source: http://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htm (1 oct 2006)

Total B C W

Guéris 555(79) 305(85) 136 (69) 19 (76)

Séquelles 35(5) 21 (4) 11 (5.6) 1 (4)

DCD 82(12) 22 (6) 40 (20.3) 5 (20)

Inconnu 27(4) 12 (3.3) 10 (5) ---

Total 699 360 197 25

Increased Case-Fatality Rate Associated with Outbreaks of Neisseria meningitidis Infection,

Compared with Sporadic Meningococcal Disease, in the United States, 1994–2002Brooks R et al - Clinical Infectious Diseases 2006; 43:49–54

Adj OR 3.3 [2-3.5] (Age,Sero, clinical syndrome)

229 pat, 69 outbreaks, 2% of the UScases

1ere dose d’antibiotique: 8h55

7h30: Merci de prendre en charge en urgence…ce matin à mon arrivée: TA 9/5, purpura echymotique au niveau du ventre, myalgie diffuse, nuque discretement raide. Dans ce contexte, une hospitalisation d’urgence s’impose…

A l’admission en réanimationA l’admission en réanimation• ischémies distales

• purpura extensif ecchymotique intéressant les mb, le tronc et le visage

Evolution• SDMV, dysfonction myocardique+++• Syndrome des loges• Déficit moteur des mb inférieurs• 7 jours de VM

Toutes les études de plus de 10 patientsAvec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic

14 études

ATB oral seulement

Toutes les études de plus de 10 patientsAvec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic

14 études

ATB parenterale (pre-hospitalier seulement)Cas sévère: lésions ecchymotiques, choc

Toutes les études de plus de 10 patientsAvec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic

12 études ATB parentérale

Biais SévéritéEffet deletère si traitement rare:

cas plus sevère inexpérience

P=0.02

Case: 190 fatal cases of meningococcal diseasesControl: (3:1) matched for age and region

105 AB+47 AB-DC 26/158

152 prehospital diag

Reason for AB-:uncertainty of diag. (27/47), rash not hemorrhagic, allergy (7), delay hosp. AB+ had more severe disease at hosp adm.GMSPS: 6 vs 4, p=0.0002

GP considered severe if 999 or blue light ambulance call circulatory collapse or loss consciouisness

AB+ is associated with a 7-fold increase in the risk of death and a 5-fold increase in complications…?Possible explanation:1- Endotoxin liberation?But no increase in severity with the delay to hosp. Adm.2- underestimation of the GP severity by the practitionners3- Abx already too late

…« The current discrepancies can be answered only by arandomised controlled trial. »(Accepted 23 February 2006)…

SIC!!!!!!!!

Conclusions As with many interventions intended toprevent ill health, the effectiveness of parachutes hasnot been subjected to rigorous evaluation by usingrandomised controlled trials. Advocates of evidencebased medicine have criticised the adoption ofinterventions evaluated by using only observationaldata.We think that everyone might benefit if the mostradical protagonists of evidence based medicineorganised and participated in a double blind,randomised, placebo controlled, crossover trial of theparachute.

BMJ 2003 - 327; 20-27

Statistics and death of meningococcal diseases in children Perera R – BMJ 2006; 332:1297

Patients in whom the diagnosis of IMD was not suspected by the GP were excluded…(*) None of these patients received pre-hospital Penicillin… Children seen by a GP had a lower mortality (18%) than others (37%) Children

includedChildren excluded

Crude odds ratio

All children 448 0 0.85

GP suspected only 152 290* 5.96

« Population enrolled should have a chance to receive penicillin…..But the population referred probably to a subgroup with a more slowly progressive disease (time to see the doctor) and in whom signs and symptom were specific enough for a diagnosis »

An earlier diagnosis…Thompson MJ - Lancet 2006; 367: 397–403

Time between onset and adm.Med13 h (<1y)Med 14 h (1-4y)Med 20 h (5-14y)Med 22 h (15-16 y)

113 (25%) sympt of LRTI within 2 weeks

Sepsis features abnormal skin colour, cold hands and feet, or leg pain; impaired mental state unconsciousness, confusion or delirium, or seizure; Meningism neck stiffness or photophobia.

190 fatal/755 non fatal cases

Antibiothérapie avant l’admission

• Conseil Supérieur d’Hygiène (10 mars 2000):• (devant un purpura fébrile) dès le domicile

– une dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone (max 1g enfant, 2 g adulte) ou à défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d’ amoxicilline

• Faire une HC en pré-hospitalier…(sinon tant pis!!)

• Données françaises (InVS) 2002-2004: – 507 purpura fulminans– 41% (206) ont reçu des ATB avant admission. – 24% si ATB vs 35% (p=0,01)

Perrocheau A et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41