#98 • Mai 2015

du centre régional de pharmacovigilance de Limoges

Traiter des malades et non des paramètres

biologiques

P.3 et 4 P.1 P.2 P.2 P.3

Dompéridone et mort subite

Les antagonistes du calcium

Statines et myopathie nécrosante à médiation

immune

Association fixe fénofibrate / simvastatine

Editorial Chers lecteurs,

Nouvelle formule pour notre bulletin d’information en pharmacovigilance, car nouveau site internet plus design, plus intuitif et plus pratique avec, enfin, la possibilité de déclarer en ligne. Le site est consultable depuis vos tablettes et smartphones et vous offre la possibilité de télécharger des photos ou tout autre document utile pour compléter votre déclaration. Vous y trouverez également des informations sur les médicaments et leur bon usage, les manifestations régionales autour de la Santé Publique et un petit quizz pour réviser la pharmacologie de façon ludique. Bonne navigation sur notre nouveau site et n’hésitez pas à nous donner vos impressions.

Au regard du sommaire, je vous fais part d’une petite réflexion personnelle. Août 2001, ma première rencontre avec la pharmacovigilance mais aussi mon premier scandale sanitaire : la cérivastatine est retirée du marché mondial par BAYER. La raison : des rhabdomyolyses dont certaines mortelles ; la cérivastatine était prescrite à de trop fortes doses et en association avec un fibrate (gemfibrozil). En 2014, une association fixe d’une statine avec un fibrate (CHOLIB, simvastatine et fénofibrate) obtient une AMM, un avis favorable de la HAS, un remboursement à 65% et un prix triple à celui des deux produits prescrits séparément ! Bientôt encore plus puissants et plus coûteux, des anticorps monoclonaux vont-ils révolutionner la prise en charge des dyslipidémies ?

Avril 2015, « 231 morts avec la dompéridone ». On nous explique, statistiques savantes à l’appui, que ce médicament qui tue doit être retiré du marché. Quels médicaments n’ont jamais tué ? A-t-on un tel luxe d’antiémétiques ? Combien de morts sous VIAGRA et médicaments de la même catégorie, alors que l’on a retiré du marché la tolcapone après quelques hépatites fulminantes ? Mais prescrire un médicament de la dysfonction érectile est plus important que prescrire un antiparkinsonien. Va-t-on interdire le paracétamol ? Va-t-on interdire les voitures ? Il faut attirer l’attention, donner des résultats bruts, marquants, ce qui plaît aux éditeurs de journaux, et surtout éviter de réfléchir.

A votre réflexion… Bien à vous

Pr Marie-Laure LAROCHE

L’énigme du mois

Est-il devenu logique et du coup licite d’associer un sulfamide

et un glinide dans le diabète de type 2 ?

Dr Yves NOUAILLE

Dompéridone et mort subite

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Dans notre bulletin d’information de novembre 2014, à la suite des effets indésirables cardiaques graves observés avec la dompéridone (antiémétique, antagoniste de la dopamine), nous avions déjà évoqué les recommandations de bon usage. En effet, la dompéridone peut être à l’origine d’un allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointes, d’une arythmie ventriculaire grave voire de mort subite avec un risque plus élevé chez les patients de plus de 60 ans et chez ceux traités en même temps par des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT et/ou par des inhibiteurs du CYP3A4.

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Gardons notre esprit critique face à une publication à la méthodologie contestable et aux conclusions hasardeuses et rappelons simplement que la seule indication de la dompéridone est le « soulagement des symptômes de type nausées et vomissements », prescrite à dose efficace la plus faible possible, pour une durée la plus courte possible ne devant pas dépasser une semaine.

Dr C. FILLOUX et Dr H. GENIAUX

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prématuré (MAP) survient entre 22 et 36 semaines d’aménorrhée révolues et se caractérise par l’asso-ciation de modifications cervicales et de

contractions utérines régulières et douloureuses qui conduiront à l’accouchement prématuré en l’absence d’intervention médicale. L’accouchement prématuré spontané est fréquemment précédé d’une MAP.

Une mise au point de pharmacovigilance a été récemment faite :

Les effets indésirables (EI) maternels à type de céphalées, flushs et hypotension artérielle, liés au mécanisme d’action des antagonistes du calcium, sont retrouvés avec la nifédipine et la nicardipine

Les complications cardiovasculaires maternelles sont aussi rapportées (œdème aigu du poumon (OAP),

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dyspnée, infarctus du myocarde, douleur précordiale, insuffisance cardiaque, hypotension artérielle sévère) pour les

Dr Anne COUBRET

Statines et myopathie nécrosante à médiation immune

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Les statines ou inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont des médicaments hypolipémiants ; cinq statines sont actuellement commercialisées en France : la pravastatine, la simvastatine, l’atorvastatine, la rosuvastatine, la

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Les statines sont bien connues pour entraîner des atteintes musculaires (myalgies, faiblesse musculaire, crampes, myosites et rhabdomyolyse). Il s’agit d’effets dose-dépendants, qui peuvent survenir après plusieurs années de traitement, en particulier à l’occasion d’un changement de statine, d’une modification de posologie, d’une interaction. Classiquement, les signes cliniques disparaissent en quelques jours après l’arrêt du traitement ; la normalisation des enzymes musculaires peut prendre plusieurs semaines voire quelques mois.

Depuis plusieurs années, des publications ont décrit des cas de myopathie nécrosante à médiation immune (IMNM) chez des patients traités par statine (la première série de cas avait été publiée en 2007) et une récente revue de la littérature rapportait

association

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Ces publications récentes confirment un effet de classe pour l’ensemble des statines, risque qui n’avait pas été exclu lorsqu’en 2012, l’information de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la spécialité Crestor® (rosuvastatine) avait été modifiée pour mentionner ce risque. Cette information sur le risque rare de survenue de myopathie nécrosante à médiation immune va donc être ajoutée dans les monographies et les notices de l’ensemble des produits contenant une statine.

En pratique, chez un patient qui présenterait une atteinte musculaire d’évolution défavorable et/ou une élévation des CPK non régressive voire s’aggravant à l’arrêt de la statine, la recherche d’anticorps anti-HMGCoA réductase doit être envisagée et l’hypothèse de myopathie nécrosante à médiation immune dont le traitement repose sur des immunosuppresseurs doit être évoquée.

Dr Hélène Géniaux

Bulletin des vigilances de l'ANSM. Numéro 65. Avril 2015 http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/ebbc0fd1bb00f6cfa65ae91fd9a0f5b5.pdf

Babu S et al. Statin induced necrotizing autoimmune myopathy. J Neurol Sci. 2015 15;351 : 13-17

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Il s’agit d’une association fixe de fénofibrate et de simvastatine indiquée en complément d’un

régime alimentaire et d’une activité physique chez des patients à haut risque cardiovasculaire présentant une dyslipidémie mixte.

La HAS considérant que CHOLIB n’apporte pas de réponse à un besoin de santé publique, ne lui a pas accordé d’amélioration du service rendu (ASMR V, inexistante). Cependant le taux de remboursement proposé est de 65% pour ce médicament de 3ème intention chez les patients stabilisés par la prise séparée et concomitante des deux principes actifs aux mêmes doses alors qu’il n’est pris en charge dans

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aucun pays européen à ce jour. On peut d’ailleurs être surpris par cette décision car le coût de l’association fixe est 3,5 fois plus élevé que celui des 2 génériques administrés séparément !!!

Il est toutefois heureusement précisé que cette association doit être réalisée avec prudence et sous étroite surveillance de signe de toxicité musculaire.

Le seul intérêt de CHOLIB pourrait être une amélioration de l’observance chez les patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels il est nécessaire de réduire le taux de triglycérides et d’augmenter le taux de HDL-C lorsque le taux de cholestérol LDL-C est déjà contrôlé par la simvastatine en monothérapie avec la même dose. Face à la pléiade de génériques de la simvastatine et du fénofibrate à différents dosages, une telle association est-elle « révolutionnaire » dans la stratégie de prise en charge de patients à haut risque cardiovasculaire ?

Dr Claire FILLOUX

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cholestérol est importante en vue de réduire le taux d’événements cardio-vasculaires graves. Dans cette optique, les statines

sont les médicaments de choix. Elles sont bien tolérées en général, même sur le long terme, du moins tant que les doses ne sont pas trop élevées.

Elles sont néanmoins parfois d’une efficacité insuffisante pour abaisser le taux de LDL.

Dans ce cas, d’autres moyens pharmacologiques ont été employés avec des succès mitigés :

La niacine, ou acide nicotinique, ou vitamine B3, donnée sous forme retard en association au laropiprant, dans l’essai HPS2-THRIVE s’est montrée efficace dans l’abaissement du taux de LDL et de triglycéride, ainsi que dans l’augmentation du taux de HDL cholestérol par rapport à un placebo. Mais, la niacine a été sans effet sur les événements vasculaires graves, a entraîné de nombreux effets indésirables (bien qu’étant sous forme retard) et a même conduit à une élévation du nombre de décès dans le groupe traité (1). Aussi, l’EMA a suspendu l’AMM de cette association nicacine/laropiprant, commercialisée depuis 2008 en Europe.

Le torcétrapib est un composé qui inhibe une protéine de transport de divers lipides et conduit à une baisse du taux de LDL avec une augmentation du taux de HDL. Ce médicament ralentit le développement de l’athérosclérose chez le lapin. Un essai clinique intitulé opportunément ILLUMINATE comparant les effets du torcétrapib et de l’atorvastatine a montré des résultats biologiques encourageants : élévation du taux de HDL de 72 %,

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baisse du taux de LDL de 25 % et du taux de triglycérides de 9 %. Mais, le risque de décès d’origine cardiovasculaire ou non cardiovasculaire, l’élévation de la pression artérielle, la rétention sodée ont été plus élevés dans le groupe traité (2).

En revanche, un abord immunologique paraît intéressant et deux essais utilisant des anticorps monoclonaux proches, l’alirocumab et l’évolocumab, financés par les laboratoires correspondants du New England Journal of Medicine, ont montré des résultats a priori encourageants :

L’alirocumab a réduit le taux de LDL chez les malades sous statine. L’essai ODYSSEY a comparé deux groupes de malades avec une hyperlipidémie et un risque élevé d’accident cardiovasculaire, traités par une statine à la dose maximale tolérée (3). L’un des groupes recevait une fois par semaine l’alirocumab, l’autre groupe un placebo. L’essai a duré une année et demie. Dans le groupe alirocumab, le taux de LDL a baissé à partir de la 4ème semaine pour atteindre et se maintenir à 40 % environ de la valeur du groupe témoin. Le médicament a donc été capable d’abaisser le taux de LDL déjà diminué au maximum par une statine. Parallèlement, le taux d’événements cardiovasculaires graves a été plus faible dans le groupe alirocumab. Mais quelques effets indésirables ont été observés : myalgies, troubles cognitifs, troubles oculaires.

L’essai OSLER a concerné l’évolocumab (4). Ce produit voisin de l’alirocumab à de même un effet sur le LDL qu’il abaisse au cours d’un traitement court. Cet essai a comparé sur une durée de 11 mois un groupe traité par évolocumab et un groupe placebo, les deux groupes recevant en plus un hypolipémiant. L’effet sur le LDL a été similaire à celui observé avec l’alirocumab.

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Petit problème de pharmacovigilance de mars 2015

QUESTION : Une patiente de 76 ans est traitée de manière équilibrée depuis plusieurs années par MODOPAR (lévodopa, bensérazide) pour une maladie de Parkinson.

Quinze jours après avoir commencé un traitement par BEROCCA (association de vitamines et minéraux), elle présente une aggravation de sa maladie. L’administration de BEROCCA est interrompue et tout revient à la normale en moins d’une semaine.

Avez-vous une explication à cette interaction médicamenteuse ?

REPONSE : Le BEROCCA est une association de vitamines, dont la pyridoxine (vitamine B6), et de minéraux.

Il existe en effet une interaction médicamenteuse entre la lévodopa et la pyridoxine (vitamine B6). Une étude sur 25 patients traités par lévodopa, a montré que de fortes doses de pyridoxine (750-1000 mg/j) inhibent les effets de la lévodopa en 3 à 4 jours. Des doses inférieures de l’ordre de 50-100 mg/j réduisent aussi les effets de la lévodopa et entraînent une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson.

En fait, la conversion de lévodopa en dopamine par la dopa-décarboxylase nécessite la présence d’un co-facteur, le pyridoxal-5-phosphate, qui est un dérivé de la pyridoxine. Quand les apports en pyridoxine, sont élevés (≥ 5mg/j, ce qui est le cas pour Berocca® qui contient 10 mg par comprimé), l’activité de la dopa-décarboxylase périphérique est augmentée avec une moindre disponibilité de L-dopa pour le système nerveux central. En théorie, il n’y a pas de conséquence clinique quand il y a présence d’un inhibiteur de la dopadécarboxylase comme la carbidopa ou le bensérazide contenu dans Modopar®. Cette patiente a malgré tout présenté les effets néfastes de cette interaction médicamenteuse, mais a retrouvé son état antérieur 4 jours après l’arrêt du Berocca®.

Il faut donc se méfier des associations vitaminiques même communes, chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par lévodopa.

Dr Claire FILLOUX

Dr Kamel MASMOUDI (CRPV Amiens)

RÉPONSE AU

CRPV de Limoges - Hôpital Dupuytren - CHU - Centre de Biologie et de Recherche en santé 2, avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Tél. : 05 55 05 67 43 - Fax : 05 55 05 62 98 Courriel : pharmacovigilance@chu-limoges.fr

Le Centre de Pharmacovigilance et d’Information sur les médicaments a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments.

Les professionnels de santé doivent déclarer au Centre Régional de Pharmacovigilance tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance (loi n°2011-2012 du 29 décembre 2011).

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Le taux d’événements cardiovasculaires au bout d’un an a été plus faible dans le groupe évolocumab. En ce qui concerne les

effets indésirables, il faut noter des effets neurocognitifs et des réactions au niveau des points d’injection.

Ces résultats amènent différents commentaires :

Si l’abaissement du taux de LDL est un élément important dans la gestion de l’athérosclérose, il n’explique pas tout. Des discordances entre la biologie et la clinique ne sont pas rares en médecine. Ici, on doit traiter des malades et non traiter un paramètre biologique. Faire baisser à tout prix le LDL est excessif et dangereux. Les statines à haute dose peuvent, par leur retentissement musculaire, devenir invalidantes. L’immunothérapie avec ces anticorps monoclonaux est une voie nouvelle à explorer avec intérêt mais aussi circonspection dans le domaine de l’hyperlipidémie, du fait des problèmes soulevés par les anticorps monoclonaux en général.

Pr Louis MERLE

1 – M J Landray et al for the HPS2-THRIVE Collaborative Group - Effects of Extended-Release Niacin with Laropiprant in High-Risk Patients. N Engl J Med, 2014, 371, 203 – 212.

2 - P J Barter et al - Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med, 2007, 357, 2109 – 2122.

3 – J G Robinson et al – Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 1489-1499.

4 – M S Sabatine et al – Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 1500-1509.

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