CLINIQUE OVO I 8000 BOUL. DÉCARIE, MONTRÉAL QC H4P 2S4 I 514.798.2000 I CLINIQUEOVO.COM

PIERRE-EMMANUEL BOUET, MD Service d’endocrinologie de la reproduction, département

d’obstétrique-gynécologie, CHUM - clinique ovo

ARIANE GODBOUT, MDService d’endocrinologie, département de médecine,

CR-CHUM - clinique ovo

MAUDE LEFEBVRE, MD Service de médecine génique, département de médecine,

CHUM - clinique ovo

LYNE BÉRUBÉ, MDService de cardiologie, département de médecine, CHUM

MARIE-DANIELLE DIONNE, MDService de médecine foeto-maternelle, département

d’obstétrique-gynécologie, CHUM

CAROLE KAMGA-NGANDE, MD, PhD Service d’endocrinologie de la reproduction, département

d’obstétrique-gynécologie, CHUM - clinique ovo

LOUISE LAPENSÉE, MDService d’endocrinologie de la reproduction, département

d’obstétrique-gynécologie, CHUM - clinique ovo

SYNDROME DE TURNER PROCRÉATION ET GROSSESSE

2 • • Syndrome de Turner

Le syndrome de Turner (ST) est une des anomalies chromosomiques féminines les plusfréquentes, il affecte une sur 2500 petites filles à la naissance (1). Le ST se caractérise parune dysgénésie ovarienne associée à un nombre variable d'anomalies extra-gonadiques.

Le ST est lié à une absence ou une anomalie de l'un des deuxchromosomes X entrainant une haplo-insuffisance de gènesimpliqués dans le développement et dans la maintenance de laréserve ovarienne. Il s'accompagne d'une accélération de l'atrésiefolliculaire à l'origine le plus souvent d'une aménorrhée primaireavec absence de puberté, et d'une infertilité. Plus rarement, unepuberté s'installe, plus ou moins complète, pouvant aller jusqu'àdes cycles ovulatoires. Dans ce cas, elle est suivie rapidementd'une insuffisance ovarienne précoce n'autorisant que dans derares cas une grossesse spontanée associée à un risque accrud'anomalies chromosomiques et/ou de malformations.Cependant dans environ la moitié des cas de ST, il existe unelignée en mosaïque, incluant ou non une anomalie destructure du 2ème X. L’effet phénotypique est alors moindresur les gonades (2).

La préservation de la fertilité avec la vitrification des ovules,le raffinement des techniques de procréation assistéeainsi que la pratique du don d’ovocytes (DO) ontradicalement transformé le pronostic de fertilité de cespatientes. Une prise en charge concertée s’impose pourassurer des soins pré-conceptionnels et obstétricauxoptimaux afin de limiter les complications materno-fœtales des femmes avec ST.

LE SYNDROME DE TURNER (ST) Caractérisé par une dysgénésie ovarienne associée à un nombrevariable d'anomalies extra-gonadiques

Syndrome de Turner • • 3

TABLEAU 1 : CARACTÉRISTIQUES ET CO-MORBIDITÉS ASSOCIÉES AU ST (3)

Petite taille : 90 à 100%

Insuffisance ovarienne précoce : > 90%

o Aménorrhée primaire (la majorité ~ 70 à 85%) ou secondaire (~15 à 30%)

Anomalies ORL et ophtalmologiques

o Surdité et perte progressive d'acuité auditive : 50%

o Strabisme, glaucome, décollement rétinien, etc.

Pectus excavatum, cubitus valgus, cou palmé

Maladies autoimmunes

o Hypothyroïdie primaire : 37%

o Maladie coeliaque (4 à 6%) et inflammatoire de l'intestin

Hypertension artérielle : 30 à 50%

Malformations rénales : 30 à 40%

o ex: rein en fer-à-cheval, anomalie vésico-urétérale

Malformations cardiaques : 45%

o ex: bicuspidie aortique, coarctation de l'aorte

Enzymite hépatique : 35 à 45%

Intolérance au glucose et diabète de type 2 : 40%

Obésité abdominale et dyslipidémie

Ostéoporose

QI normal mais trouble déficitaire de l'attention ou difficulté avec l'organisation visio-spatiale plusfréquents

Risque de gonadoblastome si présence de matériel du chromosome Y : 12%

Alopécie, vitiligo, naevi hyperpigmentés

4 • • Syndrome de Turner

Le ST présente pour le clinicien plusieurs défis tant sur le plan génétique, endocrinien,cardiovasculaire, développemental, psychologique et au niveau de la santé reproductive.Pour des soins optimaux, une prise en charge multidisciplinaire est donc essentielle.

La prise en charge dès l'enfance et l'adolescence des femmes avec ST permet lacompensation précoce de l’hypogonadisme. L’amorce de l’hormonothérapie permet uneinduction pubertaire afin de maximiser la taille adulte, développer les caractères sexuelssecondaires, assurer le développement utérin, prévenir la déminéralisation osseuse et, parconséquent, l'ostéoporose par l'effet protecteur des oestrogènes.

Chez les femmes pour qui le diagnostic de ST s'est fait plus tardivement, il est important enpré-conception de s'assurer du bon développement utérin. Chez certaines, il se peut qu'untraitement hormonal soit nécessaire pendant plusieurs mois, voire une à deux années, pourpermettre le développement optimal de la cavité utérine et de son apport vasculaire.

Lorsqu'un désir d'enfant est exprimé, la jeune patiente peut solliciter le recours à l'assistancemédicale ou à la procréation assistée avec DO. La réponse endométriale aux œstrogènes et progestatifs semble globalement préservéechez les ST et similaire aux autres femmes lors des cycles de FIV-DO. Les taux de grossesseaprès FIV-DO sont similaires chez les femmes avec ST à ceux des autres femmesnécessitant cette technique (4-5).

Par ailleurs, quelques cas de cryopréservation d’ovocytes ou de cortex ovarien chez despatientes atteintes d'un mosaïcisme ont été décrits. À ce jour, aucune grossesse issue deces techniques de préservation de la fertilité n'a été décrite chez les femmes porteusesd'un ST.Il fallut plusieurs années (nombre de cas limités dans la littérature) pour constater qu’uneFIV-DO chez les femmes avec ST pouvait être à l’origine d'une grossesse à très haut risque,parfois mortelle pour ces femmes. Ce risque est lié en particulier aux complicationscardiovasculaires, exacerbées par l'augmentation de la sollicitation cardiaque en cours degrossesse. De plus, la femme avec ST s'expose également à un risque obstétrical accru depré-éclampsie, de diabète gestationnel ou de césarienne.

PRISE EN CHARGE PRÉ-CONCEPTIONNELLE

La prise en charge dès l'enfance et l'adolescence des femmes avecST permet la compensation précoce de l’hypogonadisme.

Syndrome de Turner • • 5

Devant l'ensemble de ces éventuelles complications, il apparait important que l'ensembledes acteurs qui sont amenés à prendre en charge les jeunes femmes turnériennes à l'âgeadulte, connaisse ces risques et puisse bénéficier de recommandations sur la conduite àtenir avant, pendant et en fin de grossesse. Une enquête publiée en 2003 rapportaitqu'encore 50% des grossesses turnériennes obtenues par DO aux Etats-Unis n'avaientpas bénéficié d'un bilan cardiovasculaire pré-grossesse, majorant par un facteur 100 lerisque de décès maternel. Un bilan pré-conceptionnel complet, impliquant l'évaluation deplusieurs intervenants est donc essentiel (voir tableau 2).

TABLEAU 2 : BILAN PRÉ-CONCEPTIONNEL À RÉALISER EN CAS DE SYNDROME DE TURNER (6)

CLINIQUES ET LABORATOIRES IMAGERIE

IMC Échographie rénale

Évaluer la présence d'une HTA

o Prévoir traitement agressif si HTA

o Prise de TA à chaque visite

Échographie hépatique si bilan hépatiqueanormal

Pap-test à jourÉchographie cardiaque et résonnancemagnétique cardiaque (mesure de l'ASI)

TSH, T4, Ac antithyroïdiens Ostéodensitométrie tous les 3 à 5 ans

Glycémie à jeun, HbA1c ± HGOP 75g

Bilan hépatique (ALT, AST, GGT,phosphatase alcaline)

Bilan rénal: créatinine plasmatique et ratioprotéine/créatinine urinaire

ECG et consultation avec un cardiologuespécialisé en maladie cardiaque congénitale

Consultation en médecine maternelle etfoetale

Consultation en nutrition

Dosage 25OH-vit D sanguin

Anticorps anti-transglutaminases tous les 2 à 5 ans

IMC: indice de masse corporelle; HGOP: hyperglycémie orale provoquée; ASI : Aortic Size Index

6 • • Syndrome de Turner

RISQUES POUR LE FŒTUS RISQUES POUR LA MÈRE

29% fausses-couches Dysfonction thyroïdienne

7% décès périnataux Diabète gestationnel

22 à 50% de RCIU, petit poids de naissanceet prématurité

Césarienne

Génétique: anomalies du chromosome X(monosomie X ou anomalies structurelles duchromosome X) si grossesse spontanée

Hypertension artérielle et pré-éclampsie

Détérioration d’une maladie cardiaquecongénitale

Insuffisance cardiaque

≥ 2% de risque de décès maternel durantla grossesse • Suite à une dissection ou une rupture

aortique. • Facteurs de risque: bicuspidie aortique,

coarctation de l’aorte, dilatation de laracine de l’aorte, HTA, obésité,grossesse multiple

• 10% n’avaient pas de facteur derisque pré-grossesse

* Seulement 40% ont une grossesse normale*

TABLEAU 3 : RISQUES LIÉS À UNE GROSSESSE CHEZ UNE FEMME AVEC SYNDROME DE TURNER (7)

Les recommandations pour le suivi des femmes atteintes de ST durant la grossesse seconcentrent essentiellement sur: 1) les risques maternels cardiovasculaires etmétaboliques, 2) les risques fœtaux d'anomalies génétiques en cas de grossessesspontanées ainsi que 3) les risques fœto-maternels en rapport avec le mode de conceptionpar DO (voir tableau 3). Environ 2 à 5% de grossesses spontanées sont rapportées dansles cohortes de femmes avec ST.

PRISE EN CHARGE DURANT LA GROSSESSE

Différents risques liés à unegrossesse chez une femme

avec syndrome de Turner

RCIU: retard de croissance intra-utérin

Syndrome de Turner • • 7

Des recommandations pour la gestion des patientes porteuses d'un syndrome de Turneravant et pendant la grossesse ont également été publiées par le Collège National desGynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) en 2009 (8). Elles contre-indiquentformellement la grossesse si la femme a des antécédents de chirurgie ou de dissectionaortique, s'il existe une dilatation aortique au-delà de 2.5 cm/m2 de diamètre, une coarctationde l'aorte ou une hypertension artérielle non contrôlée sous traitement. La bicuspidieaortique isolée ne constitue pas une contre-indication, mais est toutefois considérée commeun facteur de risque (tableau 4). L'American Society for Reproductive Medicine (ASRM) aémis, plus récemment en février 2012, les recommandations suivantes (9) :

• le syndrome de Turner est une contre-indication relative à la grossesse. Les patientesdevraient être encouragées à d'autres moyens de fonder une famille (mère-porteuseou adoption).

• des consultations en médecine maternelle et foetale et en cardiologie pré-grossessesont requises.

• une IRM cardiaque avec des anomalies significatives et/ou une ASI (Aortic SizeIndex, mesure du diamètre de l'aorte ascendante rapportée à la surface corporelle)> 2 cm/m2 est une contre-indication absolue à la grossesse.

CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES CONTRE-INDICATION RELATIVE

Antécédent de chirurgie aortique Le syndrome de Turner

Antécédent de dissection aortique Diabète avec contrôle sous-optimal

Dilatation aortique avec un ASI > 2 cm/m2

pour l'ASRM ou > 2.5 cm/m2 pour le CNGOFDéveloppement sous-optimal de la cavitéutérine

Coarctation de l'aorte Bicuspidie aortique

HTA non contrôlée malgré le traitement Dilatation aortique

Hypertension portale avec présence devarices oesophagiennes

TABLEAU 4 : CONTRE-INDICATIONS À LA GROSSESSE EN CAS DE SYNDROME DE TURNER.

8 • • Syndrome de Turner

La grossesse chez la jeune femme turnérienne nécessite une prise en charge spécialiséemultidisciplinaire comprenant minimalement un gynécologue-obstétricien spécialisé enmédecine maternelle et foetale, un cardiologue et un endocrinologue et ce, idéalement, encentre tertiaire. Les soins d'un hépatologue, d’un néphrologue, d’un interniste spécialisé enmédecine obstétricale et d'un généticien pourraient aussi être nécessaires à un certainmoment dans le suivi des ces femmes enceintes (voir tableau 5).

SURVEILLANCE EN COURS DE GROSSESSE

Prise en charge multidisciplinaire

Traitement hormonal substitutif jusqu'au relais placentaire si patiente sans fonction ovarienne

Diagnostic anténatal complet sur demande ou systématique si grossesse spontanée

Prise de la tension artérielle à chaque visite

Consultation en cardiologie tous les trimestres et échocardiographie

o Surveillance renforcée au troisième trimestre (éventuelle IRM thoracique)

Recherche de protéinurie: ratio protéine/créatinine urinaire

Surveillance glycémique - dépistage du diabète gestationnel précoce

o HGOP 75g entre 10 et 12 semaines de grossesse

o Si normale, répéter entre 24 et 28 semaines de grossesse

o Si diabète ou intolérance au glucose pré-grossesse: faire des glycémies capillaires avant

et 1h après les repas dès le début de la grossesse

Consultation en nutrition avec suivi de la prise de poids gestationnelle

Bilan thyroïdien idéalement avant 9 semaines de grossesse

Bilan hépatique au 1er trimestre et à répéter si anormal

Voie d'accouchement à évaluer en équipe multidisciplinaire, le taux de césarienne est augmentéen raison de la fréquence des disproportions foeto-pelviennes (8)

Le risque de dissection aortique nécessite une surveillance cardiovasculaire du péri-partumstricte

TABLEAU 5 : SURVEILLANCE EN COURS DE GROSSESSE EN CAS DE SYNDROME DE TURNER

Syndrome de Turner • • 9

Après la naissance, en cas de grossesse spontanée, l'enfant sera examiné attentivement àla recherche d'anomalie congénitales.

Pour la mère, la prise en charge en post-partum comporte :

• un nouveau bilan cardiovasculaire après l'accouchement.

• un suivi gynécologique habituel avec contraception en cas de cycles menstruelsconservés.

• un traitement hormonal substitutif œstro-progestatif est indiqué en cas d'insuffisanceovarienne après l'arrêt de l'allaitement.

La surveillance annuelle cardiovasculaire, endocrino-métabolique et hépatique serapoursuivie en associant une densitométrie osseuse.

Qu'elle soit spontanée ou obtenue après un don d'ovocytes, la grossesse chez la femmeavec un syndrome de Turner est considérée comme une grossesse à haut risque. La femme et son conjoint doivent être informés (8) :

• d'un risque accru de fausses-couches

• d'un risque d'anomalies chromosomiques en cas de grossesse sans DO.

• du fait que la grossesse est à haut risque de complications métaboliques (diabète)et cardiovasculaires avec un risque de décès maternel et fœtal (surveillance étroiteau 3ème trimestre et en péri-partum).

• du fait qu'en cas de DO, on ne transférera qu'un seul embryon pour éviter lesgrossesses multiples.

• d'un risque accru de césarienne en raison du petit bassin et des complicationsmédicales.

• de la nécessité pour la patiente de se faire suivre par une équipe spécialiséemultidisciplinaire et idéalement en centre tertiaire.

• des risques pour l'enfant à naître en lien avec les complications obstétricales oucardiovasculaires (prématurité, pré-éclampsie, RCIU).

CONCLUSION

Le syndrome de Turner: une prise en charge multidisciplinairenécessaire pour les soins pré-conceptionnels et la grossesse.

10 • • Syndrome de Turner

1. Soenger P. Turner’s syndrome. N Engl J Med 1996;335:1749-1754.

2. Abir R, Fisch B, Nahum R et al. Turner’s syndrome and fertility: current status andpossible putative prospects. Hum Reprod Update 2001;7:603-610.

3. Bondy CA. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turnersyndrome study group. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:10-25.

4. Foudila T, Soderstrom-Anttila V, Hovatta O et al. Turner’s syndrome and pregnanciesafter oocyte donation. Hum Reprod 1999;14(2):532.

5. Bodri D, Vernaeve V, Figueras F, et al. Oocyte donation in patients with Turner’ssyndrome: a successful technique but with an accompanying high-risk of hypertensivedisorders during pregnancy. Hum Repod 2006;21(3):829.

6. Karnis MF. Fertility, pregnancy and medical management of Turner syndrome in thereproductive years. Fertil Steril 2012;98:787-791.

7. Hewitt JK, Jayasinghe Y, Amor DJ et al. Fertility in Turner syndrome. Clin Endocrinol2013;79:606-614.

8. Cabanes L, Chalas C, Christin-Maitre S et al. Turner syndrome and pregnancy: clinicalpractice. Recommendations for the management of patient with Turner syndrome beforeand during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152:18-24.

9. Practice committee of the American Society for Reproductive Medicine. Increasedmaternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in women with Turnersyndrome. Fertil Steril 2012;97:282-284.

RÉFÉRENCES

En revanche, pour les femmes avec ST-mosaïque, découvert fortuitement ou lors d’un bilanpour insuffisance ovarienne prématurée, les risques de complications obstétricales etcardiovasculaires semblent moindres bien que difficiles à évaluer devant le peu de donnéesdans la littérature sur le sujet. Cependant, il semble important de réaliser, chez ces patientes,le bilan pré-conceptionnel (tableau 2) afin de mieux apprécier les risques liés à la grossesseet d'orienter alors la surveillance per-gravidique.